INCLAUD

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολέας συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC23

Μηχανισμός δράσης

Η σιλοσταζόλη και διάφοροι μεταβολίτες της είναι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης III που καταστέλλουν την αποικοδόμηση του κυκλικού AMP, με αποτέλεσμα την αύξηση του cAMP σε μια ποικιλία ιστών συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων και των αιμοφόρων αγγείων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Από δεδομένα που παρήχθησαν σε εννέα ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (όπου 1.634 ασθενείς εκτέθηκαν σε σιλοσταζόλη), καταδείχθηκε ότι η σιλοσταζόλη βελτιώνει την ικανότητα άσκησης όπως κρίνεται από τις αλλαγές στην Απόλυτη Απόσταση Χωλότητας (ACD ή μέγιστη απόσταση βάδισης) και την Αρχική Απόσταση Χωλότητας (ICD, ή ελεύθερη πόνου απόσταση βάδισης) στη δοκιμασία σε κυλιόμενο διάδρομο. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, η σιλοσταζόλη 100 mg δύο φορές την ημέρα αυξάνει τη μέση ACD από 60,4 - 129,1 μέτρα, ενώ το εύρος της μέσης ICD αυξήθηκε από 47,3 - 93,6 μέτρα. Μια μετα-ανάλυση που βασίστηκε στις σταθμισμένες μέσες διαφορές στις εννέα μελέτες έδειξε ότι υπήρχε σημαντική απόλυτη συνολική βελτίωση μετά την έναρξη της θεραπείας κατά 42 m στη μέγιστη απόσταση βάδισης (ACD) για τη σιλοσταζόλη 100 mg δύο φορές την ημέρα σε σχέση με τη βελτίωση που παρατηρήθηκε με εικονικό φάρμακο. Αυτό αντιστοιχεί σε μια σχετική βελτίωση 100% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η επίδραση φάνηκε μικρότερη σε διαβητικούς σε σχέση με τους μη διαβητικούς. Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η σιλοσταζόλη έχει αγγειοδιασταλτική δράση και αυτό καταδείχθηκε σε μικρότερες μελέτες στον άνθρωπο όπου η ροή του αίματος στον αστράγαλο μετρήθηκε με πληθυσμογραφία τύπου strain gauge. Η σιλοσταζόλη αναστέλλει επίσης τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων σε αρουραίους και σε ανθρώπινα κύτταρα λείων μυών in vitro, και αναστέλλει την αντίδραση απελευθέρωσης αιμοπεταλίων του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από τα αιμοπετάλια και του PF-4 σε ανθρώπινα αιμοπετάλια. Οι μελέτες σε ζώα και στον άνθρωπο (in vivo και ex vivo) έδειξαν ότι η σιλοσταζόλη προκαλεί αναστρέψιμη αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων. Η αναστολή είναι αποτελεσματική έναντι ενός εύρους παραγόντων συσσώρευσης (περιλαμβανομένης της διατμητικής τάσης, του αραχιδονικού οξέος, του κολλαγόνου, της ADP και της αδρεναλίνης). Στον άνθρωπο η αναστολή διαρκεί για έως και 12 ώρες και σε διακοπή της χορήγησης σιλοσταζόλης, η αποκατάσταση της συσσώρευσης συμβαίνει εντός 48-96 ωρών, χωρίς υπερσυσσώρευση λόγω αναπήδησης (rebound). Οι επιδράσεις στα κυκλοφορούντα λιπίδια πλάσματος εξετάστηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν σιλοσταζόλη. Μετά από 12 εβδομάδες, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, χορήγηση σιλοσταζόλης 100 mg δύο φορές την ημέρα οδήγησε σε μείωση των τριγλυκεριδίων κατά 0,33 mmol/l (15%) και αύξηση της HDL-χοληστερόλης κατά 0,10 mmol/l (10%).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης IV διεξήχθη για την αξιολόγηση των μακροπρόθεσμων επιπτώσεων της σιλοσταζόλης, με εστίαση στη θνησιμότητα και την ασφάλεια. Συνολικά, 1.439 ασθενείς με διαλείπουσα χωλότητα και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια υποβλήθηκαν σε αγωγή με σιλοσταζόλη ή εικονικό φάρμακο για έως και τρία χρόνια. Αναφορικά με τη θνησιμότητα, το παρατηρούμενο σε 36 μήνες ποσοστό συμβάντων κατά Kaplan-Meier για θανάτους με το φάρμακο της μελέτης με διάμεσο χρόνο στο φάρμακο της μελέτης 18 μήνες ήταν 5,6% (95% διάστημα εμπιστοσύνης 2,8 έως 8,4%) με σιλοσταζόλη και 6,8% (95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,9 έως 11,5%) με εικονικό φάρμακο. Η μακροπρόθεσμη αγωγή με σιλοσταζόλη δεν ανήγειρε ζητήματα ασφάλειας.

Απορρόφηση

Μετά από πολλαπλές δόσεις σιλοσταζόλης 100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με περιφερική αγγειακή νόσο, η σταθεροποιημένη κατάσταση επετεύχθη εντός 4 ημερών.

Κατανομή

Η σιλοσταζόλη δεσμεύεται κατά 95-98% με πρωτεΐνη, κυρίως με την αλβουμίνη. Ο δεϋδρο-μεταβολίτης και ο 4’-τρανς-υδροξυ μεταβολίτης δεσμεύονται με πρωτεΐνη κατά 97,4% και 66% αντιστοίχως.

Βιομετασχηματισμός

Tα κύρια ισοένζυμα που ενέχονται στο μεταβολισμό της σιλοσταζόλης είναι το κυτόχρωμα P-450 CYP3A4, σε μικρότερο βαθμό το CYP2C19 και σε ακόμα μικρότερο βαθμό το CYP1A2. Υπάρχουν δύο κύριοι μεταβολίτες, ο δεϋδρο-μεταβολίτης που είναι 4-7 φορές τόσο δραστικός παράγοντας κατά της συσσώρευσης αιμοπεταλίων όσο και η μητρική ένωση και ο 4’-τρανς-υδροξυ μεταβολίτης που είναι δραστικός κατά το ένα πέμπτο. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα (όπως μετρούνται από την AUC) των δεϋδρο και 4`-τρανς-υδροξυ μεταβολιτών είναι ~41% και ~12% των συγκεντρώσεων της σιλοσταζόλης.

Αποβολή

Η φαινόμενη ημιπερίοδος ζωής της απομάκρυνσης της σιλοσταζόλης είναι 10,5 ώρες. Και οι δύο κύριοι μεταβολίτες, η δεϋδρο-σιλοσταζόλη και η 4’-τρανς-υδρόξυ σιλοσταζόλη έχουν παρόμοιες φαινόμενες ημιπεριόδους ζωής. Η σιλοσταζόλη απομακρύνεται κυρίως με μεταβολισμό και επακόλουθη ουρική απέκκριση των μεταβολιτών. Η κύρια οδός απέκκρισης είναι η ουρική (74%) με το υπόλοιπο να απεκκρίνεται στα κόπρανα. Δεν απεκκρίνεται στα ούρα μετρήσιμη ποσότητα αμετάβλητης σιλοσταζόλης, και λιγότερο από το 2% της δόσης απεκκρίνεται ως μεταβολίτης δεϋδρο-σιλοσταζόλης. Περίπου το 30% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως 4’-τρανς-υδροξυ μεταβολίτης. Tο υπόλοιπο απεκκρίνεται ως μεταβολίτες, κανένας εκ των οποίων δεν υπερβαίνει το 5% της συνολικής απέκκρισης. Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η σιλοσταζόλη επάγει τα ηπατικά μικροσωμιακά ένζυμα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Οι Cmax της σιλοσταζόλης και των κύριων κυκλοφορούντων μεταβολιτών της αυξάνουν λιγότερο από αναλογικά με αυξανόμενες δόσεις. Ωστόσο, η AUC για τη σιλοσταζόλη και τους μεταβολίτες της αυξάνει σχεδόν αναλογικά με τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία και φύλο

Η φαρμακοκινητική της σιλοσταζόλης και των μεταβολιτών της δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ηλικία ή το φύλο σε υγιή άτομα ηλικίας μεταξύ 50-80 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, το ελεύθερο κλάσμα σιλοσταζόλης ήταν κατά 27% υψηλότερο και αμφότερες οι Cmax και AUC ήταν κατά 29% και 39% χαμηλότερες αντίστοιχα από ότι σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η Cmax και η AUC του δεϋδρο-μεταβολίτη ήταν κατά 41% και 47% χαμηλότερες αντίστοιχα σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η Cmax και η AUC της 4’-τρανς-υδρόξυ σιλοσταζόλης ήταν κατά 173% και 209% μεγαλύτερες σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 25ml/min (βλ. Αντενδείξεις).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και επειδή η σιλοσταζόλη μεταβολίζεται εκτενώς από τα ηπατικά ένζυμα, το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Αντενδείξεις).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολέας συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC23 ### Μηχανισμός δράσης Η σιλοσταζόλη και διάφοροι μεταβολίτες της είναι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης III που καταστέλλουν…

Απορρόφηση Μετά από πολλαπλές δόσεις σιλοσταζόλης 100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με περιφερική αγγειακή νόσο, η σταθεροποιημένη κατάσταση επετεύχθη εντός 4 ημερών. ### Κατανομή Η σιλοσταζόλη δεσμεύεται κατά 95-98% με πρωτεΐνη, κυρίως με την…