LEVODOPA+CARBIDOPA+ENTACAPONE ORION

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιπαρκινσονικά φάρμακα, ντόπα και παράγωγα της ντόπα. Κωδικός ATC: N04BA03

Μηχανισμός δράσης

Σύμφωνα με τα πιο πρόσφατα δεδομένα μας, τα συμπτώματα της νόσου του Parkinson σχετίζονται με την ελάττωση της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. Η ντοπαμίνη δε διαπερνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό. Η λεβοντόπα, πρόδρομος της ντοπαμίνης, διαπερνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό και ανακουφίζει τα συμπτώματα της νόσου. Καθώς η λεβοντόπα μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στην περιφέρεια, μόνον ένα μικρό τμήμα μιας δεδομένης δόσης φθάνει στο κεντρικό νευρικό σύστημα, όταν χορηγείται λεβοντόπα χωρίς αναστολείς μεταβολικών ενζύμων. Η καρβιντόπα και η βενσεραζίδη είναι περιφερικοί αναστολείς του DDC, οι οποίοι μειώνουν τον περιφερικό μεταβολισμό της λεβοντόπα σε ντοπαμίνη και έτσι υπάρχει διαθέσιμη στον εγκέφαλο περισσότερη λεβοντόπα. Όταν η αποκαρβοξυλίωση της λεβοντόπα μειώνεται με ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα DDC, μπορεί να χρησιμοποιηθεί χαμηλότερη δόση λεβοντόπα, μειώνοντας έτσι την επίπτωση ανεπιθύμητων αντιδράσεων όπως είναι η ναυτία. Με την αναστολή της αποκαρβοξυλάσης από έναν αναστολέα DDC, η τρανσφεράση της Μεθυλομάδας- Ο- κατεχόλης (COMT) γίνεται η κύρια περιφερική μεταβολική οδός καταλύοντας τη μετατροπή της λεβοντόπα σε 3-O-μεθυλντόπα (3-OMD), έναν δυνητικά επιβλαβή μεταβολίτη της λεβοντόπα. Η εντακαπόνη είναι ένας αναστρέψιμος, ειδικός αναστολέας COMT με κυρίως περιφερική δράση, ο οποίος προορίζεται για ταυτόχρονη χορήγηση με λεβοντόπα. Η εντακαπόνη επιβραδύνει την αποβολή της λεβοντόπα από τη ροή του αίματος με αποτέλεσμα μια αυξημένη περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) στο φαρμακοκινητικό προφίλ της λεβοντόπα. Κατά συνέπεια, η κλινική απόκριση σε κάθε δόση λεβοντόπα εντείνεται και παρατείνεται.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Τα στοιχεία των θεραπευτικών δράσεων του Levodopa+Carvidopa+Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor/Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor βασίζονται σε δύο διπλές-τυφλές μελέτες φάσης ΙΙΙ, σε 376 ασθενείς, με νόσο Parkinson που παρουσίαζαν διακυμάνσεις της κινητικότητας στο τέλος της δόσης, στους οποίους δόθηκε εντακαπόνη ή εικονικό φάρμακο μαζί με κάθε δόση λεβοντόπα/αναστολέα DDC. Ο καθημερινός χρόνος ON με και χωρίς εντακαπόνη καταγράφηκε σε κατ’ οίκον ημερολόγια από τους ασθενείς. Στην πρώτη μελέτη, η εντακαπόνη αύξησε το μέσο καθημερινό χρόνο ON κατά 1 ώρα και 20 λεπτά (CI 95% 45 λεπτά, 1 ώρα και 56 λεπτά) από την τιμή έναρξης. Αυτό αντιστοιχούσε σε αύξηση 8,3% στην αναλογία του καθημερινού χρόνου ON. Αντίστοιχα, η μείωση στον καθημερινό χρόνο OFF ήταν 24% στην ομάδα της εντακαπόνης και 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στη δεύτερη μελέτη, η μέση αναλογία καθημερινού χρόνου ON αυξήθηκε κατά 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) από την τιμή έναρξης. Αυτό μεταφράζεται ως μέση αύξηση 35 λεπτών στον ημερήσιο χρόνο ON. Αντίστοιχα, ο ημερήσιος χρόνος OFF μειώθηκε κατά 18% στην εντακαπόνη και κατά 5% στο εικονικό φάρμακο. Επειδή οι δράσεις των δισκίων Levodopa+Carvidopa+Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor/Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor είναι ισοδύναμες με εκείνη δισκίου εντακαπόνης 200 mg, που χορηγείται ταυτόχρονα με τα παρασκευάσματα καρβιντόπα/λεβοντόπα τυπικής απελευθέρωσης που διατίθενται στο εμπόριο σε αντίστοιχες δόσεις, τα αποτελέσματα αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να περιγράψουν τις δράσεις και του Levodopa+Carvidopa+Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor/Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor.

Φαρμακοκινητικές

Γενικά Χαρακτηριστικά των Δραστικών Ουσιών

Απορρόφηση/κατανομή:

Υπάρχουν ουσιαστικές διαφοροποιήσεις της απορρόφησης της λεβοντόπα, της καρβιντόπας και της εντακαπόνης τόσο σε κάθε μεμονωμένο άτομο όσο και από άτομο σε άτομο. Τόσο η λεβοντόπα όσο και η εντακαπόνη απορροφώνται και αποβάλλονται ταχέως. Η καρβιντόπα απορροφάται και αποβάλλεται ελαφρώς πιο αργά σε σύγκριση με τη λεβοντόπα. Όταν χορηγείται ξεχωριστά χωρίς τις άλλες δύο δραστικές ουσίες, η βιοδιαθεσιμότητα για τη λεβοντόπα είναι 15 - 33%, για την καρβιντόπα 40 -70% και για την εντακαπόνη 35% μετά από μία δόση 200 mg που λαμβάνεται από το στόμα. Γεύματα πλούσια σε μεγάλα ουδέτερα αμινοξέα ενδέχεται να καθυστερήσουν και να μειώσουν την απορρόφηση της λεβοντόπα. Η τροφή δεν επηρεάζει σε σημαντικό βαθμό την απορρόφηση της εντακαπόνης. Ο όγκος κατανομής τόσο της λεβοντόπα (Vd 0,36-1,6 l/kg) όσο και της εντακαπόνης (Vdss 0,27 l/kg) είναι μετρίως μικρός ενώ δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την καρβιντόπα. Η λεβοντόπα δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος μόνο σε μικρό βαθμό της τάξης περίπου του 10-30% και η καρβιντόπα δεσμεύεται κατά 36% περίπου, ενώ η εντακαπόνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 98%) κυρίως στη λευκωματίνη του ορού. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η εντακαπόνη δεν αντικαθιστά άλλες εκτενώς δεσμευμένες δραστικές ουσίες (π.χ. βαρφαρίνη, σαλικυλικό οξύ, φαινυλβουταζόνη ή διαζεπάμη) ούτε αντικαθίσταται σε σημαντικό βαθμό από οποιεσδήποτε από αυτές τις ουσίες, στις θεραπευτικές ή στις μεγαλύτερες συγκεντρώσεις.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή:

Η λεβοντόπα μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό σε διάφορους μεταβολίτες και οι δύο πιο σημαντικοί οδοί είναι η αποκαρβοξυλίωση από την ντόπα αποκαρβοξυλάση (DDC) και η O-μεθυλίωση από την κατεχολ-O-μεθυλτρανσφεράση (COMT). Η καρβιντόπα μεταβολίζεται σε δύο κύριους μεταβολίτες, οι οποίοι απεκκρίνονται στα ούρα ως γλυκουρονίδια και μη συζευγμένες ενώσεις. Η αναλλοίωτη καρβιντόπα αντιστοιχεί στο 30% της συνολικής απέκκρισης μέσω των ούρων. Η εντακαπόνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως πριν την απέκκριση μέσω των ούρων (10 έως 20%) και της χολής/κοπράνων (80 έως 90%). Η κύρια μεταβολική οδός είναι η γλυκουρονιδίωση της εντακαπόνης και του δραστικού μεταβολίτη της, του cis-ισομερούς, που αντιστοιχεί περίπου στο 5% της συνολικής ποσότητας στο πλάσμα. Η συνολική κάθαρση για τη λεβοντόπα είναι της κλίμακας του 0,55-1,38 l/kg/ώρα και για την εντακαπόνη είναι της κλίμακας του 0,70 l/kg/ώρα. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής (t1/2) είναι 0,6-1,3 ώρες για τη λεβοντόπα, 2-3 ώρες για την καρβιντόπα και 0,4-0,7 ώρες για την εντακαπόνη, κάθε μία από τις οποίες χορηγήθηκε ξεχωριστά. Λόγω των σύντομων χρόνων ημιζωής αποβολής, δε λαμβάνει χώρα πραγματική συσσώρευση λεβοντόπα ή εντακαπόνης κατά την επανειλημμένη χορήγηση. Στοιχεία από in vitro μελέτες όπου χρησιμοποιήθηκαν παρασκευάσματα από ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια δείχνουν ότι η εντακαπόνη αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 2C9 (IC50 ~4 μΜ). Η εντακαπόνη έδειξε μικρή ή μηδενική αναστολή για άλλους τύπους των ισοενζύμων P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A και CYP2C19), (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Χαρακτηριστικά στους ασθενείς

Ηλικιώμενοι:

Όταν χορηγείται χωρίς καρβιντόπα και εντακαπόνη, η απορρόφηση της λεβοντόπα είναι μεγαλύτερη και η αποβολή βραδύτερη σε πιο ηλικιωμένα άτομα από ότι σε νεαρά άτομα. Ωστόσο, μετά το συνδυασμό καρβιντόπα με λεβοντόπα, η απορρόφηση της λεβοντόπα είναι παρόμοια μεταξύ των πιο ηλικιωμένων και νεαρών ατόμων, αλλά η AUC εξακολουθεί να είναι 1,5 φορά μεγαλύτερη στα πιο ηλικιωμένα άτομα λόγω της μειωμένης δράσης της DDC και της μικρότερης κάθαρσης λόγω γήρανσης. Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην AUC της καρβιντόπα ή της εντακαπόνης μεταξύ νεαρών (45-64 ετών) και πιο ηλικιωμένων (65-75 ετών) ατόμων.

Φύλο:

Η βιοδιαθεσιμότητα της λεβοντόπα είναι κατά πολύ υψηλότερη στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Στις φαρμακοκινητικές μελέτες με Levodopa+Carvidopa+Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor/Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor, η βιοδιαθεσιμότητα της λεβοντόπα είναι υψηλότερη σε γυναίκες από ότι σε άνδρες, κυρίως λόγω της διαφοράς στο βάρος του σώματος, ενώ δεν υπάρχει διαφορά ως προς το φύλο με την καρβιντόπα και την εντακαπόνη.

Ηπατική βλάβη:

Ο μεταβολισμός της εντακαπόνης επιβραδύνεται σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική βλάβη (Κατηγορία Α και Β κατά Child-Pugh), που οδηγεί σε αυξημένη συγκέντρωση της εντακαπόνης στο πλάσμα τόσο στη φάση απορρόφησης όσο και στη φάση απέκκρισης (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις). Δεν έχουν αναφερθεί ιδιαίτερες μελέτες σχετικά με τη φαρμακοκινητική της καρβιντόπα και της λεβοντόπα σε ασθενείς με ηπατική βλάβη, ωστόσο, συνιστάται η προσεκτική χορήγηση του Levodopa+Carvidopa+Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor/Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική βλάβη.

Νεφρική βλάβη:

Η νεφρική βλάβη δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική της εντακαπόνης. Δεν έχουν αναφερθεί ιδιαίτερες μελέτες σχετικά με τη φαρμακοκινητική της λεβοντόπα και της καρβιντόπα σε ασθενείς με νεφρική βλάβη. Ωστόσο, στους ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, ίσως πρέπει να εξετασθεί η περίπτωση μεγαλύτερου διαστήματος μεταξύ των δόσεων του Levodopa+Carvidopa+Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor/Levodopa, Decarboxylase Inhibitor And Comt Inhibitor (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιπαρκινσονικά φάρμακα, ντόπα και παράγωγα της ντόπα. Κωδικός ATC: N04BA03 ### Μηχανισμός δράσης Σύμφωνα με τα πιο πρόσφατα δεδομένα μας, τα συμπτώματα της νόσου του Parkinson σχετίζονται με την…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιπαρκινσονικά φάρμακα, ντόπα και παράγωγα της ντόπα. Κωδικός ATC: N04BA03 ### Μηχανισμός δράσης Σύμφωνα με τα πιο πρόσφατα δεδομένα μας, τα συμπτώματα της νόσου του Parkinson σχετίζονται με την…

Φαρμακοκινητικές ### Γενικά Χαρακτηριστικά των Δραστικών Ουσιών ### Απορρόφηση/κατανομή: Υπάρχουν ουσιαστικές διαφοροποιήσεις της απορρόφησης της λεβοντόπα, της καρβιντόπας και της εντακαπόνης τόσο σε κάθε μεμονωμένο άτομο όσο και από άτομο σε άτομο….