LEVONORGESTREL(Λεβονοργεστρέλη)
Curated · Επιμελημένο Δεν προέρχεται από το SPC (ΠΧΠ). πηγή (curated): EMA/PRAC review of CHCs & VTE risk (2013–2014, final recommendations)· FSRH (Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare) UK Guidance: CHC 2019· WHO MEC. Σχετικός κίνδυνος αναφέρεται έναντι levonorgestrel-COC.
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: περίπου 1 ημέρα
- PubChem: 20-60 ώρες
Δέσμευση πρωτεϊνών
Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.
Βιοδιαθεσιμότητα
Το ποσοστό της χορηγούμενης δόσης που φτάνει αναλλοίωτο στη συστηματική κυκλοφορία.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
-
Αντισύλληψη
-
Προστασία από υπερπλασία του ενδομητρίου
Κατά τη διάρκεια θεραπείας οιστρογονικής υποκατάστασης
- N85 Άλλες μη φλεγμονώδεις διαταραχές της μήτρας, εκτός του τραχήλου
-
Ιδιοπαθής μηνορραγία
- N92 Υπερβολική, συχνή και ακανόνιστη εμμηνόρροια
medication
Μορφή & Εμφάνιση
ΠΧΠ (SPC) §3 · περιγραφή σκευάσματος MIRENA
expand_more
Μορφή & Εμφάνιση
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Ενδομήτρια
- Χορήγηση: Για γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας: σε διάστημα 7 ημερών από την έναρξη της εμμήνου ρύσης, αμέσως μετά από διακοπή κυήσεως στο πρώτο τρίμηνό της, όχι νωρίτερα από 6 εβδομάδες (έως 12 εβδομάδες) μετά τον τοκετό. Για ενδομήτρια προστασία κατά τη θεραπεία οιστρογονικής υποκατάστασης: οποιαδήποτε στιγμή σε αμηνορροϊκές γυναίκες ή κατά τις τελευταίες ημέρες της εμμηνορρυσίας/αιμορραγίας εκ διακοπής.
- Δόση έναρξης: 20 μg/24 ώρες
-
Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίαςΤοποθέτηση σε διάστημα 7 ημερών από την έναρξη της εμμήνου ρύσης. Αντικατάσταση ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια του κύκλου. Εισαγωγή αμέσως μετά από διακοπή κυήσεως στο πρώτο τρίμηνό της. Εισαγωγές μετά τον τοκετό αναβάλλονται έως 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό, ή έως 12 εβδομάδες εάν η μήτρα αργεί να επανέλθει. Αφαίρεση κατά τη διάρκεια της εμμηνορρυσίας εάν δεν είναι επιθυμητή εγκυμοσύνη.
-
Γυναίκες σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασηςΧρήση σε συνδυασμό με οιστρογονικά σκευάσματα από του στόματος ή διαδερμικής χρήσης που δεν περιέχουν προγεσταγόνα. Εισαγωγή οποιαδήποτε στιγμή σε αμηνορροϊκές γυναίκες ή κατά τη διάρκεια των τελευταίων ημερών της εμμηνορρυσίας ή της αιμορραγίας εκ διακοπής.
-
Παιδιά και έφηβοιΔεν υπάρχει σχετική ένδειξη για χρήση πριν από την εμμηναρχή.
-
Ηλικιωμένοι ασθενείςΔεν έχει μελετηθεί σε γυναίκες άνω των 65 ετών.
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΑντενδείκνυται σε γυναίκες με οξεία ηπατική νόσο ή ηπατικό όγκο (βλ. Αντενδείξεις).
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν έχει μελετηθεί σε γυναίσες με νεφρική δυσλειτουργία.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Επιβεβαιωμένη κύηση ή υποψία αυτής
-
Όγκοι εξαρτώμενοι από προγεσταγόνα
-
Τρέχουσα ή υποτροπιάζουσα φλεγμονώδης πυελική νόσος
-
Τραχηλίτιδα
-
Λοίμωξη των κατώτερων γεννητικών οργάνων
-
Επιλόχεια ενδομητρίτιδα
-
Αποβολή με επακόλουθη λοίμωξη στους τρεις προηγούμενους μήνες
-
Καταστάσεις που συνδέονται με αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις
-
Δυσπλασία του τραχήλου
-
Καρκίνος της μήτρας ή του τραχήλου
-
Αδιάγνωστη μη φυσιολογική αιμορραγία της μήτρας
-
Συγγενής ή επίκτητη ανωμαλία της μήτρας, συμπεριλαμβανομένων των ινομυωμάτων, εφόσον αυτά παραμορφώνουν την κοιλότητα της μήτρας
-
Οξεία ηπατική νόσος ή ηπατικός όγκος
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Συνδυασμένη θεραπεία ορμονικής υποκατάστασηςΕφαρμόζονται οι πληροφορίες ασφάλειας του οιστρογόνου.
-
Συστηματικές παθήσειςπροσοχήΝα χρησιμοποιείται με προσοχή, κατόπιν συμβουλής ειδικού, ή να αντιμετωπίζεται το ενδεχόμενο αφαίρεσης του εξαρτήματος.
-
Κίνδυνος λοιμώδους ενδοκαρδίτιδαςΜε προσοχήΠληθυσμόςΓυναίκες με συγγενή καρδιακή νόσο ή βαλβιδοπάθειαΧορήγηση προφυλακτικής αγωγής με αντιβιοτικά κατά την εισαγωγή ή αφαίρεση του ενδομήτριου εξαρτήματος.
-
Επίδραση στην ανοχή στη γλυκόζηΠληθυσμόςΔιαβητικές γυναίκεςΠαρακολούθηση συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίμα.
-
Ακανόνιστες αιμορραγίεςΛήψη διαγνωστικών μέτρων για αποκλεισμό πολύποδα ή καρκίνου του ενδομητρίου.
-
Ενδείξεις χρήσηςΠληθυσμόςΝέες άτοκες γυναίκες, μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένη ατροφία της μήτραςΔεν αποτελεί μέθοδο πρώτης επιλογής.
-
Ιατρική εξέταση/Συμβουλή πριν την τοποθέτησηΕνημέρωση ασθενούς, φυσική εξέταση (μαστοί, πυελικά όργανα, τραχηλικό επίχρισμα), αποκλεισμός εγκυμοσύνης/ΣΜΝ, θεραπεία λοιμώξεων, προσδιορισμός θέσης/μεγέθους μήτρας, σωστή τοποθέτηση. Η εισαγωγή/αφαίρεση μπορεί να επιφέρει πόνο, αιμορραγία, λιποθυμία ή σπασμό σε επιληπτική ασθενή.
-
Επείγουσα αντισύλληψηΕνδέχεται να μην είναι κατάλληλο για επείγουσα αντισύλληψη.
-
Παθολογική κατάσταση του ενδομητρίουΑποκλεισμός πριν την εισαγωγή. Εάν εμφανιστούν διαταραχές στην αιμορραγία μετά την έναρξη θεραπείας οιστρογονικής υποκατάστασης ή σε μακρόχρονη θεραπεία, λήψη κατάλληλων διαγνωστικών μέτρων.
-
Ενδεχόμενο εγκυμοσύνης σε ολιγομηνόρροια/αμηνόρροιαΕξέταση για εγκυμοσύνη αν περίοδος δεν εμφανιστεί σε 6 εβδομάδες. Επαναλαμβανόμενα τεστ δεν είναι απαραίτητα σε αμηνόρροια, εκτός αν υπάρχουν άλλες ενδείξεις εγκυμοσύνης.
-
Πυελική ΛοίμωξηΑυξημένος κίνδυνος τον πρώτο μήνα. Μπορεί να έχει σοβαρές συνέπειες, να βλάψει τη γονιμότητα και να αυξήσει τον κίνδυνο έκτοπης κύησης. Εξαιρετικά σπάνια σοβαρή λοίμωξη ή σήψη μπορεί να εμφανιστεί.
-
Αφαίρεση λόγω λοίμωξηςΑφαίρεση εξαρτήματος εάν εμφανίζεται υποτροπιάζουσα ενδομητρίτιδα, πυελικές λοιμώξεις, ή οξεία λοίμωξη είναι σοβαρή ή δεν ανταποκριθεί στη θεραπεία.
-
Αποβολή του εξαρτήματοςΕνδέχεται να μην γίνει αντιληπτή, με αποτέλεσμα απώλεια αντισυλληπτικής προστασίας. Αύξηση της ποσότητας αίματος μπορεί να είναι ένδειξη. Η γυναίκα πρέπει να ενημερώνεται πώς να ελέγχει τα νήματα του Λεβονοργεστρέλη.
-
Μετατόπιση εξαρτήματοςΑφαίρεση και τοποθέτηση νέου εξαρτήματος.
-
ΔιάτρησηΠληθυσμόςΓυναίκες που θηλάζουν, με εισαγωγή έως 36 εβδομάδες μετά τον τοκετό, ή με οπίσθια κάμψη της μήτρας.Αφαίρεση εξαρτήματος, ενδέχεται να χρειαστεί χειρουργική επέμβαση. Ο κίνδυνος είναι αυξημένος σε συγκεκριμένες ομάδες. Απαιτείται προσαρμοσμένη επανεξέταση.
-
Καρκίνος του μαστού (ορμονική αντισύλληψη)Ελαφρώς αυξημένος κίνδυνος με συνδυασμένα αντισυλληπτικά, πιθανώς παρόμοιου εύρους με σκευάσματα μόνο με προγεσταγόνο (δεδομένα λιγότερο συμπερασματικά).
-
Καρκίνος του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (ΘΟΥ)ΠληθυσμόςΜετεμμηνοπαυσιακές γυναίκεςΑυξημένος κίνδυνος με συστημική ΘΟΥ, υψηλότερος με συνδυασμένη οιστρογόνου-προγεσταγόνου.
-
Εξωμήτρια κύησηΠληθυσμόςΓυναίκες με ιστορικό εξωμήτριας κύησης, χειρουργικής επέμβασης στις σάλπιγγες ή πυελικής λοίμωξηςΟ σχετικός κίνδυνος αυξάνεται αν μείνει έγκυος με το Λεβονοργεστρέλη τοποθετημένο. Λήψη υπόψη σε πόνο κάτω κοιλίας σε συνδυασμό με απουσία εμμήνου ρύσης ή αιμορραγία σε αμηνόρροια.
-
Μη ορατά νήματα αφαίρεσηςΑποκλεισμός εγκυμοσύνης. Εντοπισμός νημάτων με εργαλείο, υπέρηχο ή ακτίνες Χ. Εάν αδύνατο, εξέταση για αποβολή ή διάτρηση.
-
Διογκωμένα ωοθυλάκια / Κύστεις ωοθηκώνΣυνήθως ασυμπτωματικά, υποχωρούν αυτόματα. Αν όχι, συνιστάται παρακολούθηση με υπερήχους και διαγνωστικά/θεραπευτικά μέτρα. Σπάνια χειρουργική επέμβαση.
-
Περιεχόμενο θειικού βαρίουΤο Λεβονοργεστρέλη είναι ορατό σε ακτινογραφία.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Επαγωγείς ενζύμων κυτοχρώματος P450 (π.χ. αντιεπιληπτικά όπως φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φάρμακα κατά των λοιμώξεων όπως ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, νεβιραπίνη, εφαβιρένζη)προσοχήΜπορεί να αυξηθεί ο μεταβολισμός των προγεσταγόνων. Η επίδραση στην αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα του Λεβονοργεστρέλη δεν είναι γνωστή, αλλά δεν θεωρείται μείζονος σημασίας λόγω του τοπικού μηχανισμού δράσης.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένου εξανθήματος, κνίδωσης και αγγειοοιδήματος
- Καταθλιπτική διάθεση
- Κατάθλιψη
- Κεφαλαλγία
- Ημικρανία
- Κοιλιακός πόνος
- Πυελικός πόνος
- Ναυτία
- Ακμή
- Δασυτριχισμός
- Αλωπεκία
- Χλόασμα
- Υπέρχρωση δέρματος
- Πόνος στην πλάτη
- Αιμορραγικές μεταβολές συμπεριλαμβανομένης αυξημένης και μειωμένης εμμηνορρυσίας, κηλιδώσεις, ολιγομηνόρροια και αμηνόρροια
- Νήματα αφαίρεσης μπορεί να γίνουν αισθητά από τον σύντροφο
- Αιδοιοκολπίτιδα
- Έκκριση γεννητικών οργάνων
- Κύστεις ωοθηκών
- Δυσμηνόρροια
- Πόνος στους μαστούς
- Αποβολή ενδομήτριου εξαρτήματος
- Διάτρηση μήτρας
- Λοίμωξη ανώτερης γεννητικής οδού
- Σήψη
- Στρεπτοκοκκική σήψη ομάδας Α
- Αυξημένη αρτηριακή πίεση
- Εξωμήτρια κύηση (αυξημένος κίνδυνος)
- Καρκίνος μαστού
- Πόνος κατά τη διαδικασία εισαγωγής/αφαίρεσης
- Αιμορραγία κατά τη διαδικασία εισαγωγής/αφαίρεσης
- Αγγειονευρική αντίδραση (ζάλη, συγκοπή) κατά την εισαγωγή
- Επιληπτική κρίση σε επιληπτική ασθενή (κατά τη διαδικασία)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑιμορραγικές μεταβολές συμπεριλαμβανομένης αυξημένης και μειωμένης εμμηνορρυσίας, κηλιδώσεις, ολιγομηνόρροια και αμηνόρροιαΔιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
-
Πολύ συχνέςΑκμήΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΚοιλιακός πόνοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΠυελικός πόνοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΠόνος στην πλάτηΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΈκκριση γεννητικών οργάνωνΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΑιδοιοκολπίτιδαΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΑλωπεκίαΔέρμα
-
ΣυχνέςΑποβολή ενδομήτριου εξαρτήματοςΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΑυξημένη αρτηριακή πίεσηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΔασυτριχισμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΔυσμηνόρροιαΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΗμικρανίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚατάθλιψηΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΚαταθλιπτική διάθεσηΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΚύστεις ωοθηκώνΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΛοίμωξη ανώτερης γεννητικής οδούΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΠόνος στους μαστούςΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΥπέρχρωση δέρματοςΔέρμα
-
ΣυχνέςΧλόασμαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΔιάτρηση μήτραςΑναπαραγωγικό
-
Όχι συχνέςΥπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένου εξανθήματος, κνίδωσης και αγγειοοιδήματοςΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
Μη γνωστέςΑγγειονευρική αντίδραση (ζάλη, συγκοπή) κατά την εισαγωγήΔιαταραχές που σχετίζονται με τη διαδικασία
-
Μη γνωστέςΑιμορραγία κατά τη διαδικασία εισαγωγής/αφαίρεσηςΔιαταραχές που σχετίζονται με τη διαδικασία
-
Μη γνωστέςΕξωμήτρια κύηση (αυξημένος κίνδυνος)Κύηση, λοχεία και περιγεννητικές καταστάσεις
-
Μη γνωστέςΕπιληπτική κρίση σε επιληπτική ασθενή (κατά τη διαδικασία)Διαταραχές που σχετίζονται με τη διαδικασία
-
Μη γνωστέςΚαρκίνος μαστούΝεοπλάσματα
-
Μη γνωστέςΝήματα αφαίρεσης μπορεί να γίνουν αισθητά από τον σύντροφοΔιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος
-
Μη γνωστέςΠόνος κατά τη διαδικασία εισαγωγής/αφαίρεσηςΔιαταραχές που σχετίζονται με τη διαδικασία
-
Μη γνωστέςΣήψης (συμπεριλαμβανομένης και της στρεπτοκοκκικής σήψης ομάδας Α)Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΣτην περίπτωση που συμβεί εγκυμοσύνη κατά τη χρήση του Λεβονοργεστρέλη, συνιστάται η αφαίρεση του εξαρτήματος, καθώς η παραμονή του ενδομήτριου εξαρτήματος στη μήτρα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αποβολής και πρόωρου τοκετού. Αφαίρεση του Λεβονοργεστρέλη ή καθετηριασμός της μήτρας μπορεί να οδηγήσει σε αυτόματη αποβολή. Εάν το ενδομήτριο εξάρτημα δεν μπορεί να αφαιρεθεί με ήπιους χειρισμούς, μπορεί να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο διακοπής της κύησης. Αν η γυναίκα επιθυμεί τη συνέχιση της κύησης και το σύστημα δεν μπορεί να αφαιρεθεί, πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τους κινδύνους και το ενδεχόμενο πρόωρου τοκετού. Η πορεία μιας τέτοιας εγκυμοσύνης πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Επίσης, πρέπει να αποκλειστεί η εξωμήτρια κύηση. Η γυναίκα πρέπει να συμβουλεύεται να αναφέρει όλα τα συμπτώματα που υποδηλώνουν επιπλοκές στην κύηση, όπως πόνος στην κοιλιά με κράμπες που συνοδεύεται από πυρετό. Λόγω της ενδομήτριας χορήγησης και της τοπικής έκθεσης στην ορμόνη, η πιθανότητα εμφάνισης αρρενοποιητικών φαινομένων στο έμβρυο θα πρέπει να ληφθεί υπόψη. Λόγω της υψηλής αντισυλληπτικής αποτελεσματικότητας, η κλινική εμπειρία σχετικά με την έκβαση της εγκυμοσύνης με το ενδομήτριο εξάρτημα Λεβονοργεστρέλη είναι περιορισμένη, αλλά η γυναίκα πρέπει να ενημερώνεται ότι μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν αποδείξεις γενετικών ανωμαλιών που να προκλήθηκαν από τη χρήση του Λεβονοργεστρέλη σε περιπτώσεις που η κύηση συνεχίστηκε εις πέρας με το Λεβονοργεστρέλη στη θέση του.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΗ καθημερινή δόση της λεβονοργεστρέλης και οι συγκεντρώσεις της στο αίμα είναι χαμηλότερες με το Λεβονοργεστρέλη από ότι με οποιοδήποτε άλλη ορμονική αντισύλληψη, παρόλο που η λεβονοργεστρέλη έχει εντοπιστεί στο μητρικό γάλα. Περίπου 0,1% της δόσης της λεβονοργεστρέλης μεταφέρεται στο βρέφος κατά τη γαλουχία. Δεν φαίνεται να υπάρχουν επιβλαβείς επιδράσεις στην ανάπτυξη του βρέφους όταν χρησιμοποιείται το Λεβονοργεστρέλη μετά από έξι εβδομάδες μετά τον τοκετό. Οι μέθοδοι αντισύλληψης που περιέχουν μόνο προγεσταγόνο μόνο δεν φαίνεται να επηρεάζουν την ποσότητα ή την ποιότητα του μητρικού γάλακτος. Σπάνια έχει αναφερθεί αιμορραγία από τη μήτρα σε γυναίκες που χρησιμοποιούν το Λεβονοργεστρέλη κατά τη γαλουχία. Κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, τα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν συνιστώνται ως μέθοδος αντισύλληψης πρώτης επιλογής και οι μέθοδοι μόνο με προγεσταγόνο είναι δεύτερης επιλογής μετά από τις μη ορμονικές αντισυλληπτικές μεθόδους.
-
ΓονιμότηταΑσφαλέςΜετά την αφαίρεση του Λεβονοργεστρέλη οι γυναίκες επιστρέφουν στην κανονική τους γονιμότητα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
ATC code: G02BA03 Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Πλαστικό ενδομήτριο εξάρτημα απελευθέρωσης προγεσταγόνου.
Μηχανισμός δράσης
Η λεβονοργεστρέλη είναι ένα προγεσταγόνο με αντι-οιστρογονική δράση που χρησιμοποιείται στη γυναικολογία με διάφορους τρόπους: σαν συστατικό προγεσταγόνου σε αντισυλληπτικά χάπια και σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης ή μόνο του για αντισύλληψη σε χάπια μόνο με προγεσταγόνο και σε υποδερμικά εμφυτεύματα. Η λεβονοργεστρέλη μπορεί επίσης να χορηγηθεί απ’ ευθείας στην κοιλότητα της μήτρας μέσω ενός ενδομήτριου εξαρτήματος. Αυτό επιτρέπει τη χορήγηση μιας πολύ χαμηλής ημερήσιας δοσολογίας, καθώς η ορμόνη απελευθερώνεται απευθείας στο όργανο-στόχο. Το Λεβονοργεστρέλη έχει κυρίως τοπική προγεσταγονική δράση στην κοιλότητα της μήτρας. Οι υψηλές συγκεντρώσεις της λεβονοργεστρέλης στο ενδομήτριο καταστέλλουν τους οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς του ενδομητρίου καθιστώντας το μη ευαίσθητο στην οιστραδιόλη που κυκλοφορεί, οπότε παρατηρείται έντονη ανασταλτική δράση στον πολλαπλασιασμό του ενδομητρίου. Κατά τη διάρκεια χρήσης του Λεβονοργεστρέλη έχουν παρατηρηθεί μορφολογικές μεταβολές του ενδομητρίου και μία ασθενής τοπική αντίδραση ξένου σώματος. Η βλέννη στον τράχηλο καθίσταται παχιά παρεμποδίζοντας τη διάβαση των σπερματοζωαρίων μέσα από τον τράχηλο. Το περιβάλλον της μήτρας και των σαλπίγγων αναστέλλει την κινητικότητα και λειτουργικότητα των σπερματοζωαρίων προλαμβάνοντας τη γονιμοποίηση. Σε ορισμένες γυναίκες αναστέλλεται η ωορρηξία.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η αντισυλληπτική δράση του Λεβονοργεστρέλη έχει μελετηθεί σε 5 μεγάλες κλινικές μελέτες με 3330 γυναίκες που χρησιμοποιούσαν Λεβονοργεστρέλη. Το ποσοστό αποτυχίας (Pearl Index) ήταν περίπου 0,2% στον πρώτο χρόνο και το συνολικό ποσοστό αποτυχίας ήταν περίπου 0,7% στα 5 χρόνια. Το ποσοστό αποτυχίας περιλαμβάνει επίσης εγκυμοσύες εξαιτίας μη διαγνωσμένων αποβολών του εξαρτήματος και διατρήσεων. Παρόμοια αντισυλληπτική δράση έχει παρατηρηθεί σε μία μεγάλη μελέτη μετά την κυκλοφορία του προϊόντος με περισσότερες από 17.000 γυναίκες που χρησιμοποιούσαν Λεβονοργεστρέλη. Επειδή η χρήση του Λεβονοργεστρέλη δεν απαιτεί συμμόρφωση καθημερινής λήψης από τις χρήστριες, τα ποσοστά εγκυμοσύνης στην «τυπική χρήση» είναι παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες («τέλεια χρήση»). Η χρήση του Λεβονοργεστρέλη δεν επηρεάζει την εξέλιξη της μελλοντικής γονιμότητας της γυναίκας. Περίπου το 80% των γυναικών που επιθυμούσαν να μείνουν έγκυοι συνέλαβαν σε διάστημα 12 μηνών από την αφαίρεση του εξαρτήματος. To σχήμα της εμμηνορρυσίας είναι αποτέλεσμα της άμεσης δράσης της λεβονοργεστρέλης στο ενδομήτριο και δεν αντιστοιχεί στον ωοθηκικό κύκλο. Δεν υπάρχει σαφής διαφορά στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων, την ωορρηξία ή την παραγωγή οιστραδιόλης και προγεστερόνης σε γυναίκες με διαφορετικά σχήματα εμμηνορρυσίας. Κατά τη διαδικασία της αναστολής του πολλαπλασιασμού του ενδομητρίου μπορεί να εμφανιστούν συχνότερα κηλίδες αίματος τους πρώτους μήνες χρήσης. Στη συνέχεια, η έντονη καταστολή του ενδομητρίου οδηγεί στη μείωση της διάρκειας και του όγκου της εμμηνορρυσίας κατά τη χρήση του Λεβονοργεστρέλη. H περιορισμένη ροή αίματος συχνά εξελίσσεται σε ολιγομηνόρροια ή αμηνόρροια. Η λειτουργία των ωοθηκών είναι φυσιολογική και τα επίπεδα της οιστραδιόλης διατηρούνται, ακόμη και όταν οι χρήστριες του Λεβονοργεστρέλη είναι αμηνορροϊκές. Το Λεβονοργεστρέλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά στη θεραπεία της ιδιοπαθούς μηνορραγίας. Σε γυναίκες με μηνορραγία, η απώλεια αίματος κατά την εμμηνορρυσία μειώθηκε κατά 62-94% στο τέλος των τριών μηνών και κατά 71-95% στο τέλος των έξι μηνών χρήσης. Συγκριτικά με τον καυτηριασμό ή την εκτομή του ενδομητρίου, το Λεβονοργεστρέλη έδειξε ίση αποτελεσματικότητα στην μείωση της απώλειας αίματος κατά την εμμηνορρυσία για έως δύο χρόνια. Η μηνορραγία που οφείλεται σε υποβλεννογόνια ινομυώματα ίσως ανταποκριθεί σε μικρότερο βαθμό. Η ελάττωση της ποσότητας του αίματος κατά την εμμηνορρυσία αυξάνει τη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης στο αίμα. Το Λεβονοργεστρέλη ανακουφίζει επίσης από τη δυσμηνόρροια. Η δράση του Λεβονοργεστρέλη στην πρόληψη της υπερπλασίας του ενδομητρίου, στη συνεχή θεραπεία οιστρογονικής υποκατάστασης, έχει αποδειχτεί εξίσου αποτελεσματική στην χορήγηση οιστρογόνου από το στόμα ή διαδερμικά. Το ποσοστό υπερπλασίας που έχει παρατηρηθεί σε μονοθεραπεία με οιστρογόνα είναι 20%. Σε κλινικές μελέτες με συνολικό αριθμό 634 περιεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές χρήστριες του Λεβονοργεστρέλη, δεν αναφέρθηκε υπερπλασία του ενδομητρίου κατά τη διάρκεια παρακολούθησης από ένα έως 5 χρόνια.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Η δραστική ουσία του Λεβονοργεστρέλη είναι η λεβονοργεστρέλη. Η λεβονοργεστρέλη απελευθερώνεται απευθείας στην κοιλότητα της μήτρας. Ο ρυθμός απελευθέρωσης της λεβονοργεστρέλης in vivo είναι αρχικά περίπου 20 μg/24 ώρες και μειώνεται σε 10 μg/24 ώρες μετά από 5 χρόνια.
Απορρόφηση
Μετά την εισαγωγή το Λεβονοργεστρέλη απελευθερώνει λεβονοργεστρέλη μέσα στην κοιλότητα της μήτρας χωρίς καθυστέρηση, σύμφωνα με μετρήσεις συγκέντρωσης στον ορό. Η υψηλή τοπική έκθεση του φαρμάκου στην κοιλότητα της μήτρας οδηγεί σε υψηλή διαφορά συγκέντρωσης μέσω του ενδομητρίου προς το μυομήτριο (κλίση ενδομητρίου - μυομητρίου > 100πλάσια) και σε χαμηλές συγκεντρώσεις της λεβονοργεστρέλης στον ορό (κλίση ενδομητρίου - ορού > 1000πλάσια).
Κατανομή
Η λεβονοργεστρέλη δεσμεύεται μη ειδικά στην λευκωματίνη του ορού και ειδικά στην SHBG. Περίπου 1-2% της λεβονοργεστρέλης που κυκλοφορεί είναι παρόν ως ελεύθερο στεροειδές και 42-62% δεσμεύεται ειδικά στην SHBG. Κατά τη διάρκεια της χρήσης του Λεβονοργεστρέλη, η συγκέντρωση της SHBG μειώνεται. Κατά συνέπεια, το κλάσμα που είναι δεσμευμένο στην SHBG μειώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και το ελεύθερο κλάσμα αυξάνεται. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής της λεβονοργεστρέλης είναι περίπου 106 L. Μετά την εισαγωγή του Λεβονοργεστρέλη, η λεβονοργεστρέλη είναι ανιχνεύσιμη στον ορό μετά από 1 ώρα. Η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται μέσα σε 2 βδομάδες μετά την εισαγωγή. Σε αντιστοιχία με τον μειούμενο ρυθμό απελευθέρωσης, η διάμεση συγκέντρωση λεβονοργεστρέλης στον ορό μειώνεται από 206 pg/ml (25ο με 75ο εκατοστημόριο: 151 pg/ml με 264 pg/ml) στους έξι μήνες σε 194 pg/ml (146 pg/ml με 266 pg/ml) στους 12 μήνες, και σε 131 pg/ml (113 pg/ml με 161 pg/ml) στους 60 μήνες σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που ζυγίζουν πάνω από 55 κιλά. Το βάρος σώματος και η συγκέντρωση της SHBG στον ορό έχουν δείξει να επηρεάζουν τη συστημική συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης, π.χ. χαμηλό βάρος σώματος και/ή υψηλά επίπεδα SHBG αυξάνουν τη συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης. Στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με χαμηλό βάρος σώματος (37-55 κιλά) η διάμεση συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης στον ορό είναι περίπου 1,5 φορά μεγαλύτερη. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που χρησιμοποιούν Λεβονοργεστρέλη μαζί με όχι από του στόματος θεραπεία οιστρογόνων, η διάμεση συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης στον ορό μειώνεται από 257 pg/ml (25ο με 75ο εκατοστημόριο:186 pg/ml με 326 pg/ml) στους 12 μήνες σε 149 pg/ml (122 pg/ml με 180 pg/ml) στους 60 μήνες. Όταν το Λεβονοργεστρέλη χρησιμοποιείται μαζί με από του στόματος θεραπεία οιστρογόνων, η συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης στον ορό στους 12 μήνες αυξάνεται σε περίπου 478 pg/ml (25ο με 75ο εκατοστημόριο: 341 pg/ml με 655 pg/ml) λόγω της επαγωγής της SHBG από την από του στόματος θεραπεία οιστρογόνων.
Βιομετασχηματισμός
Η λεβονοργεστρέλη μεταβολίζεται σε εκτεταμένο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες στο πλάσμα είναι οι μη συζευγμένες και συζευγμένες μορφές της 3α, 5β-τετραϋδρολεβονοργεστρέλης. Με βάση τις in vivo και in vitro μελέτες, το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό της λεβονοργεστρέλης και τα CYP2E1, CYP2C19 και CYP2C9 μπορεί επίσης να εμπλέκονται, αλλά σε μικρότερο βαθμό.
Απέκκριση
Η συνολική κάθαρση της λεβονοργεστρέλης από το πλάσμα είναι περίπου 1,0 ml/min/kg. Μόνο ίχνη ποσοτήτων της λεβονοργεστρέλης απεκκρίνονται αμετάβλητα. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται με τα κόπρανα και τα ούρα σε αναλογία απέκκρισης περίπου 1. Ο χρόνος ημιζωής της απέκκρισης, που αντιπροσωπεύεται κυρίως από μεταβολίτες, είναι περίπου 1 ημέρα.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική της λεβονοργεστρέλης εξαρτάται από την συγκέντρωση της SHBG, η οποία επηρεάζεται από τα οιστρογόνα και τα ανδρογόνα. Κατά τη διάρκεια της χρήσης του Λεβονοργεστρέλη, παρατηρήθηκε μία μέση μείωση της SHBG της τάξης περίπου του 30%, η οποία οδηγεί σε μείωση της λεβονοργεστρέλης στον ορό υποδεικνύοντας μη γραμμική φαρμακοκινητική της λεβονοργεστρέλης σε σχέση με τον χρόνο. Με βάση την κυρίως τοπική δράση του Λεβονοργεστρέλη, δεν αναμένονται επιπτώσεις στην αποτελεσματικότητα του Λεβονοργεστρέλη.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Γλυκόζη αίματος | glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης | — | διαβητικές γυναίκες |
| Βακτηριολογικές εξετάσεις | coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος | — | ελαφρά συμπτώματα, ενδεικτικά για μία λοίμωξη |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Γυναικολογική επανεξέταση | more_horizΆλλο / λοιπά | 4-12 εβδομάδες μετά την εισαγωγή, μετά μια φορά ετησίως ή συχνότερα | — |
| Δοκιμασία κύησης | more_horizΆλλο / λοιπά | — | η περίοδος δεν εμφανιστεί μέσα σε διάστημα 6 εβδομάδων από την έναρξη της προηγούμενης περιόδου |
| Υπέρηχος | more_horizΆλλο / λοιπά | για 2-3 μήνες | εάν οι κύστεις ωοθηκών δεν εξαφανιστούν μόνες τους |
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
Μία συνθετική προγεστασιακή ορμόνη με δράσεις παρόμοιες με εκείνες της προγεστερόνης και με περίπου διπλάσια ισχύ σε σχέση με το ρασεμικό ή (+-)-ισομερές (νοργεστρέλ). Χρησιμοποιείται για αντισύλληψη, έλεγχο εμμηνοπαυσιακών διαταραχών και θεραπεία ενδομητρίωσης. [PubChem]
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
Για τη θεραπεία εμμηνοπαυσιακών και μετεμμηνοπαυσιακών διαταραχών και μόνο ή σε συνδυασμό με άλλες ορμόνες ως από του στόματος αντισύλληπτικό.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Το λεβονοργεστρέλ είναι προγεστίν ή συνθετική μορφή της φυσικά παρούσας γυναικείας σεξουαλικής ορμόνης, της προγεστερόνης. Σε έναν φυσιολογικό γυναικείο κύκλο, ωάριο ωριμάζει και απελευθερώνεται από τις ωοθήκες (ωορρηξία). Η ωοθήκη μετά παράγει προγεστερόνη, αποτρέποντας την απελευθέρωση περαιτέρω ωαρίων και προετοιμάζοντας το ενδομήτριο για πιθανή εγκυμοσύνη. Εάν συμβεί εγκυμοσύνη, τα επίπεδα προγεστερόνης στο σώμα παραμένουν υψηλά, διατηρώντας το ενδομήτριο. Εάν δεν υπάρξει εγκυμοσύνη, τα επίπεδα προγεστερόνης μειώνονται, με αποτέλεσμα εμμηνορροϊκή αιμορραγία. Το λεβονοργεστρέλ «ξεγελά» τις φυσιολογικές διαδικασίες, διατηρώντας υψηλά τα επίπεδα συνθετικής προγεστερόνης. Αυτό αποτρέπει την απελευθέρωση ωαρίων από τις ωοθήκες.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός δράσης
Δεσμεύεται στους υποδοχείς προγεστερόνης και οιστρογόνων. Οι στοχευόμενοι κυτταρικοί στόχοι περιλαμβάνουν το γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα, τον μαστό, τον υποθάλαμο και την υπόφυση. Μόλις συνδεθεί με τον υποδοχέα, προγεσταϊνοειδή όπως το λεβονοργεστρέλ θα επιβραδύνουν τη συχνότητα απελευθέρωσης GnRH από τον υποθάλαμο και θα εξασθενίσουν την προ-ωορρηκτική έκκριση LH.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
Απορρόφηση
Το λεβονοργεστρέλ δεν υπόκειται σε φαινόμενο «πρώτου πέρασματος» και είναι σχεδόν 100% βιοδιαθέσιμο.
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος
55%
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Οδός απέκκρισης
Σχεδόν το 45% του λεβονοργεστρέλ και των μεταβολιτών του απεκκρίνεται στα ούρα και περίπου 32% στα κόπρανα, κυρίως ως γλυκουρονιδικά συνδεόμενες μορφές.
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
Όγκος κατανομής
- 260 L [Υγιείς γυναίκες υπό συνθήκες νηστείας]
- 1.8 L/kg
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
Clearance (κάθαρση)
- 7.7 +/- 2.7 L/h [Υγιείς γυναίκες υπό συνθήκες νηστείας]
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
Toxicity / υπερδοσολογία
LD50 > 5000 mg/kg (δια του στόματος σε αρουραίους)
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το λεβονοργεστρέλη αποτρέπει την εγκυμοσύνη παρεμβαίνοντας στην ωορρηξία, τη γονιμοποίηση και την εμφύτευση.
- Το δισκίο επείγουσας αντισύλληψης που περιέχει μόνο λεβονοργεστρέλη είναι 89% αποτελεσματικό εάν χρησιμοποιηθεί σύμφωνα με τις οδηγίες εντός 72 ωρών μετά από σεξουαλική επαφή.
- Οι ενδομήτριες συσκευές και τα εμφυτεύματα που απελευθερώνουν λεβονοργεστρέλη είναι περισσότερο από 99% αποτελεσματικά στην πρόληψη της εγκυμοσύνης.
- Η λεβονοργεστρέλη, ως συστατικό ορμονοθεραπείας, βοηθά στην πρόληψη του καρκίνου του ενδομητρίου που σχετίζεται με τη χορήγηση μη αντεστρογγενών οιστρογόνων.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Μηχανισμός δράσης στην ωορρηξία
Τα από του στόματος αντισυλληπτικά που περιέχουν λεβονοργεστρέλη καταστέλλουν τις γοναδοτροπίνες, αναστέλλοντας την ωορρηξία. Συγκεκριμένα, η λεβονοργεστρέλη συνδέεται με υποδοχείς προγεστερόνης και ανδρογόνων και επιβραδύνει την απελευθέρωση της γοναδοτροπίνης-εκλυτικής ορμόνης (GnRH) από τον υποθάλαμο. Αυτή η διαδικασία οδηγεί στην καταστολή της φυσιολογικής ωοθυλακιορρηκτικής αιχμής της ωχρινοποιητικής ορμόνης (LH) που προηγείται της ωορρηξίας. Αναστέλλει τη ρήξη των ωοθυλακίων και την απελευθέρωση βιώσιμων ωαρίων από τις ωοθήκες. Η λεβονοργεστρέλη έχει αποδειχθεί ότι είναι πιο αποτελεσματική όταν χορηγείται πριν την ωορρηξία.
Μηχανισμός δράσης στις αλλαγές του τραχηλικού βλέννας
Παρόμοια με άλλα αντισυλληπτικά που περιέχουν λεβονοργεστρέλη, οι ενδομήτριες μορφές (IUD) λεβονοργεστρέλης πιθανώς αποτρέπουν την εγκυμοσύνη αυξάνοντας το πάχος του τραχηλικού βλέννας, παρεμβαίνοντας στην κίνηση και την επιβίωση των σπερματοζωαρίων και προκαλώντας αλλαγές στο ενδομήτριο, όπου συνήθως εμφυτεύεται ένα γονιμοποιημένο ωάριο. Αναφέρεται ότι η λεβονοργεστρέλη αλλοιώνει τη σύσταση της βλέννας στον τράχηλο, η οποία παρεμποδίζει τη μετανάστευση των σπερματοζωαρίων στη μήτρα για γονιμοποίηση. Η λεβονοργεστρέλη δεν είναι αποτελεσματική μετά την εμφύτευση.
Είναι ενδιαφέρον ότι πρόσφατα στοιχεία έχουν αντικρούσει την ευρέως διαδεδομένη αντίληψη ότι η λεβονοργεστρέλη αλλάζει τη σύσταση του τραχηλικού βλέννας όταν λαμβάνεται για μικρό χρονικό διάστημα, όπως στην επείγουσα αντισύλληψη. Ωστόσο, για μακροχρόνια περίοδο, η λεβονοργεστρέλη έχει αποδειχθεί ότι πήζει τον τραχηλικό βλέννα. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της λεβονοργεστρέλης δεν είναι πλήρως κατανοητός και παραμένει θέμα διαμάχης και συνεχούς έρευνας.
Επιδράσεις στην εμφύτευση
Οι επιδράσεις της λεβονοργεστρέλης στην δεκτικότητα του ενδομητρίου είναι ασαφείς και η συνάφεια αυτού του μηχανισμού με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της λεβονοργεστρέλης είναι αμφιλεγόμενη. Οι οδηγίες χρήσης για τα IUD λεβονοργεστρέλης αναφέρουν ότι προκαλούν τοπικές μορφολογικές αλλαγές στο ενδομήτριο (π.χ. ψευδοαποπιδουαλι hóa του στρώματος, ατροφία των αδένων) που μπορεί να παίζουν ρόλο στην αντισυλληπτική τους δράση.
Μηχανισμός δράσης στην ορμονοθεραπεία
Όταν συνδυάζεται με οιστρογόνα για τη θεραπεία συμπτωμάτων εμμηνόπαυσης και πρόληψη οστεοπόρωσης, η λεβονοργεστρέλη μειώνει τον καρκινογόνο κίνδυνο της μη αντεστρογγενής θεραπείας με οιστρογόνα μέσω της αναστολής του πολλαπλασιασμού του ενδομητρίου. Ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός του ενδομητρίου οδηγεί μερικές φορές σε καρκίνο του ενδομητρίου μετά από χρήση οιστρογόνων.
Η νεργοστρελόλη (και πιο συγκεκριμένα το ενεργό στερεοϊσομερές λεβονοργεστρέλη) συνδέεται με τους υποδοχείς προγεστερόνης και οιστρογόνων στον γυναικείο αναπαραγωγικό σωλήνα, στο μαστικό αδένα, στον υποθάλαμο και στην υπόφυση. Μόλις συνδεθούν με τον υποδοχέα, η προγεστερόνη όπως η λεβονοργεστρέλη επιβραδύνει τη συχνότητα απελευθέρωσης της γοναδοτροπίνης-εκλυτικής ορμόνης (GnRH) από τον υποθάλαμο και μειώνει την προ-ωοθυλακιορρηκτική αιχμή της LH (ωχρινοποιητική ορμόνη). Η απώλεια της αιχμής της LH αναστέλλει την ωορρηξία και έτσι αποτρέπει την εγκυμοσύνη.
Τα συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά δρουν με καταστολή των γοναδοτροπινών. Αν και ο κύριος μηχανισμός αυτής της δράσης είναι η αναστολή της ωορρηξίας, άλλες αλλοιώσεις περιλαμβάνουν αλλαγές στον τραχηλικό βλέννα (που αυξάνουν τη δυσκολία εισόδου σπερματοζωαρίων στη μήτρα) και στο ενδομήτριο (που μπορεί να μειώσει την πιθανότητα εμφύτευσης).
Οι προγεστερόνες εισέρχονται στα κύτταρα-στόχους με παθητική διάχυση και συνδέονται με κυτταροπλασματικούς (διαλυτούς) υποδοχείς που είναι χαλαρά συνδεδεμένοι στον πυρήνα. Το σύμπλοκο υποδοχέα-στεροειδούς ενεργοποιεί τη μεταγραφή, οδηγώντας σε αύξηση της σύνθεσης πρωτεϊνών. /Προγεστερόνες/
Οι προγεστερόνες είναι ικανές να επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις άλλων ορμονών στο αίμα, ιδιαίτερα των οιστρογόνων. Οι οιστρογονικές επιδράσεις τροποποιούνται από τις προγεστερόνες, είτε μειώνοντας τη διαθεσιμότητα ή τη σταθερότητα του συμπλόκου υποδοχέα-ορμόνης είτε απενεργοποιώντας συγκεκριμένα γονίδια που ανταποκρίνονται στις ορμόνες μέσω άμεσης αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα προγεστερόνης στον πυρήνα. Επιπλέον, η προετοιμασία με οιστρογόνα είναι απαραίτητη για την αύξηση των επιδράσεων της προγεστερόνης μέσω της ρύθμισης προς τα πάνω του αριθμού των υποδοχέων προγεστερόνης ή/και της αύξησης της παραγωγής προγεστερόνης, προκαλώντας έναν μηχανισμό αρνητικής ανάδρασης που αναστέλλει τους υποδοχείς οιστρογόνων.
Υπάρχει μεγάλη ανησυχία για τη μακροχρόνια επίδραση των από του στόματος αντισυλληπτικών στην ανάπτυξη του καρκίνου του μαστού στις γυναίκες. Τα οιστρογόνα είναι γνωστό ότι διεγείρουν την ανάπτυξη των ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων του μαστού, και έχει αναφερθεί προηγουμένως ότι η 19-νορπρογεστερόνη νορετινδρόνη θα μπορούσε να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων του μαστού MCF-7. /Ερευνητές/ μελέτησαν την επίδραση των 19-νορπρογεστερονών νεργοστρελόλης και γεστοδενής σε σύγκριση με μια «μη» 19-νορπρογεστερόνη μεδροξυπρογεστερόνη ακετατική (MPA) στον πολλαπλασιασμό κυττάρων MCF-7. Οι 19-νορπρογεστερόνες διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό σε συγκέντρωση 10(-8) M, ενώ η MPA δεν μπορούσε να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό σε συγκεντρώσεις έως 3 x 10(-6) M. Η διεγερτική δραστηριότητα των 19-νορπρογεστερονών θα μπορούσε να αποκλειστεί από το αντι-οιστρογόνο ICI 164,384, αλλά όχι από το αντι-προγεστερόνη RU486. Μελέτες μεταγραφής με πλασμίδια αναφοράς που περιείχαν ένα στοιχείο απόκρισης οιστρογόνου ή ένα στοιχείο απόκρισης προγεστερόνης (vitERE-CAT, pS2ERE-CAT, και PRE15-CAT) πραγματοποιήθηκαν για να προσδιοριστεί η ενδοκυτταρική δράση της νεργοστρελόλης και της γεστοδενής. Οι 19-νορπρογεστερόνες διεγείρουν τη δραστηριότητα vitERE-CAT μέγιστα στα 10(-6) M, και αυτή η διέγερση αναστέλλεται με την προσθήκη ICI 164,384. Η MPA δεν διεγείρει τη δραστηριότητα vitERE-CAT. Μια αλλαγή ενός μόνο ζεύγους βάσεων στην παλινδρομική αλληλουχία του vitERE (που οδηγεί στο pS2ERE) προκάλεσε δραματική μείωση της έκφρασης CAT από τις 19-νορπρογεστερόνες, υποδηλώνοντας ότι η δράση της προγεστερόνης απαιτεί συγκεκριμένη αλληλουχία βάσεων στο στοιχείο απόκρισης. Η δραστηριότητα PRE15-CAT διεγείρεται από νεργοστρελόλη, γεστοδενή και MPA σε συγκεντρώσεις πολύ κάτω από την αναπτυξιακή διεγερτική δραστηριότητα. Αυτή η διέγερση μπορεί να αποκλειστεί από το RU486. Αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι οι 19-νορπρογεστερόνες νεργοστρελόλη και γεστοδενή διεγείρουν την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων του μαστού MCF-7 ενεργοποιώντας τον υποδοχέα οιστρογόνων.
Τα δισκία επείγουσας αντισύλληψης δεν είναι αποτελεσματικά εάν μια γυναίκα είναι ήδη έγκυος. Η λεβονοργεστρέλη πιστεύεται ότι δρα κυρίως ως επείγουσα αντισυλληπτική, αποτρέποντας την ωορρηξία ή τη γονιμοποίηση (αλλοιώνοντας τη μεταφορά σπέρματος ή/και ωαρίων στις σάλπιγγες). Επιπλέον, μπορεί να αναστείλει την εμφύτευση (αλλοιώνοντας το ενδομήτριο). Δεν είναι αποτελεσματική μόλις ξεκινήσει η διαδικασία της εμφύτευσης.
Ο ακριβής μηχανισμός αντισυλληπτικής δράσης της λεβονοργεστρέλης που χορηγείται μετά από σεξουαλική επαφή (μετα-συνουσιακή) δεν είναι γνωστός. Η λεβονοργεστρέλη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει ή καθυστερεί την ωορρηξία. Άλλοι μηχανισμοί δράσης για την πρόληψη της εγκυμοσύνης πιθανώς εμπλέκονται. Η λεβονοργεστρέλη είναι αποτελεσματική μόνο πριν από την εγκαθίδρυση της εγκυμοσύνης. Μόλις συμβεί η εμφύτευση (δηλαδή, συνήθως εντός 6-7 ημερών μετά την ωορρηξία), η λεβονοργεστρέλη είναι αναποτελεσματική στην πρόληψη της εγκυμοσύνης.
Πιθανά μη αντισυλληπτικά οφέλη των από του στόματος αντισυλληπτικών, όπως αποδεικνύεται από επιδημιολογικές μελέτες, περιλαμβάνουν επιδράσεις στις εμμηνορρυσίες, επιδράσεις που σχετίζονται με την αναστολή της ωορρηξίας και επιδράσεις από μακροχρόνια χρήση. Η χρήση των φαρμάκων έχει συσχετιστεί με βελτιωμένη κανονικότητα του εμμηνορρυσιακού κύκλου και μειωμένες περιπτώσεις απώλειας αίματος, σιδηροπενικής αναιμίας και δυσμηνόρροιας. Μια μειωμένη επίπτωση λειτουργικών ωοθηκικών κύστεων και έκτοπων κυήσεων έχει επίσης συσχετιστεί με τη χρήση των φαρμάκων. Η μακροχρόνια χρήση αντισυλληπτικών έχει συσχετιστεί με μειωμένη επίπτωση σχηματισμού ινοαδενωμάτων και ινοκυστικής νόσου του μαστού, μειωμένη επίπτωση ορισμένων (π.χ. γονοκοκκικών) φλεγμονωδών νόσων της πυέλου και μειωμένη επίπτωση ορισμένων καρκίνων (π.χ. καρκίνου του ενδομητρίου ή των ωοθηκών).
Οι προγεστερόνες εισέρχονται στα κύτταρα-στόχους με παθητική διάχυση και συνδέονται με κυτταροπλασματικούς (διαλυτούς) υποδοχείς που είναι χαλαρά συνδεδεμένοι στον πυρήνα. Το σύμπλοκο υποδοχέα-στεροειδούς ενεργοποιεί τη μεταγραφή, οδηγώντας σε αύξηση της σύνθεσης πρωτεϊνών. /Προγεστερόνες/
Για περισσότερα δεδομένα Μηχανισμού Δράσης (Πλήρη) για τη ΛΕΒΟΝΟΡΓΕΣΤΡΕΛΗ (6 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η από του στόματος λεβονοργεστρέλη απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα, ενώ η λεβονοργεστρέλη που χορηγείται μέσω συσκευής IUD απορροφάται από το ενδομήτριο. Η λεβονοργεστρέλη απορροφάται αμέσως στους διάμεσους ιστούς όταν εμφυτεύεται ως υποδόριο εμφύτευμα. Μετά την τοποθέτηση του υποδόριου εμφυτεύματος, η Cmax της λεβονοργεστρέλης επιτυγχάνεται εντός 2-3 ημερών.
Η Cmax μετά από μία δόση 0,75 mg από του στόματος λεβονοργεστρέλης επιτυγχάνεται εντός της ώρας μετά τη χορήγηση, σύμφωνα με μια αναφορά. Σε φαρμακοκινητική μελέτη 1,5 mg λεβονοργεστρέλης σε γυναίκες με φυσιολογικό ΔΜΣ και σε αυτές που θεωρούνταν παχύσαρκες (ΔΜΣ>30), η μέση Cmax βρέθηκε να είναι 16,2 ng/mL και 10,5 ng/mL αντίστοιχα. Η Tmax βρέθηκε να είναι 2 ώρες για όσες είχαν φυσιολογικό ΔΜΣ και 2,5 ώρες για ασθενείς με αυξημένο ΔΜΣ. Η βιοδιαθεσιμότητα της λεβονοργεστρέλης προσεγγίζει το 100%.
Η μέση AUC έχει αποδειχθεί ότι είναι υψηλότερη σε ασθενείς με φυσιολογικό ΔΜΣ, μετρώντας 360,1 h × ng/mL έναντι εύρους 197,28 έως 208,1 h × ng/mL σε παχύσαρκη ομάδα ασθενών. Η παχυσαρκία μπορεί να συμβάλλει στη μειωμένη αποτελεσματικότητα της λεβονοργεστρέλης στην αντισύλληψη.
Περίπου το 45% μιας από του στόματος δόσης λεβονοργεστρέλης και των συζευγμένων ή θειικών μεταβολιτών της ανευρίσκεται στα ούρα. Περίπου το 32% μιας από του στόματος λαμβανόμενης δόσης ανευρίσκεται στα κόπρανα, κυρίως με τη μορφή γλυκουρονικών συζεύξεων της λεβονοργεστρέλης.
Μία φαρμακοκινητική μελέτη προσδιόρισε μέσο σταθερό όγκο κατανομής 1,5 mg λεβονοργεστρέλης στα 162,2 L σε όσους είχαν φυσιολογικό ΔΜΣ και στο εύρος 404,7 L έως 466,4 L σε παχύσαρκους ασθενείς με δείκτη μάζας σώματος τουλάχιστον 30. Η μέση τιμή του όγκου κατανομής σε 16 ασθενείς που έλαβαν 0,75 mg λεβονοργεστρέλης σε μια άλλη φαρμακοκινητική μελέτη ήταν 260 L. Η ετικέτα Plan B one-step FDA αναφέρει έναν φαινομενικό όγκο κατανομής 1,8 L/kg.
Η κάθαρση βρέθηκε να είναι 4,8 L/h σε υγιείς γυναίκες εθελόντριες με φυσιολογικό ΔΜΣ, και 7,70-8,51 L/h σε παχύσαρκους ασθενείς μετά από μία εφάπαξ δόση 1,5 mg. Μετά από δόση 0,75 mg λεβονοργεστρέλης σε 16 ασθενείς σε μια άλλη φαρμακοκινητική μελέτη, η μέση κάθαρση υπολογίστηκε στα 7,06 L/h.
Μετά την αφαίρεση του εμφυτεύματος λεβονοργεστρέλης, η συγκέντρωση στο πλάσμα πέφτει κάτω από 100 pg/mL εντός των πρώτων 96 ωρών και περαιτέρω κάτω από το όριο ανίχνευσης εντός 5 ημερών έως 2 εβδομάδων.
Η νεργοστρελόλη απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα, μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται στα ούρα και τα κόπρανα ως γλυκουρονιδικές και θειικές συζεύξεις.
(14)C-Νεργοστρελόλη χορηγήθηκε σε επτά ανθρώπινους μάρτυρες και το 43% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα εντός 5 ημερών· ο βιολογικός χρόνος ημιζωής της ραδιενέργειας ήταν 24 ώρες. Ενζυμική υδρόλυση απελευθέρωσε μόνο το 32% της ραδιενέργειας στα ούρα και επιπλέον 25% απεκκρίθηκε ως θειικές συζεύξεις. Οι μεταβολίτες που απεκκρίθηκαν στα ούρα ήταν πολύ λιγότερο πολικοί από αυτούς μετά τη χορήγηση των σχετικών ενώσεων, νορετινδρόνης ή λινεστρενόλης. Οι ισομερείς 3alphaOH,5beta και 3betaOH,5beta της τετραϋδρονοργοστρελόλης (13beta-αιθυλ-17alpha-αιθινυλ-5 beta-γοναν-3alpha,17beta-διόλη) απομονώθηκαν από τα ούρα και ταυτοποιήθηκαν με φασματομετρία μάζας και χρωματογραφία λεπτής στιβάδας και αερίου-υγρού. Η ραδιενέργεια στο πλάσμα μειώθηκε ταχύτερα από ό,τι μετά τη χορήγηση νορετινδρόνης και λινεστρενόλης. Περίπου το 2% της χορηγηθείσας δόσης μετατράπηκε σε όξινα συστατικά. Δεν υπήρξε καμία εμφανής διαφορά στον ρυθμό απέκκρισης της ραδιενέργειας ή στους μεταβολίτες μετά από από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση νεργοστρελόλης.
Η δέσμευση διαφόρων συνθετικών στεροειδών, που χρησιμοποιούνται στην ορμονική αντισύλληψη, στην Σφαιρίνη Δέσμευσης Ορμονών Φύλου (SHBG) μελετήθηκε μετρώντας την ικανότητά τους να εκτοπίζουν την τριτιοποιημένη τεστοστερόνη από την SHBG σε σύστημα ανταγωνιστικής πρωτεϊνικής δέσμευσης. Μόνο τα παράγωγα 19-νορτεστοστερόνης είχαν σημαντική ικανότητα να εκτοπίζουν την τεστοστερόνη από την SHBG, με την d-νεργοστρελόλη (d-Ng) να είναι ο ισχυρότερος εκτοπιστής. Η αύξηση των επιπέδων SHBG σε γυναίκες με προηγούμενα σταθερά επίπεδα d-Ng στο πλάσμα αύξησε αυτά τα επίπεδα κατά δύο έως έξι φορές. Συμπεραίνεται ότι η SHBG είναι η κύρια πρωτεΐνη-φορέας για την d-Ng. Η ισχυρή δραστηριότητα εκτοπισμού τεστοστερόνης της d-Ng μπορεί επίσης να εξηγήσει τις ανδρογονικές παρενέργειες που παρατηρούνται με τα από του στόματος αντισυλληπτικά που περιέχουν d-Ng.
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της λεβονοργεστρέλης αναφέρεται περίπου σε 1,8 L/kg. Είναι περίπου 97,5-99% δεσμευμένη με πρωτεΐνες, κυρίως με την σφαιρίνη δέσμευσης ορμονών φύλου (SHBG) και, σε μικρότερο βαθμό, με την αλβουμίνη του ορού.
Δεν έχει διεξαχθεί καμία ειδική έρευνα για την απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων Aviane (λεβονοργεστρέλη και αιθινυλιστραδιόλη, USP) σε ανθρώπους. Ωστόσο, η βιβλιογραφία υποδεικνύει ότι η λεβονοργεστρέλη απορροφάται ταχέως και πλήρως μετά από από του στόματος χορήγηση (βιοδιαθεσιμότητα περίπου 100%) και δεν υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου.
Μετά από εφάπαξ δόση δισκίων λεβονοργεστρέλης και αιθινυλιστραδιόλης 0,10 mg/0,02 mg σε 22 γυναίκες υπό νηστεία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις λεβονοργεστρέλης στο πλάσμα είναι 2,8 +/- 0,9 ng/mL (μέσος όρος +/- SD) στις 1,6 +/- 0,9 ώρες. Σε σταθερή κατάσταση, που επιτυγχάνεται από την 19η ημέρα και μετά, οι μέγιστες συγκεντρώσεις λεβονοργεστρέλης 6 +/- 2,7 ng/mL επιτυγχάνονται στις 1,5 +/- 0,5 ώρες μετά την ημερήσια δόση. Τα ελάχιστα επίπεδα λεβονοργεστρέλης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση είναι 1,9 +/- 1 ng/mL. Οι παρατηρούμενες συγκεντρώσεις λεβονοργεστρέλης αυξήθηκαν από την 1η ημέρα (εφάπαξ δόση) στις ημέρες 6 και 21 (πολλαπλές δόσεις) κατά 34% και 96% αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις μη δεσμευμένης λεβονοργεστρέλης αυξήθηκαν από την 1η ημέρα στις ημέρες 6 και 21 κατά 25% και 83% αντίστοιχα. Η κινητική της συνολικής λεβονοργεστρέλης είναι μη γραμμική λόγω αύξησης της δέσμευσης της λεβονοργεστρέλης στην σφαιρίνη δέσμευσης ορμονών φύλου (SHBG), η οποία αποδίδεται σε αυξημένα επίπεδα SHBG που προκαλούνται από την ημερήσια χορήγηση αιθινυλιστραδιόλης.
Η βιοδιαθεσιμότητα της λεβονοργεστρέλης γενικά αποδέχεται ότι είναι 100%. Αυτή η γενίκευση βασίζεται σε δύο μελέτες που χρησιμοποίησαν μόνο μικρό αριθμό γυναικών. Σε μία από τις μελέτες, οι απόλυτες βιοδιαθεσιμότητες προσδιορίστηκαν για δόσεις 0,25 και 0,15 mg λεβονοργεστρέλης, καθεμία από τις οποίες χορηγήθηκε σε πέντε γυναίκες σε συνδυασμό με αιθινυλιστραδιόλη (0,05 mg). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η βιοδιαθεσιμότητα για τη δόση 0,15 mg λεβονοργεστρέλης κυμάνθηκε από 72 έως 125% (μέσος όρος, 99%)· αυτή για τη δόση 0,15 mg κυμάνθηκε από 63 έως 108% (μέσος όρος, 89%).
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη ΛΕΒΟΝΟΡΓΕΣΤΡΕΛΗ (14 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
Η δέσμευση πρωτεϊνών της λεβονοργεστρέλης κυμαίνεται από 97,5-99% και δεσμεύεται κυρίως με τη σφαιρίνη δέσμευσης ορμονών φύλου (SHBG). Η λεβονοργεστρέλη δεσμεύεται επίσης με την αλβουμίνη. Οι οδηγίες χρήσης για την εμφυτευμένη λεβονοργεστρέλη υποδεικνύουν ότι η συγκέντρωση της σφαιρίνης δέσμευσης ορμονών φύλου (SHBG) μειώνεται εντός λίγων ημερών μετά τη χορήγηση λεβονοργεστρέλης, μειώνοντας τα επίπεδα του φαρμάκου.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Μετά την απορρόφηση του από του στόματος επείγοντος αντισυλληπτικού παρασκευάσματος, η λεβονοργεστρέλη συζεύγνυται και σχηματίζει μεγάλο αριθμό θειικών συζεύξεων. Επιπλέον, γλυκουρονιδικές συζεύξεις έχουν αναγνωριστεί στο πλάσμα. Υψηλά επίπεδα συζευγμένης και μη συζευγμένης 3α, 5β-τετραϋδρολεβονοργεστρέλης βρίσκονται στο πλάσμα. Ο πλήρης μεταβολικός οδός για τη λεβονοργεστρέλη δεν έχει μελετηθεί, ωστόσο, η 16β-υδροξυλίωση είναι ένας οδός που έχει αναγνωριστεί. Μικρές ποσότητες 3α, 5α-τετραϋδρολεβονοργεστρέλης και 16β-υδροξυλεβονοργεστρέλης σχηματίζονται επίσης. Δεν έχουν αναγνωριστεί ενεργοί μεταβολίτες. Ο ρυθμός μεταβολισμού μπορεί να διαφέρει σημαντικά ανάλογα με τον ασθενή και μπορεί να εξηγήσει ευρεία διακύμανση στην κάθαρση της λεβονοργεστρέλης. Τα ηπατικά ένζυμα CYP3A4 και CYP3A5 αναφέρονται ότι εμπλέκονται στο μεταβολισμό της λεβονοργεστρέλης.
(14)C-Νεργοστρελόλη χορηγήθηκε σε επτά ανθρώπινους μάρτυρες και το 43% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα εντός 5 ημερών… Ενζυμική υδρόλυση απελευθέρωσε μόνο το 32% της ραδιενέργειας στα ούρα και επιπλέον 25% απεκκρίθηκε ως θειικές συζεύξεις. Οι μεταβολίτες που απεκκρίθηκαν στα ούρα ήταν πολύ λιγότερο πολικοί από αυτούς μετά τη χορήγηση των σχετικών ενώσεων, νορετινδρόνης ή λινεστρενόλης. Οι ισομερείς 3alphaOH,5beta και 3betaOH,5beta της τετραϋδρονοργοστρελόλης (13beta-αιθυλ-17alpha-αιθινυλ-5 beta-γοναν-3alpha,17beta-διόλη) απομονώθηκαν από τα ούρα και ταυτοποιήθηκαν με φασματομετρία μάζας και χρωματογραφία λεπτής στιβάδας και αερίου-υγρού. Η ραδιενέργεια στο πλάσμα μειώθηκε ταχύτερα από ό,τι μετά τη χορήγηση νορετινδρόνης και λινεστρενόλης. Περίπου το 2% της χορηγηθείσας δόσης μετατράπηκε σε όξινα συστατικά. Δεν υπήρξε καμία εμφανής διαφορά στον ρυθμό απέκκρισης της ραδιενέργειας ή στους μεταβολίτες μετά από από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση νεργοστρελόλης.
Ο συγκριτικός μεταβολισμός των dl-, d-, και l-νεργοστρελόλης διερευνήθηκε σε Αφρικανικές Πράσινες Πιθήκους (Cercopithecus aethiops). Η συνολική απέκκριση (14)C στα ούρα μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση (14)C-dl-νεργοστρελόλης (1 mg/kg) ήταν σημαντικά υψηλότερη (51,4 +/- 5,0%) από αυτή που παρατηρήθηκε μετά τη χορήγηση του d-εναντιομερούς (37,5 +/- 5,4%), αλλά όχι του l-εναντιομερούς (44,2 +/- 8,9%). Και στις τρεις περιπτώσεις, το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενέργειας στα ούρα βρισκόταν σε ελεύθερη μορφή (48-62%), ενώ επιπλέον 13-27% απελευθερώθηκε από παρασκευάσματα β-γλυκουρονιδάσης. Δεν ανιχνεύθηκαν θειικές συζεύξεις. Τουλάχιστον μία κύρια (16β-υδροξυλίωση) και μία δευτερεύουσα (16α-υδροξυλίωση) μεταβολική οδός ήταν στερεοεκλεκτικές, δηλαδή ήταν ενεργές με το l- αλλά όχι με το d-εναντιομερές. Τρεις μεταβολίτες, η 16β-υδροξυνονεργοστρελόλη, η 16α-υδροξυνονεργοστρελόλη και η 16-υδροξυτετραϋδρονονεργοστρελόλη (πιστεύεται ότι είναι 16β) ανιχνεύθηκαν μόνο σε δείγματα ούρων που ελήφθησαν από ζώα στα οποία χορηγήθηκε (14)C-dl- και -l-νεργοστρελόλη. Μετά τη χορήγηση (14)C-d-νεργοστρελόλης, η 3α, 5β-τετραϋδρονονεργοστρελόλη ήταν ο κύριος μεταβολίτης στα ούρα. Αυτές οι παρατηρήσεις συγκρίνονται με αυτές που αναφέρθηκαν προηγουμένως σχετικά με τους μεταβολίτες στα ούρα της dl-νεργοστρελόλης σε γυναίκες.
Ο in vitro μεταβολισμός των στερεο-ισομερών (d, l και το ρακεμικό μείγμα dl) της νεργοστρελόλης από μικροσωμικό κλάσμα ηπατικού κουνελιού διερευνήθηκε. Ο μεταβολισμός της βιολογικά ενεργής l-νεργοστρελόλης ήταν ταχύτερος από αυτόν της d-νεργοστρελόλης (sic.) η οποία είναι βιολογικά ανενεργή. Αυτό οφειλόταν κυρίως στην ευκολότερη μετατροπή της l-νεργοστρελόλης σε μεταβολίτες με αναγωγή δακτυλίου Α. Δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των δύο ισομερών όσον αφορά την ποσότητα που υφίστατο υδροξυλίωση· περίπου το 40% κάθε ισομερούς μετατράπηκε σε υδροξυλιωμένους μεταβολίτες μετά από 30 λεπτά επώασης. Ωστόσο, υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ισομερών, με την l-νεργοστρελόλη να μετατρέπεται κυρίως στο 16β-υδροξυστεροειδές και την d-νεργοστρελόλη στο 16α-υδροξυστεροειδές. Παρόμοιες ποσότητες και των δύο ισομερών υδροξυλιώθηκαν στο C-6. Ο μεταβολισμός του ρακεμικού μείγματος ήταν ενδιάμεσος μεταξύ αυτού των d και l ισομερών.
Συγκρίθηκαν οι ρυθμοί μεταβολισμού συνθετικών γεσταγόνων που προέρχονται από 19-νορτεστοστερόνη από ιστό ήπατος κουνελιού in vitro. Σε διάστημα 1 ώρας, η νορετινδρόνη μεταβολίστηκε τόσο γρήγορα όσο η 19-νορτεστοστερόνη, ενώ η d-νεργοστρελόλη και η λινεστρενόλη μεταβολίστηκαν με ελαφρώς χαμηλότερο ρυθμό. Λιγότερο από 5% της l-νεργοστρελόλης μεταβολίστηκε. Και στις δύο περιπτώσεις, το προϊόν αντίδρασης ήταν το τετραϋδροστεροειδές. Η λινεστρενόλη μεταβολίστηκε μέσω της νορετινδρόνης. Ο σκελετικός μυς, ο πνεύμονας και το λεπτό έντερο επίσης μεταβολίζουν τη νορετινδρόνη και την d-νεργοστρελόλη, αλλά με βραδύτερο ρυθμό από τον ηπατικό ιστό. Μικρές ποσότητες νορετινδρόνης μεταβολίστηκαν από λιπώδη ιστό, αλλά η καρδιά και η σπλήνα ήταν ανενεργές. Η λινεστρενόλη και η l-νεργοστρελόλη δεν μεταβολίστηκαν από κανέναν από τους μελετηθέντες εξωηπατικούς ιστούς.
Σε in vitro μελέτες διεξήχθησαν για το μεταβολισμό 3 στεροειδών που χρησιμοποιούνται σε OCs (από του στόματος αντισυλληπτικά) από μικρά κομμάτια ανθρώπινης βλεννογόνου του λεπτού εντέρου. Αυτό έγινε επειδή ο γαστρεντερικός βλεννογόνος των ανθρώπων είναι γνωστό ότι μεταβολίζει διάφορα φάρμακα. Σχεδόν το 40% της αιθινυλιστραδιόλης, 9,8% της λεβονοργεστρέλης και 7% της μεστρανόλης μεταβολίστηκαν μετά την επώαση. Όλες αυτές οι μεταβολικές αποκρίσεις ήταν σημαντικά διαφορετικές από αυτές στις ομάδες ελέγχου. Τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν ότι ο μεταβολισμός της αιθινυλιστραδιόλης σχετίζεται με το βάρος του χρησιμοποιούμενου ιστού. Αυτά τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με το γνωστό έντονο φαινόμενο πρώτης διόδου της αιθινυλιστραδιόλης. Η νεργοστρελόλη, γνωστή για την ελάχιστη ή καθόλου επίδραση πρώτης διόδου, δεν έδειξε υψηλό ρυθμό μεταβολισμού στο έντερο. Υπό τις πειραματικές συνθήκες που χρησιμοποιήθηκαν, δεν ήταν εμφανής καμία μεταβολική φάση 1 ούτε της αιθινυλιστραδιόλης ούτε της λεβονοργεστρέλης.
Μετά την απορρόφηση, η λεβονοργεστρέλη συζεύγνυται στη θέση 17β-ΟΗ για να σχηματίσει θειικές συζεύξεις και, σε μικρότερο βαθμό, γλυκουρονιδικές συζεύξεις στο πλάσμα. Σημαντικές ποσότητες συζευγμένης και μη συζευγμένης 3α,5β-τετραϋδρολεβονοργεστρέλης υπάρχουν επίσης στο πλάσμα, μαζί με πολύ μικρότερες ποσότητες 3α,5α-τετραϋδρολεβονοργεστρέλης και 16β-υδροξυλεβονοργεστρέλης. Η λεβονοργεστρέλη και οι μεταβολίτες φάσης Ι της απεκκρίνονται κυρίως ως γλυκουρονιδικές συζεύξεις. Οι ρυθμοί μεταβολικής κάθαρσης μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των ατόμων κατά αρκετές φορές, και αυτό μπορεί να εξηγεί εν μέρει την ευρεία διακύμανση στις συγκεντρώσεις λεβονοργεστρέλης μεταξύ των χρηστών.
Ο πιο σημαντικός μεταβολικός οδός για τη λεβονοργεστρέλη συμβαίνει στην αναγωγή της δέλτα-4 και της 3-οξο-ομάδας, καθώς και υδροξυλιώσεις στις θέσεις 2α, 1β και 16β, ακολουθούμενες από συζεύξεις. Οι περισσότεροι από τους μεταβολίτες που κυκλοφορούν στο αίμα είναι θειικά άλατα της 3β, 5β-τετραϋδρο-λεβονοργεστρέλης, ενώ η απέκκριση γίνεται κυρίως με τη μορφή γλυκουρονιδίων. … In-vitro μελέτες για τη βιομεταμόρφωση της λεβονοργεστρέλης σε ανθρώπινο δέρμα δεν έδειξαν καμία σημαντική μεταβολική αλλαγή της λεβονοργεστρέλης κατά τη διείσδυση στο δέρμα.
/Ερευνητές/ ανασκόπησαν το μεταβολισμό της λεβονοργεστρέλης σε γυναίκες που λάμβαναν από του στόματος θεραπεία με την ραδιοσημασμένη ένωση. Η λεβονοργεστρέλη βρέθηκε κυρίως αμετάβλητη στον ορό εντός 1-2 ωρών μετά τη χορήγηση, αλλά οι συγκεντρώσεις των συζευγμένων μεταβολιτών αυξήθηκαν προοδευτικά μεταξύ 4 και 24 ωρών μετά τη λήψη. Οι περισσότερες από τις συζεύξεις ήταν θειικές και γλυκουρονιδικές. Εκτός από την υπόλοιπη μη συζευγμένη λεβονοργεστρέλη, βρέθηκαν σημαντικές ποσότητες μη συζευγμένων και σε θειική μορφή συζευγμένων 3α,5β-τετραϋδρολεβονοργεστρελών· επίσης ταυτοποιήθηκαν μικρότερες ποσότητες συζευγμένων και μη συζευγμένων 3α,5β-τετραϋδρολεβονοργεστρελών και 16β-υδροξυλεβονοργεστρελών. … Οι κύριοι μεταβολίτες στα ούρα ήταν γλυκουρονίδια (το πιο άφθονο ήταν το 3α,5β-τετραϋδρολεβονοργεστρελ-γλυκουρονίδιο) και βρέθηκαν μικρότερες ποσότητες θειικών αλάτων.
Σε in vitro μελέτες διεξήχθησαν για το μεταβολισμό 3 στεροειδών που χρησιμοποιούνται σε OCs (από του στόματος αντισυλληπτικά) από μικρά κομμάτια ανθρώπινης βλεννογόνου του λεπτού εντέρου. Αυτό έγινε επειδή ο γαστρεντερικός βλεννογόνος των ανθρώπων είναι γνωστό ότι μεταβολίζει διάφορα φάρμακα. Σχεδόν το 40% της αιθινυλιστραδιόλης, 9,8% της λεβονοργεστρέλης και 7% της μεστρανόλης μεταβολίστηκαν μετά την επώαση. Όλες αυτές οι μεταβολικές αποκρίσεις ήταν σημαντικά διαφορετικές από αυτές στις ομάδες ελέγχου. Τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν ότι ο μεταβολισμός της αιθινυλιστραδιόλης σχετίζεται με το βάρος του χρησιμοποιούμενου ιστού. Αυτά τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με το γνωστό έντονο φαινόμενο πρώτης διόδου της αιθινυλιστραδιόλης. Η νεργοστρελόλη, γνωστή για την ελάχιστη ή καθόλου επίδραση πρώτης διόδου, δεν έδειξε υψηλό ρυθμό μεταβολισμού στο έντερο. Υπό τις πειραματικές συνθήκες που χρησιμοποιήθηκαν, δεν ήταν εμφανής καμία μεταβολική φάση 1 ούτε της αιθινυλιστραδιόλης ούτε της λεβονοργεστρέλης.
Για περισσότερα δεδομένα Μεταβολισμού/Μεταβολιτών (Πλήρη) για τη ΛΕΒΟΝΟΡΓΕΣΤΡΕΛΗ (6 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
Ηπατικός. Οδός απέκκρισης: Περίπου το 45% της λεβονοργεστρέλης και των μεταβολιτών της απεκκρίνεται στα ούρα και περίπου το 32% απεκκρίνεται στα κόπρανα, κυρίως ως γλυκουρονιδικές συζεύξεις.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
Ο χρόνος ημιζωής αποβολής μιας δόσης 0,75 mg από 1,5 mg λεβονοργεστρέλης κυμαίνεται μεταξύ 20-60 ωρών μετά τη χορήγηση. Μια φαρμακοκινητική μελέτη σε γυναίκες με φυσιολογικό ΔΜΣ και ΔΜΣ άνω του ορίου έδειξε χρόνο ημιζωής αποβολής 29,7 ωρών και 41,0-46,4 ωρών αντίστοιχα. Μια άλλη φαρμακοκινητική μελέτη έδειξε μέσο χρόνο ημιζωής αποβολής 24,4 ωρών μετά τη χορήγηση δόσης 0,75 mg λεβονοργεστρέλης σε 16 ασθενείς.
(14)C-Νεργοστρελόλη χορηγήθηκε σε επτά ανθρώπινους μάρτυρες και το 43% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα εντός 5 ημερών· ο βιολογικός χρόνος ημιζωής της ραδιενέργειας ήταν 24 ώρες…
Ο χρόνος ημιζωής αποβολής για τη λεβονοργεστρέλη είναι περίπου 36 +/- 13 ώρες σε σταθερή κατάσταση.
Ο μέσος όρος (+/- SD) του τελικού χρόνου ημιζωής για τη λεβονοργεστρέλη προσδιορίστηκε σε 28 +/- 6,4 ώρες.
… Ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής βρέθηκε να είναι 13,2 ώρες και 9,9 ώρες για δόσεις 0,15 mg και 0,25 mg λεβονοργεστρέλης, αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως. Αυτές οι τιμές ήταν παρόμοιες μετά από από του στόματος χορήγηση.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH
- Χημικές ουσίες ή παράγοντες με αντισυλληπτική δράση σε γυναίκες. Χρήση για γυναικείους αντισυλληπτικούς παράγοντες γενικά ή για τους οποίους δεν υπάρχει συγκεκριμένη επικεφαλίδα.
- Από του στόματος αντισυλληπτικά που οφείλουν την αποτελεσματικότητά τους σε συνθετικά παρασκευάσματα.
- Αντισυλληπτικοί παράγοντες που δρουν στο ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
- 5W7SIA7YZW
- LEVONORGESTREL
- Φυσιολογικές Επιδράσεις [PE] - Αναστολή Γονιμοποίησης Ωαρίου
- Χημική Δομή [CS] - Συγγενείς Προγεστερόνης
- Χημική Δομή [CS] - Συγγενείς Προγεστερόνης
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Προγεστίνη
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ενδομήτριο Σύστημα που Περιέχει Προγεστίνη
Η λεβονοργεστρέλη είναι Προγεστίνη και Ενδομήτριο Σύστημα που Περιέχει Προγεστίνη. Η φυσιολογική επίδραση της λεβονοργεστρέλης είναι μέσω της Αναστολής Γονιμοποίησης Ωαρίου.
-
LEVONORGESTREL
-
Αναστολή Γονιμοποίησης Ωαρίου [PE]· Ενδομήτριο Σύστημα που Περιέχει Προγεστίνη [EPC]· Ενδομήτριο Σύστημα που Περιέχει Προγεστίνη [EPC]· Συγγενείς Προγεστερόνης [CS]· Προγεστίνη [EPC]
-
LEVONORGESTREL TABLET, 1.5 MG
-
Συγγενείς Προγεστερόνης [CS]· Προγεστίνη [EPC]· Ενδομήτριο Συσκευή που Περιέχει Προγεστίνη [EPC]· Αναστολή Γονιμοποίησης Ωαρίου [PE]
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH
- Χημικές ουσίες ή παράγοντες με αντισυλληπτική δράση σε γυναίκες. Χρήση για γυναικείους αντισυλληπτικούς παράγοντες γενικά ή για τους οποίους δεν υπάρχει συγκεκριμένη επικεφαλίδα.
- Από του στόματος αντισυλληπτικά που οφείλουν την αποτελεσματικότητά τους σε συνθετικά παρασκευάσματα.
- Αντισυλληπτικοί παράγοντες που δρουν στο ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ.