LIPIDIL

Παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια του ορού/παράγοντες που ελαττώνουν τη χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια/φιβράτες Κωδικός ATC: C10 AB 05

Μηχανισμός δράσης

Η φαινοφιβράτη είναι ένα παράγωγο του ινικού οξέος του οποίου η δράση να μεταβάλλει τα επίπεδα των λιπιδίων στον άνθρωπο μεσολαβείται με ενεργοποίηση των Πολλαπλασιαστών Υπεροξυσωμάτων Ενεργοποιημένων Υποδοχέων τύπου άλφα (“Peroxisome Proliferator Activated Receptor” - PPARα). Μέσω της ενεργοποίησης των PPARα, η φαινοφιβράτη αυξάνει την λιπόλυση και την απομάκρυνση των πλουσίων σε τριγλυκερίδια αθηρογόνων σωματιδίων από το πλάσμα ενεργοποιώντας την λιποπρωτεϊνική λιπάση και μειώνοντας την παραγωγή της αποπρωτεϊνης apoCIII.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ενεργοποίηση των PPARα προκαλεί επίσης αύξηση της σύνθεσης των αποπρωτεϊνών apoAI και apoAII. H προαναφερθείσα δράση της φαινοφιβράτης επί των λιποπρωτεϊνών οδηγεί σε μείωση των κλασμάτων πολύ χαμηλής και χαμηλής πυκνότητας (VLDL και LDL) που περιέχουν apoB και σε αύξηση των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικών κλασμάτων (HDL) που περιέχουν apoAI και apoAII. Επιπρόσθετα, τροποποιώντας τη σύνθεση και τον καταβολισμό των VLDL-κλασμάτων, η φαινοφιβράτη αυξάνει την κάθαρση της LDL και μειώνει τις μικρές πυκνές LDL, τα επίπεδα των οποίων είναι αυξημένα στον αθηρογόνο λιποπρωτεϊνικό φαινότυπο, μία κοινή διαταραχή σε ασθενείς με κίνδυνο για στεφανιαία νόσο. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με φαινοφιβράτη, η ολική χοληστερόλη μειώθηκε από 20 έως 25%, τα τριγλυκερίδια από 40 έως 55% και η HDL-χοληστερόλη αυξήθηκε από 10 έως 30%. Σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς με μείωση της LDL-χοληστερόλης από 20 έως 35%, η συνολική δράση επί της χοληστερόλης έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση των λόγων ολικής χοληστερόλης/HDL-χοληστερόλης, LDL-χοληστερόλης/HDL-χοληστερόλης, ή apoB/apoAI, οι οποίοι θεωρούνται όλοι δείκτες αθηρογόνου κινδύνου. Υπάρχουν ενδείξεις ότι θεραπεία με φιβράτες μπορεί να μειώσει τα συμβάντα στεφανιαίας νόσου αλλά δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας στην πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου. Η δοκιμή λιπιδίων ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) ήταν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 5.518 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν θεραπεία με φαινοφιβράτη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη. Η θεραπεία με φαινοφιβράτη και σιμβαστατίνη δεν επέδειξε σημαντικές διαφορές συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη στη σύνθετη πρωταρχική έκβαση του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, και του καρδιαγγειακού θανάτου (αναλογία κινδύνου [HR] 0,92, 95% (διάστημα εμπιστοσύνης = CI) 0,79-1,08, p = 0,32, μείωση απόλυτου κινδύνου: 0,74%). Στην προκαθορισμένη υποομάδα δυσλιπιδαιμικών ασθενών, που ορίζονται ως εκείνοι στο κατώτερο τριτημόριο της HDL χοληστερόλης (≤34 mg/dl ή 0,88 mmol/L) και στο υψηλότερο τριτημόριο των TG (≥204 mg/dl ή 2,3 mmol/L) στην έναρξη της θεραπείας, η θεραπεία με φαινοφιβράτη και σιμβαστατίνη κατέδειξε 31% σχετική μείωση συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη για τη σύνθετη πρωταρχική έκβαση (αναλογία κινδύνου [HR] 0,69, 95% (διάστημα εμπιστοσύνης = CI) 0,49-0,97, p = 0,03, μείωση απόλυτου κινδύνου: 4,95%). Μια άλλη ανάλυση προκαθορισμένης υποομάδας προσδιόρισε μια στατιστικά σημαντική θεραπευτική αγωγή με αλληλεπίδραση φύλου (p = 0,01) υποδεικνύοντας πιθανό θεραπευτικό όφελος της συνδυασμένης θεραπείας στους άνδρες (p = 0,037) αλλά δυνητικά υψηλότερο κίνδυνο για την πρωταρχική έκβαση στις γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (p = 0,069). Αυτό δεν παρατηρήθηκε στην προαναφερθείσα υποομάδα ασθενών με δυσλιπιδαιμία αλλά δεν υπήρξε επίσης κανένα σαφές τεκμήριο οφέλους στις δυσλιπιδαιμικές γυναίκες που έλαβαν θεραπεία φαινοφιβράτης με σιμβαστατίνη, και δεν θα μπορούσε να αποκλεισθεί μια πιθανή επιβλαβής επίδραση στην υποομάδα αυτή. Η εξωαγγειακή εναπόθεση χοληστερόλης (τενόντειο και οζώδες ξάνθωμα) είναι δυνατόν να μειωθεί σημαντικά μέχρι και ολικής εξαλείψεως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φαινοφιβράτη. Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου στους οποίους χορηγήθηκε φαινοφιβράτη έχουν παρουσιάσει σημαντική μείωση αυτής της παραμέτρου, όπως επίσης και εκείνοι με αυξημένα επίπεδα Lp(a). Άλλοι δείκτες φλεγμονής όπως η C-Αντιδρώσα Πρωτεΐνη μειώθηκαν μετά από θεραπευτική αγωγή με φαινοφιβράτη. Η ουρικοζουρική δράση της φαινοφιβράτης που προκαλεί μείωση των επιπέδων του ουρικού οξέος κατά περίπου 25% πρέπει να θεωρηθεί επιπρόσθετο όφελος σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς με υπερουριχαιμία. Η αντισυσσωρευτική επί των αιμοπεταλίων δράση της φαινοφιβράτης αποδείχθηκε σε πειραματόζωα και σε μία κλινική μελέτη, η οποία έδειξε μείωση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που επάγεται από ADP, αραχιδονικό οξύ και επινεφρίνη.

Το Φαινοφιβράτη NT 145mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 145 mg φαινοφιβράτης σε νανοσωματίδια.

Απορρόφηση

Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνεται 2 με 4 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα παραμένουν σταθερές κατά τη διάρκεια συνεχούς θεραπείας σε οποιοδήποτε άτομο. Αντίθετα με τις προηγούμενες μορφές της φαινοφιβράτης, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και η συνολική έκθεση της μορφής με τα νανοσωματίδια είναι ανεξάρτητη από τη λήψη τροφής. Γι’ αυτό, το Φαινοφιβράτη NT 145mg μπορεί να λαμβάνεται ανεξαρτήτως των γευμάτων. Μία μελέτη επίδρασης της τροφής, που αφορά τη χορήγηση τoυ δισκίου 145mg της νέας μορφής φαινοφιβράτης σε υγιείς άνδρες και γυναίκες σε συνθήκες νηστείας και με ένα πολύ λιπαρό γεύμα, έδειξε ότι η έκθεση (AUC και Cmax) στο φαινοφιβρικό οξύ δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Κατανομή

Το φαινοφιβρικό οξύ συνδέεται ισχυρά με την λευκωματίνη του πλάσματος (περισσότερο από 99%).

Μεταβολισμός και απέκκριση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η φαινοφιβράτη υδρολύεται άμεσα από εστεράσες στο δραστικό μεταβολίτη, το φαινοφιβρικό οξύ. Αμετάβλητη φαινοφιβράτη δεν ανιχνεύεται στο πλάσμα. Η φαινοφιβράτη δεν αποτελεί υπόστρωμα για το CYP3A4. Δεν συμβαίνει ηπατικός μικροσωματικός μεταβολισμός. Το φάρμακο απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα. Πρακτικά η απομάκρυνση όλου του φαρμάκου επιτυγχάνεται μέσα σε 6 μέρες. Η φαινοφιβράτη απεκκρίνεται κυρίως με τη μορφή του φαινοφιβρικού οξέος και του γλυκουρονικού της προϊόντος σύζευξης. Σε ηλικιωμένους ασθενείς η φαινόμενη συνολική κάθαρση του φαινοφιβρικού οξέος από το πλάσμα δεν τροποποιείται. Μελέτες κινητικής μετά από χορήγηση μίας απλής δόσης και μετά από συνεχή θεραπεία έδειξαν ότι το φάρμακο δεν συσσωρεύεται. Το φαινοφιβρικό οξύ δεν αποβάλλεται κατά την αιμοδιΰλιση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης του φαινοφιβρικού οξέος από το πλάσμα είναι περίπου 20 ώρες.