ISTURISA

Μηχανισμός δράσης

Η οσιλοδροστάτη είναι ένας αναστολέας σύνθεσης κορτιζόλης. Αναστέλλει ισχυρά την 11β-υδροξυλάση (CYP11B1), το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το τελικό βήμα της βιοσύνθεσης κορτιζόλης στα επινεφρίδια. Σε μια in vitro εξέταση η οσιλοδροστάτη ανέστειλε δοσοεξαρτώμενα την δραστηριότητα της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης 11β-υδροξυλάσης με IC50 2,5 nM.

Η αναστολή CYP11B1 συσχετίζεται με τη συσσώρευση πρόδρομων ουσιών όπως η 11-δεοξυκορτιζόλη και επιτάχυνση της βιοσύνθεσης των επινεφριδίων συμπεριλαμβανομένων των ανδρογόνων. Στη νόσο Cushing η πτώση της συγκέντρωσης κορτιζόλης στο πλάσμα διεγείρει επίσης την απέκκριση ACTH μέσω του μηχανισμού ανατροφοδότησης που επιταχύνει τη βιοσύνθεση στεροειδών (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT (n=86 άντρες και γυναίκες υγιείς εθελοντές) με οσιλοδροστάτη, η μέγιστη διαφορά διάρκειας του διαστήματος QTcF σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν 1,73 ms (90% CI: 0,15, 3,31) στη δόση των 10 mg και 25,38 ms (90% CI: 23,53, 27,22) σε δόση των 150 mg που είναι πολλαπλάσια της θεραπευτικής δόσης. Με βάση παρεμβολή σε αυτά τα αποτελέσματα η μέση μέγιστη παράταση στην υψηλότερη συνιστώμενη δόση των 30 mg εκτιμάται ότι είναι +5,3 ms.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της οσιλοδροστάτης σε ενήλικες ασθενείς με ενδογενές σύνδρομο Cushing αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές μελέτες φάσης III (μελέτες C2301 και C2302).

Μελέτη C2301

Η μελέτη C2301 αποτελείτο από περίοδο ανοικτής επισήμανσης 26 εβδομάδων με περίοδο θεραπείας οσιλοδροστάτης σε μονό σκέλος, στη συνέχεια ακολούθησε διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη περίοδος απόσυρσης 8 εβδομάδων κατά την οποία οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε τυχαιοποίηση σε 1:1 αναλογία είτε σε οσιλοδροστάτη είτε σε εικονικό φάρμακο και έπειτα ακολούθησε περίοδος ανοικτής επισήμανσης 14 εβδομάδων με οσιλοδροστάτη. Οι ασθενείς που διατήρησαν κλινικό όφελος με την οσιλοδροστάτη μπορούσαν να συνεχίσουν σε μια περίοδο μακροπρόθεσμης παράτασης έως ότου ο τελευταίος ασθενής να φτάσει στην εβδομάδα 72, προκειμένου να συλλεχθούν περαιτέρω δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.

Τα κριτήρια επιλεξιμότητας συμπεριλάμβαναν νόσο Cushing (με επιβεβαίωση της πηγής της πλεονάζουσας αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης από την υπόφυση) και τιμή μέσης ελεύθερης κορτιζόλης ούρων (mUFC, προκύπτει από τρεις 24ωρες συλλογές ούρων) μεγαλύτερη από 1,5 φορά το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (ULN) κατά τη διαλογή. Συνολικά εντάχθηκαν 137 ενήλικες ασθενείς. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 41,2 έτη και η πλειονότητα ήταν γυναίκες (77%). Επτά ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης ηλικίας. Η προηγούμενη θεραπεία συμπεριλάμβανε εγχείρηση της υπόφυσης στο 88% των ασθενών και προηγούμενη φαρμακευτική θεραπεία στο 75% των ασθενών. Τα μέσα και διάμεσα επίπεδα mUFC στο σημείο αναφοράς ήταν 1006,0 nmol/24 h (7 x ULN) και 476,4 nmol/24 h (3 x ULN), αντίστοιχα (ULN: 138 nmol/24 h). Οι συννοσηρότητες στο σημείο αναφοράς συμπεριλάμβαναν την υπέρταση (67,9% των ασθενών), την παχυσαρκία (29,9%), το σακχαρώδη διαβήτη (21,9%) και την οστεοπόρωση (27,7%).

Οι ασθενείς λάμβαναν δόση έναρξης 2 mg οσιλοδροστάτης δύο φορές ημερησίως και η δόση μπορούσε να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω με βάση την ατομική ανταπόκριση και ανεκτικότητα κατά τη διάρκεια μιας αρχικής περιόδου 12 εβδομάδων. Οι ασθενείς χωρίς περαιτέρω αυξήσεις δόσης κατά τη διάρκεια των επόμενων 12 εβδομάδων και με mUFC ≤ ULN στην εβδομάδα 24 τυχαιοποιήθηκαν σε 1:1 αναλογία στην εβδομάδα 26 ώστε να λάβουν είτε οσιλοδροστάτη ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για 8 εβδομάδες (διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη περίοδος απόσυρσης), στη συνέχεια ακολούθησε περίοδος ανοικτής - επισήμανσης με οσιλοδροστάτη για το υπόλοιπο της μελέτης. Στην εβδομάδα 26, 71 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 1:1 αναλογία για τη συνέχιση της λήψης οσιλοδροστάτης (n=36) ή την αλλαγή σε εικονικό φάρμακο (n=35). Οι ασθενείς που δεν ήταν επιλέξιμοι για τυχαιοποίηση στην εβδομάδα 24 (n=47) συνέχισαν τη θεραπεία ανοικτής - επισήμανσης με οσιλοδροστάτη. Δεκαεννέα ασθενείς διέκοψαν πριν από την εβδομάδα 26. 113 ασθενείς ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 48 και 106 ασθενείς εισήλθαν στη φάση παράτασης. Άλλοι 8 ασθενείς διέκοψαν μεταξύ της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 72.

Ο κύριος στόχος ήταν η σύγκριση του ποσοστού ατόμων με πλήρη ανταπόκριση στην εβδομάδα 34 (το τέλος της τυχαιοποιημένης περιόδου απόσυρσης των 8 εβδομάδων) μεταξύ ασθενών τυχαιοποιημένων σε συνεχιζόμενη θεραπεία με δραστική ουσία και εικονικό φάρμακο. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η πλήρης ανταπόκριση ορίστηκε ως τιμή mUFC ≤ULN στην εβδομάδα 34. Οι ασθενείς των οποίων η δόση αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης περιόδου απόσυρσης ή οι οποίοι διέκοψαν την τυχαιοποιημένη θεραπεία θεωρήθηκαν μη ανταποκρινόμενοι. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολόγηση του ποσοστού πλήρους ανταπόκρισης στην εβδομάδα 24. Οι ασθενείς με αυξήσεις δόσης μεταξύ των εβδομάδων 12 και 24 και οι ασθενείς χωρίς έγκυρη αξιολόγηση της mUFC στην εβδομάδα 24 καταμετρήθηκαν ως μη ανταποκρινόμενοι για το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο.

Αποτελέσματα Μελέτης C2301

Η μελέτη C2301 κάλυψε το κύριο και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της. Τα διάμεσα επίπεδα mUFC μειώθηκαν σε 62,5 nmol/24 h (-84,1% μεταβολή από το σημείο αναφοράς, n=125) στην εβδομάδα 12, σε 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) στην εβδομάδα 24 και σε 63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) στην εβδομάδα 48 και σε 64 nmol/24 h (-86,6%, n=96) στην εβδομάδα 72. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη φυσιολογική τιμή mUFC, με την κλιμάκωση δόσης που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη, ήταν 41 ημέρες.

Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις σε καρδιαγγειακές και μεταβολικές παραμέτρους και το 85,6% των ασθενών με διαθέσιμες αξιολογήσεις παρουσίασε βελτίωση σε τουλάχιστον ένα σωματικό χαρακτηριστικό της νόσου Cushing στην εβδομάδα 48. Με την παρακολούθηση μεγαλύτερης διάρκειας, οι βελτιώσεις στις καρδιαγγειακές και μεταβολικές παραμέτρους καθώς και στα σωματικά χαρακτηριστικά της νόσου Cushing διατηρήθηκαν.

Η θεραπεία με οσιλοδροστάτη επίσης είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων. Οι βελτιώσεις σε σχέση με το σημείο αναφοράς πάνω από την καθιερωμένη ελάχιστη σημαντική διαφορά (MID) παρατηρήθηκαν για την ποιότητα ζωής (QoL) με νόσο Cushing (συνολική βαθμολογία, υποκλίμακα Σωματικά Προβλήματα και υποκλίμακα Ψυχοκοινωνικά Ζητήματα), τη βαθμολογία στον δείκτη κατάστασης υγείας EQ-5D και στο BDI-II (κατάθλιψη). Η μέση συνολική βαθμολογία ποιότητας ζωής (QoL) με νόσο Cushing βελτιώθηκε από 42,2 στο σημείο αναφοράς σε 58,2 (+14,0, +52,3% μεταβολή από το σημείο αναφοράς) στην εβδομάδα 48. Οι βελτιώσεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της βασικής φάσης διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης παράτασης.

Μελέτη C2302

Η μελέτη C2302 χρησιμοποίησε έναν διπλά τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο σχεδιασμό σε 74 ενήλικες ασθενείς (εκ των οποίων οι 73 ήταν θεραπευόμενοι) με νόσο Cushing. Η μελέτη αποτελούνταν από μια βασική φάση 12 εβδομάδων μιας διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου, ακολουθούμενη από μια περίοδο θεραπείας ανοικτής επισήμανσης 36 εβδομάδων με οσιλοδροστάτη. Τα κριτήρια επιλεξιμότητας συμπεριλάμβαναν μέση τιμή ελεύθερης κορτιζόλης ούρων (mUFC, προκύπτει από τρεις 24ωρες συλλογές ούρων) μεγαλύτερη από 1,3 φορά το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN=138 nmol/24 h) κατά τη διαλογή και επιβεβαίωση της πηγής της πλεονάζουσας ACTH από την υπόφυση.

Η μέση ηλικία των ενταχθέντων ασθενών ήταν τα 41,2 έτη και το 84% εξ αυτών ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 87,7% είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση πριν από την ένταξη στη μελέτη και το 12,3% των ασθενών είχαν λάβει ακτινοθεραπεία πριν από την έναρξη της μελέτης. Στο ιατρικό ιστορικό των ενταχθέντων ασθενών αναφέρθηκαν οι ακόλουθες σχετικές συννοσηρότητες: υπέρταση (61,6%), παχυσαρκία (13,7%), σακχαρώδης διαβήτης (16,4%) και οστεοπόρωση (26,0%). Τα μέσα και διάμεσα επίπεδα mUFC στο σημείο αναφοράς ήταν 340,3 nmol/24 h (2,5 x ULN) και 431,7 nmol/24 h (3 x ULN), αντίστοιχα.

Στο σημείο αναφοράς, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία με αναλογία 2:1 στη λήψη είτε οσιλοδροστάτης 2 mg b.i.d. είτε αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου. Η δόση μπορούσε να αυξηθεί σταδιακά σε διαστήματα των 3 εβδομάδων έως τα 20 mg b.i.d. Κατά το τέλος της διπλά τυφλής, τυχαιοποιημένης περιόδου 12 εβδομάδων, όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με οσιλοδροστάτη ανοικτής επισήμανσης. Η δόση έναρξης ήταν 2 mg b.i.d. Οι ασθενείς που λάμβαναν ημερήσια δόση < 2 mg b.i.d. κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου 12 εβδομάδων συνέχισαν με την τελευταία δόση τους από την περίοδο 1, ανεξαρτήτως θεραπείας.

Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν η σύγκριση του ποσοστού των ατόμων με πλήρη ανταπόκριση (mUFC ≤ ULN) κατά το τέλος της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου 12 εβδομάδων μεταξύ ασθενών τυχαιοποιημένων σε οσιλοδροστάτη και ασθενών τυχαιοποιημένων σε εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που διέκοψαν την τυχαιοποιημένη θεραπεία ή διέκοψαν τη μελέτη κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου θεωρήθηκαν μη ανταποκρινόμενοι. O βασικός δευτερεύων στόχος ήταν η αξιολόγηση του ποσοστού ατόμων με πλήρη ανταπόκριση σε αμφότερα τα σκέλη συνδυαστικά την εβδομάδα 36 (mUFC ≤ ULN) στους ασθενείς που λάμβαναν οσιλοδροστάτη. Οι μειώσεις της δόσης και οι προσωρινές διακοπές της δόσης για λόγους ασφάλειας δεν αποκλείουν την καταμέτρηση ασθενών ως ατόμων με πλήρη ανταπόκριση για το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο.

Αποτελέσματα Μελέτης C2302

Στη μελέτη C2302 το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (ποσοστό ατόμων με πλήρη ανταπόκριση κατά το τέλος της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου 12 εβδομάδων) εκπληρώθηκε.

Γενικά, η mUFC μειώθηκε με συνέπεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οσιλοδροστάτη. Η διάμεση mUFC μειώθηκε από 342,2 nmol/24 h (2,5 x ULN) κατά το σημείο αναφοράς σε 49,2 nmol/24 h (0,4xULN, μεταβολή από το σημείο αναφοράς -83,6%) την εβδομάδα 12 στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οσιλοδροστάτη, ενώ στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο η διάμεση mUFC πήγε από 297,6 nmol/24 h (2,2 x ULN) κατά το σημείο αναφοράς σε 305,5 nmol/24 h (2,2 x ULN, μεταβολή από το σημείο αναφοράς +4,5%). Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη φυσιολογική τιμή mUFC, με την κλιμάκωση δόσης που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη, ήταν 35 ημέρες στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οσιλοδροστάτη.

Η θεραπεία με οσιλοδροστάτη επέδειξε βελτίωση στις σχετιζόμενες με το καρδιαγγειακό κλινικές και μεταβολικές παραμέτρους (π.χ. γλυκόζη νηστείας, συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ), διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ), σωματικό βάρος και περιφέρεια μέσης) που συσχετίζονται με τη νόσο του Cushing. Η βελτίωση σε αυτές τις παραμέτρους είχε ήδη παρατηρηθεί κατά το τέλος της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου (εβδομάδα 12) και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας ανοικτής επισήμανσης (εβδομάδα 12 έως 48).

Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου υπήρξε μια τάση περισσότεροι ασθενείς στο σκέλος της οσιλοδροστάτης να εμφανίζουν βελτίωση στα σωματικά χαρακτηριστικά της CD, σε σχέση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου. Εξαίρεση αποτέλεσαν οι τομείς της ερυθρότητας του προσώπου, των ραγάδων και της εγγύς μυϊκής ατροφίας.

Άλλες αιτίες συνδρόμου Cushing

Η αποτελεσματικότητα της οσιλοδροστάτης αξιολογήθηκε επίσης σε 9 ενήλικες Ιάπωνες ασθενείς με άλλες αιτίες συνδρόμου Cushing (αδένωμα επινεφριδίων, σύνδρομο έκτοπης έκκρισης της κορτικοτροπίνης και εξαρτώμενη από την ACTH μακροοζώδης υπερπλασία των επινεφριδίων - μελέτη C1201). Στην εβδομάδα 12 (κύριο καταληκτικό σημείο) παρατηρήθηκε πλήρης ανταπόκριση (mUFC ≤ ULN) σε 6 ασθενείς (66,7%) και μερική ανταπόκριση (μείωση της mUFC κατά τουλάχιστον 50%) σε έναν επιπρόσθετο ασθενή (11,1%). Η διάμεση δόση που χρησιμοποιήθηκε κατά μέσο όρο στην μελέτη ήταν 2,6 mg/ημέρα (εύρος 1,3-7,5 mg/ημέρα). Η μέση διάρκεια της θεραπείας σε αυτή τη μελέτη ήταν 24 εβδομάδες και η μακροχρόνια έκθεση ήταν περιορισμένη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την οσιλοδροστάτη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην υπερλειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Η οσιλοδροστάτη είναι μια εξαιρετικά διαλυτή, εξαιρετικά διαπερατή ουσία (BCS κατηγορία 1). Απορροφάται ταχέως (tmax ~1 h) και η από στόματος απορρόφηση στους ανθρώπους θεωρείται σχεδόν πλήρης. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται κατά την ημέρα 2.

Η συγχορήγηση με φαγητό δεν επηρέασε την απορρόφηση σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Σε μελέτη με υγιείς εθελοντές (n=20) η χορήγηση εφάπαξ δόσης 30 mg οσιλοδροστάτης με γεύμα υψηλό σε λιπαρά είχε ως αποτέλεσμα την μέτρια μείωση της AUC και της Cmax κατά 11% και 21%, αντίστοιχα και η διάμεση tmax καθυστέρησε από 1 ως 2,5 ώρες.

Καμία κλινικά σχετική συσσώρευση δεν παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες. Ένα ποσοστό συσσώρευσης 1,3 υπολογίσθηκε για εύρος δόσης 2 έως 30 mg.

Κατανομή

Ο διάμεσος φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) της οσιλοδροστάτης είναι περίπου 100 λίτρα. Η πρωτεϊνική δέσμευση της οσιλοδροστάτης και του κύριου μεταβολίτη της Μ34,5 είναι χαμηλή (λιγότερο από 40%) ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση. Η αναλογία συγκέντρωσης οσιλοδροστάτης στο αίμα προς πλάσμα είναι 0,85.

Η οσιλοδροστάτη δεν είναι υπόστρωμα για τους μεταφορείς OATP1B1 ή OATP1B3

Βιομετασχηματισμός

Σε μελέτη ADME με ανθρώπους σε υγιείς εθελοντές μετά την χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg [14C]-οσιλοδροστάτης, ο μεταβολισμός κρίθηκε ως η πιο σημαντική οδός κάθαρσης για την οσιλοδροστάτη καθώς το ~80% της δόσης απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες. Οι τρεις κύριοι μεταβολίτες στο πλάσμα (M34,5, M16,5 και M24,9) αντιπροσωπεύαν το 51%, 9% και 7% της δόσης, αντίστοιχα.

Οι Μ34,5 και Μ24,9 έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής από την οσιλοδροστάτη και κάποια συσσώρευση με τη χορήγηση δύο φορές την ημέρα είναι αναμενόμενη. Η μείωση της συμβολής της οσιλοδροστάτης στην AUC ραδιενέργειας με το χρόνο μετά τη δόση βρέθηκε να συνάδει στενά με αντίστοιχη αύξηση της συμβολής του M34,5.

Δεκατρείς μεταβολίτες ταυτοποιήθηκαν στα ούρα με τους κυρίους να είναι οι Μ16,5, Μ22 (ένα γλυκορουνίδιο του Μ34,5) και Μ24,9, με 17, 13 και 11% της δόσης αντίστοιχα. Ο σχηματισμός του κύριου μεταβολίτη στα ούρα Μ16,5 (άμεσο Ν-γλυκουρονίδιο) καταλύεται από τα UGT1A4, 2B7 και 2B10. Λιγότερο από 1% της δόσης απεκκρίθηκε ως Μ34,5 (δι-οξυγονωμένη οσιλοδροστάτη) στα ούρα αλλά το 13% της δόσης ταυτοποιήθηκε ως Μ22 (γλυκορουνίδιο του Μ34,5). Ο σχηματισμός του Μ34,5 ήταν μη μεσολαβούμενος από CYP.

Πολλαπλά ένζυμα CYP και γλυκουρονοσιλοτρανσφεράσες UDP συνεισφέρουν στο μεταβολισμό της οσιλοδροστάτης και κανένα ένζυμο δεν συμετάχει μόνο του περισσότερο από 25% στη συνολική κάθαρση. Τα κύρια CYP ένζυμα που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της οσιλοδροστάτης είναι τα CYP3A4, 2B6 και 2D6. Η συνολική συνεισφορά των CYP είναι 26%, η συνολική συνεισφορά των UGT είναι 19% και ο μη μεσολαβούμενος από CYP ή UGT μεταβολισμός φάνηκε να συνεισφέρει στο 50% περίπου της συνολικής κάθαρσης. Επιπλέον η οσιλοδροστάτη έδειξε υψηλή εγγενή διαπερατότητα, χαμηλή αναλογία εκροής και μέτρια επίπτωση των αναστολέων στην αναλογία εκροής in vitro. Αυτό καταδεικνύει ότι η δυνατότητα για κλινικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταξύ ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν μεταφορείς ή μονήρες ένζυμο CYP ή UGT είναι μικρή.

Τα in vitro δεδομένα δείχνουν ότι οι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στη φαρμακολογική επίδραση της οσιλοδροστάτης.

Αποβολή

Η ημιζωή αποβολής της οσιλοδροστάτης είναι περίπου 4 ώρες.

Σε μελέτη ADME το μεγαλύτερο μέρος (91%) της ραδιενεργής δόσης της οσιλοδροστάτης αποβλήθηκε με τα ούρα και μόνο μια μικρή ποσότητα αποβλήθηκε στα κόπρανα (1,6% της δόσης). Το χαμηλό ποσοστό της δόσης που αποβλήθηκε με τα ούρα ως αμετάβλητη οσιλοδροστάτη (5,2%) υποδηλώνει ότι ο μεταβολισμός είναι η πιο σημαντική οδός κάθαρσης στους ανθρώπους.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση (AUCinf και Cmax) αυξήθηκε περισσότερο από δοσο-αναλογικά στο πλαίσιο του εύρους θεραπευτικών δόσεων.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (βλ. επίσης Αλληλεπιδράσεις)

In vitro δεδομένα καταδυκνείουν ότι ούτε η οσιλοδροστάτη ούτε ο κύριος μεταβολίτης της Μ34,5 αναστέλλει τα παρακάτω ένζυμα και μεταφορείς σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 και MATE2-K. Καθώς η έκθεση στο Μ34,5 δεν έχει ακόμα καθοριστεί μετά από επαναλαμβανόμενη δόση, η κλινική σχετικότητα των in vitro αποτελεσμάτων αλληλεπιδράσεων φαρμάκων για το Μ34,5 είναι άγνωστη.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ηπατική δυσλειτουργία: Σε μελέτη φάσης I με 33 άτομα με ποικίλους βαθμούς ηπατικής λειτουργίας με τη χρήση εφάπαξ δόσης 30 mg οσιλοδροστάτης η AUCinf ήταν 1,4- και 2,7-φορές υψηλότερη στις ομάδες μέτριας (Child-Pugh B) και σοβαρής (Child-Pugh C) ηπατικής δυσλειτουργίας, αντίστοιχα. Η Cmax ήταν 15 και 20% χαμηλότερη στις ομάδες μέτριας και σοβαρής δυσλειτουργίας. Η τελική ημιζωή αυξήθηκε στις 9,3 ώρες και 19,5 ώρες στις ομάδες μέτριας και σοβαρής δυσλειτουργίας. Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) δεν επηρέασε την έκθεση σε κάποιο σημαντικό βαθμό. Ο ρυθμός απορρόφησης δεν επηρεάστηκε από το βαθμό ηπατικής δυσλειτουργίας.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Σε μελέτη φάσης I σε 15 άτομα με ποικίλους βαθμούς νεφρικής λειτουργίας με τη χρήση εφάπαξ δόσης 30 mg οσιλοδροστάτης, παρατηρήθηκε συγκρίσιμη συστημική έκθεση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική νόσο τελικού σταδίου και φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
• Φυλή/εθνικότητα και σωματικό βάρος: Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 20% υψηλότερη σε Ασιάτες ασθενείς σε σύγκριση με άλλες εθνικότητες. Το σωματικό βάρος δεν διαπιστώθηκε να είναι σημαντικός καθοριστικός παράγοντας σε αυτή τη διαφορά.
• Ηλικία και φύλο: Η ηλικία και το φύλο δεν είχαν σημαντική επίπτωση στην έκθεση στην οσιλοδροστάτη σε ενήλικες. Ο αριθμός ηλικιωμένων ασθενών στις κλινικές μελέτες ήταν περιορισμένος (βλ. Δοσολογία).

Μηχανισμός δράσης Η οσιλοδροστάτη είναι ένας αναστολέας σύνθεσης κορτιζόλης. Αναστέλλει ισχυρά την 11β-υδροξυλάση (CYP11B1), το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το τελικό βήμα της βιοσύνθεσης κορτιζόλης στα επινεφρίδια. Σε μια in vitro εξέταση η…

Μηχανισμός δράσης Η οσιλοδροστάτη είναι ένας αναστολέας σύνθεσης κορτιζόλης. Αναστέλλει ισχυρά την 11β-υδροξυλάση (CYP11B1), το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το τελικό βήμα της βιοσύνθεσης κορτιζόλης στα επινεφρίδια. Σε μια in vitro εξέταση η…

Απορρόφηση Η οσιλοδροστάτη είναι μια εξαιρετικά διαλυτή, εξαιρετικά διαπερατή ουσία (BCS κατηγορία 1). Απορροφάται ταχέως (tmax ~1 h) και η από στόματος απορρόφηση στους ανθρώπους θεωρείται σχεδόν πλήρης. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται κατά την ημέρα…