HIVOTEX

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αποχρεμπτικά εξαιρουμένων των συνδυασμών με αντιβηχικά, Βλεννολυτικά Κωδικός ATC: R05CB06

Μηχανισμός δράσης

Προκλινικά, η υδροχλωρική αμβροξόλη έχει δειχθεί ότι αυξάνει τις εκκρίσεις του αναπνευστικού. Ενισχύει την παραγωγή του επιφανειοδραστικού παράγοντα των πνευμόνων και την λειτουργία των κροσσών. Αυτές οι δράσεις έχουν ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της ροής και της μεταφοράς της βλέννης (βλεννοκροσσωτή κάθαρση). Βελτίωση της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης έχει δειχθεί σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες. Επομένως, η αύξηση των εκκρίσεων και της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης διευκολύνουν την απόχρεμψη και ανακουφίζουν το βήχα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Σε ασθενείς που πάσχουν από ΧΑΠ (χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια), μακροχρόνια θεραπεία (6 μήνες) με Αμβροξόλη (Αμβροξόλη 75 mg καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης) οδήγησε σε σημαντική μείωση των παροξύνσεων που έγινε εμφανής μετά από 2 μήνες θεραπείας. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με Αμβροξόλη έχασαν σημαντικά λιγότερες ημέρες λόγω ασθένειας και είχαν λιγότερες ημέρες θεραπείας με αντιβιοτικά, όταν χρειάστηκε. Η θεραπεία με Αμβροξόλη 75 mg καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης προκάλεσε επίσης μια στατιστικά σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων (δυσκολία απόχρεμψης, βήχας, δύσπνοια, ακροαστικά σημάδια) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
• Τοπική αναισθητική δράση της υδροχλωρικής αμβροξόλης έχει παρατηρηθεί σε μοντέλο οφθαλμού κόνικλου, το οποίο μπορεί να εξηγηθεί από τις ιδιότητες που έχει στον αποκλεισμό των διαύλων νατρίου. Έχει αποδειχθεί in vitro ότι η υδροχλωρική αμβροξόλη αποκλείει τους διαύλους νατρίου, η δέσμευση αυτή είναι αναστρέψιμη και εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση της ουσίας. Αυτή η ιδιότητα συνάδει με υπόλοιπες παρατηρήσεις ανακούφισης του πόνου όταν η εισπνεόμενη υδροχλωρική αμβροξόλη χρησιμοποιείται σε άλλες παθήσεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με τροχίσκους αμβροξόλης (που περιείχαν 20 mg υδροχλωρικής αμβροξόλης) επιβεβαίωσαν τις επιδράσεις ανακούφισης του πόνου σε ασθενείς με πονόλαιμο λόγω οξείας ιογενούς φαρυγγίτιδας.
• In vitro, η υδροχλωρική αμβροξόλη παρουσίασε αντιφλεγμονώδη δράση. Η απελευθέρωση κυτοκινών από τα μονοπύρηνα και πολυμορφοπύρηνα κύτταρα του αίματος καθώς επίσης και από τα συνδεδεμένα με τους ιστούς μονοπύρηνα και πολυμορφοπύρηνα κύτταρα φάνηκε να μειώνονται σημαντικά in vitro από την υδροχλωρική αμβροξόλη.
• Σε κλινικές μελέτες οι τροχίσκοι αμβροξόλης (που περιέχουν 20mg υδροχλωρικής αμβροξόλης) έχουν δείξει ότι μειώνουν σημαντικά την ερυθρότητα στον ερεθισμένο φάρυγγα.
• Μετά τη χορήγηση αμβροξόλης οι συγκεντρώσεις αντιβιοτικών (αμοξυκιλλίνη, κεφουροξίμη, ερυθρομυκίνη, δοξυκυκλίνη) στις βρογχοπνευμονικές εκκρίσεις και στα πτύελα είναι αυξημένες. Δεν έχει προκύψει κλινική σημασία από αυτό το εύρημα.
• Αντιικές ιδιότητες από μελέτες in vitro και μελέτες σε ζωικά μοντέλα:
  • Σε in vitro μελέτες σε ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα τραχείας, έχει παρατηρηθεί μείωση στην αναπαραγωγή του ρινοϊού (RV14).
  • Σε ένα μοντέλο αεραγωγού μυός, έχει παρατηρηθεί μείωση της αναπαραγωγής του ιού της γρίπης τύπου Α μέσω προληπτικής θεραπείας με αμβροξόλη.
  • Δεν έχει προκύψει κλινική σημασία από αυτά τα ευρήματα.

Απορρόφηση

Φαρμακοκινητικές μελέτες έδειξαν ταχεία και πλήρη απορρόφηση των από του στόματος χορηγούμενων μορφών άμεσης αποδέσμευσης της υδροχλωρικής αμβροξόλης, με γραμμικότητα στο θεραπευτικό εύρος των δόσεων. Τα μέγιστα επίπεδά της στο πλάσμα φθάνουν εντός 1 με 2,5 ώρες για τις από του στόματος μορφές άμεσης αποδέσμευσης και μετά από κατά μέσο όρο 6,5 ώρες για τις μορφές βραδείας αποδέσμευσης.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από χορήγηση δισκίου 30 mg βρέθηκε ότι είναι 79%. Το καψάκιο βραδείας αποδέσμευσης παρουσιάζει σχετική διαθεσιμότητα 95% (κανονικοποιημένη δόση) σε σχέση με ημερήσια δόση 60 mg χορηγούμενη ως δισκίο άμεσης αποδέσμευσης (30 mg δύο φορές την ημέρα).

Η πρόσληψη τροφής δεν έχει αποδειχθεί να επηρεάζει την βιοδιαθεσιμότητα της υδροχλωρικής αμβροξόλης μετά από του στόματος χορήγηση.

Κατανομή

Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες στα θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα είναι περίπου 90%. Η κατανομή της αμβροξόλης από το αίμα στους ιστούς είναι ταχεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου παρατηρούνται στους πνεύμονες. Ο όγκος κατανομής μετά από του στόματος χορήγηση εκτιμήθηκε ότι είναι 552 L.

Βιομετασχηματισμός

Περίπου το 30% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απομακρύνεται μέσω του φαινομένου της πρώτης διόδου. Η υδροχλωρική αμβροξόλη μεταβολίζεται πρωταρχικά από το ήπαρ με γλυκουρονιδίωση και μερική μετατροπή σε διβρωμανθρανυλικό οξύ (περίπου 10% της δόσης) και σε μερικούς ήσσονος σημασίας μεταβολίτες. Μελέτες σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα έδειξαν ότι το συνένζυμο CYP3A4 είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της υδροχλωρικής αμβροξόλης σε διβρωμανθρανυλικό οξύ. Εντός 3 ημερών μετά από του στόματος χορήγηση, περίπου 6% της δόσης ανακτάται σε ελεύθερη μορφή, ενώ περίπου 26% της δόσης ανακτάται στη συζευγμένη μορφή στα ούρα.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα πλησιάζει τις 10 ώρες. Η συνολική κάθαρση κυμαίνεται στα 660 mL/min, με τη νεφρική κάθαρση να αναλογεί σε περίπου 8% της συνολικής κάθαρσης. Μετά από 5 ημέρες, εκτιμάται ότι το 83% της συνολικής δόσης (ραδιενεργά επισημασμένη) απεκκρίνεται τα ούρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

• Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία η απομάκρυνση της υδροχλωρικής αμβροξόλης είναι μειωμένη, με αποτέλεσμα να εμφανίζονται επίπεδα πλάσματος περίπου 1,3 έως 2 φορές υψηλότερα. Λόγω του μεγάλου θεραπευτικού εύρους της υδροχλωρικής αμβροξόλης, δεν είναι απαραίτητες ρυθμίσεις της δοσολογίας.
• Η ηλικία και το φύλο δεν φάνηκε να επηρεάζει την φαρμακοκινητική της υδροχλωρικής αμβροξόλης σε κλινικά σημαντικό βαθμό και επομένως δεν απαιτείται κάποια ρύθμιση της δόσης.

Απορρόφηση Φαρμακοκινητικές μελέτες έδειξαν ταχεία και πλήρη απορρόφηση των από του στόματος χορηγούμενων μορφών άμεσης αποδέσμευσης της υδροχλωρικής αμβροξόλης, με γραμμικότητα στο θεραπευτικό εύρος των δόσεων. Τα μέγιστα επίπεδά της στο πλάσμα…