LEVOSIMENDAN/WIN MEDICA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Άλλοι καρδιακοί διεγέρτες (ευαισθητοποιητές ασβεστίου), κωδικός ATC: C01CX08

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η λεβοσιμεντάνη ενισχύει την ευαισθησία των συσταλτικών πρωτεϊνών στο ασβέστιο δεσμεύοντας την καρδιακή τροπονίνη C κατά εξαρτώμενο από το ασβέστιο τρόπο. Η λεβοσιμεντάνη αυξάνει την συσταλτική ισχύ, αλλά δεν επηρεάζει την κοιλιακή χάλαση. Επιπρόσθετα, η λεβοσιμεντάνη ανοίγει διαύλους καλίου ευαίσθητους στο ATP στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, επάγοντας έτσι την αγγειοδιαστολή των συστηματικών και στεφανιαίων αρτηριακών αντιστάσεων, καθώς και των συστηματικών φλεβικών δεξαμενών. Η λεβοσιμεντάνη είναι εκλεκτικός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης ΙΙΙ in vitro. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η συνάφεια αυτού του μηχανισμού είναι ασαφής. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, οι θετικές ινότροπες και αγγειοδιασταλτικές δράσεις της λεβοσιμεντάνης επιφέρουν αυξημένη συσταλτική ισχύ, και μείωση τόσο του προφορτίου όσο και του μεταφορτίου, χωρίς να επιδρούν αρνητικά στη διαστολική λειτουργία. Η λεβοσιμεντάνη ενεργοποιεί το απενεργοποιημένο μυοκάρδιο σε ασθενείς μετά από διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων (PTCA) ή θρομβόλυση.

Αιμοδυναμικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με σταθερή και ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια έδειξαν μία δοσοεξαρτώμενη επίδραση της λεβοσιμεντάνης όταν χορηγείται ενδοφλεβίως ως δόση φόρτισης (3 μικρογραμμάρια/kg έως 24 μικρογραμμάρια/kg) και ως συνεχής έγχυση (0,05 έως 0,2 μικρογραμμάρια/kg ανά λεπτό). Συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, η λεβοσιμεντάνη αύξησε την καρδιακή παροχή, τον όγκο παλμού, το κλάσμα εξώθησης, και την καρδιακή συχνότητα και ελάττωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση, τη διαστολική αρτηριακή πίεση, την πίεση ενσφήνωσης πνευμονικών τριχοειδών, την πίεση του δεξιού κόλπου, και την περιφερική αγγειακή αντίσταση.

Η έγχυση του Λεβοσιμενδάνη αυξάνει τη στεφανιαία ροή αίματος σε ασθενείς που ανανήπτουν από στεφανιαία χειρουργική επέμβαση και βελτιώνει την αιμάτωση του μυοκαρδίου σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Τα οφέλη αυτά επιτυγχάνονται χωρίς σημαντική αύξηση της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο. Η θεραπεία με έγχυση του Λεβοσιμενδάνη ελαττώνει σημαντικά τα κυκλοφορούντα επίπεδα ενδοθηλίνης-1 σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Στους συνιστώμενους ρυθμούς έγχυσης, δεν αυξάνει τα επίπεδα κατεχολαμινών στο πλάσμα.

Κλινικές Δοκιμές στην οξεία καρδιακή ανεπάρκεια

Πρόγραμμα REVIVE REVIVE I Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο πιλοτική μελέτη σε 100 ασθενείς με ΑDHF που έλαβαν μια 24ωρη έγχυση του Λεβοσιμενδάνη, παρατηρήθηκε ευνοϊκή απόκριση στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Λεβοσιμενδάνη όπως αυτή μετρήθηκε βάσει του σύνθετου κλινικού καταληκτικού σημείου συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και συνήθη θεραπεία.

REVIVE IΙ Μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κύρια μελέτη σε 600 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε για 10 λεπτά μία δόση φόρτισης 6-12 μικρογραμμαρίων/kg ακολουθούμενη από σταδιακή τιτλοποίηση της λεβοσιμεντάνης καθορισμένη βάσει πρωτοκόλλου σε 0,05-0,2 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό για έως και 24 ώρες, παρείχε όφελος στην κλινική κατάσταση των ασθενών με ΑDHF που παρέμεναν δυσπνοϊκοι μετά από ενδοφλέβια διουρητική θεραπεία.

To κλινικό πρόγραμμα REVIVE σχεδιάστηκε για να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της λεβοσιμεντάνης συν της συνήθους θεραπείας και του εικονικού φαρμάκου συν της συνήθους θεραπείας στη θεραπεία της ΑDHF.

Τα κριτήρια εισαγωγής περιλάμβαναν ενδονοσοκομειακούς ασθενείς με ΑDHF, κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας μικρότερο ή ίσο του 35% εντός των προηγούμενων 12 μηνών, και δύσπνοια σε φάση ηρεμίας. Με εξαίρεση την ενδοφλέβια μιλρινόνη, όλες οι θεραπείες κατά την έναρξη της μελέτης ήταν επιτρεπτές. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιλάμβαναν σοβαρή απόφραξη των χώρων εξόδου των κοιλιών, καρδιογενή καταπληξία, συστολική αρτηριακή πίεση ≤ 90 mmHg ή καρδιακή συχνότητα ≥ 120 παλμούς ανά λεπτό (που παρέμεναν για τουλάχιστον πέντε λεπτά), ή απαίτηση για μηχανικό αερισμό.

Τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου έδειξαν ότι το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών κατηγοριοποιήθηκαν ως βελτιωμένοι με ένα μικρό ποσοστό ασθενών να κατηγοριοποιούνται ως επιδεινούμενοι (τιμή-p 0,015) όπως μετρήθηκαν βάσει ενός σύνθετου κλινικού καταληκτικού σημείου που αντικατοπτρίζει τα συνεχή οφέλη στην κλινική κατάσταση σε τρία χρονικά σημεία: έξι ώρες, 24 ώρες και πέντε ημέρες. Το νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου-Β (ΒΝΡ) ήταν σημαντικά μειωμένο έναντι του εικονικού φαρμάκου και της συνήθους θεραπείας στις 24 ώρες και μέχρι τις πέντε ημέρες (τιμή-p=0,001).

Η ομάδα Λεβοσιμενδάνη είχε ένα ελαφρώς αυξημένο, εν τούτοις μη στατιστικά σημαντικό, ποσοστό θανάτων συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου στις 90 ημέρες (15% έναντι 12%). Οι μεταγενέστερες (post-hoc) αναλύσεις προσδιόρισαν τη συστολική αρτηριακή πίεση < 100 mmHg ή τη διαστολική αρτηριακή πίεση < 60 mmHg κατά την έναρξη της θεραπείας ως παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο θνησιμότητας.

SURVIVE Μία διπλά-τυφλή, με διπλό-εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική μελέτη που συνέκρινε τη λεβοσιμεντάνη έναντι της δοβουταμίνης, αξιολόγησε τη θνησιμότητα στις 180 ημέρες σε 1.327 ασθενείς με ΑDHF που έχρηζαν επιπλέον θεραπείας μετά από μη επαρκή απόκριση σε ενδοφλέβια διουρητικά ή αγγειοδιασταλτικά. Ο πληθυσμός των ασθενών ήταν γενικά παρόμοιος με αυτόν της μελέτης REVIVE IΙ. Ωστόσο, συμπεριλήφθηκαν ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ., οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου), καθώς ήταν ασθενείς που έχρηζαν μηχανικού αερισμού. Περίπου το 90% των ασθενών εντάχθηκε στη δοκιμή λόγω δύσπνοιας σε φάση ηρεμίας.

Τα αποτελέσματα της SURVIVE δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των λεβοσιμεντάνης και δοβουταμίνης στη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας στις 180 ημέρες {HR = 0,91 (95% CI [0,74, 1,13] τιμή-p 0,401)}. Ωστόσο, υπήρξε αριθμητικό πλεονέκτημα στη θνησιμότητα την Ημέρα 5 (4% για τη λεβοσιμεντάνη έναντι 6% για τη δοβουταμίνη) για τη λεβοσιμεντάνη. Το πλεονέκτημα αυτό διατηρήθηκε κατά την περίοδο των 31 ημερών (12% για τη λεβοσιμεντάνη έναντι 14% για τη δοβουταμίνη) και ήταν περισσότερο έκδηλο στα άτομα εκείνα που έλαβαν θεραπεία με βαποκλειστές κατά την έναρξη της μελέτης. Σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας, οι ασθενείς με χαμηλή αρτηριακή πίεση κατά την έναρξη της μελέτης εμφάνισαν υψηλότερα ποσοστά θνησιμότητας από εκείνους με υψηλότερη αρτηριακή πίεση κατά την έναρξη της μελέτης.

LIDO Έχει δειχθεί ότι η λεβοσιμεντάνη οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της καρδιακής παροχής και του όγκου παλμού, καθώς και δοσοεξαρτώμενη ελάττωση της πίεσης ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών, της μέσης αρτηριακής πίεσης και της ολικής περιφερικής αντίστασης.

Σε μία διπλά-τυφλή πολυκεντρική δοκιμή, 203 ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια με χαμηλή παροχή (κλάσμα εξώθησης ≤0,35, καρδιακός δείκτης <2,5 l/min/m², πίεση ενσφήνωσης πνευμονικών τριχοειδών (PCWP)>15 mmHg) και που χρειάζονταν ινότροπη υποστήριξη, έλαβαν λεβοσιμεντάνη (δόση φόρτισης 24 μικρογραμμάρια/kg επί 10 λεπτά ακολουθούμενη από συνεχή έγχυση 0,1-0,2 μικρογραμμάρια/kg/min) ή δοβουταμίνη (5-10 μικρογραμμάρια/kg/min) για 24 ώρες. H καρδιακή ανεπάρκεια ήταν ισχαιμικής αιτιολογίας στο 47% των ασθενών. Το 45% των ασθενών είχε ιδιοπαθή διατατική μυοκαρδιοπάθεια. Το 76% των ασθενών είχε δύσπνοια σε φάση ηρεμίας. Τα κυριότερα κριτήρια αποκλεισμού περιλάμβαναν συστολική αρτηριακή πίεση κάτω των 90 mmHg και καρδιακή συχνότητα άνω των 120 παλμών ανά λεπτό. Tο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αύξηση της καρδιακής παροχής κατά > 30% και η ταυτόχρονη μείωση της PCWP κατά > 25% στις 24 ώρες. Αυτό επιτεύχθηκε στο 28% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λεβοσιμεντάνη συγκριτικά με το 15% μετά από θεραπεία με δοβουταμίνη (p=0,025). Το εξήντα οκτώ τοις εκατό των συμπτωματικών ασθενών παρουσίασε βελτίωση στη βαθμολογία δύσπνοιας μετά από θεραπεία με λεβοσιμεντάνη, συγκριτικά με το 59% μετά από θεραπεία με δοβουταμίνη. Η βελτίωση στη βαθμολογία κόπωσης ήταν 63% και 47% μετά από θεραπεία με λεβοσιμεντάνη και δοβουταμίνη, αντίστοιχα. Η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας στις 31 ημέρες ήταν 7,8% για τους ασθενείς υπό θεραπεία με λεβοσιμεντάνη και 17% για τους ασθενείς υπό θεραπεία με δοβουταμίνη.

RUSSLAN Σε μία επιπλέον διπλά-τυφλή πολυκεντρική δοκιμή που διεξήχθη κυρίως για την αξιολόγηση της ασφάλειας, 504 ασθενείς με μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου που βάσει αξιολόγησης έχρηζαν ινότροπης υποστήριξης, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβοσιμεντάνη ή εικονικό φάρμακο για 6 ώρες. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης της υπότασης και της ισχαιμίας μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Σε μία αναδρομική ανάλυση των δοκιμών LIDO και RUSSLAN, δεν παρατηρήθηκε ανεπιθύμητη επίδραση στην επιβίωση μέχρι 6 μήνες.

Κλινικές Δοκιμές σε καρδιοχειρουργική επέμβαση

Δύο από τις μεγαλύτερες μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο παρουσιάζονται παρακάτω.

LEVO-CTS Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 882 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε καρδιοχειρουργική επέμβαση, η λεβοσιμεντάνη (0,2 μg/kg/min για 60 λεπτά, ακολουθούμενα από 0,1 μg/kg/min για 23 ώρες) ξεκίνησε κατά την εισαγωγή της αναισθησίας σε ασθενείς με προεγχειρητικό κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας μικρότερο ή ίσο του 35%. Η μελέτη απέτυχε να εκπληρώσει τα σύνθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο τεσσάρων στοιχείων (θάνατος έως την ημέρα 30, θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης έως την ημέρα 30, περιεγχειρητικό έμφραγμα του μυοκαρδίου έως την ημέρα 5, ή χρήση συσκευής μηχανικής καρδιακής υποβοήθησης έως την ημέρα 5) εμφανίστηκε στο 24,5% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 24,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων, 1,00, 99% CI, 0,66 έως 1,54). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο δύο στοιχείων (θάνατος έως την ημέρα 30 ή χρήση συσκευής μηχανικής καρδιακής υποβοήθησης έως την ημέρα 5) εμφανίστηκε στο 13,1% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 11,4% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων, 1,18, 96% CI, 0,76 έως 1,82). Στις 90 ημέρες, είχε συμβεί θάνατος στο 4,7% των ασθενών στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 7,1% εκείνων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (μη προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου, 0,64, 95% CI, 0,37 έως 1,13). Παρατηρήθηκε υπόταση στο 36% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 33% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Παρατηρήθηκε κολπική μαρμαρυγή στο 38% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 33% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

LICORN Μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή κλινική δοκιμή που ξεκίνησε από ερευνητή περιλάμβανε 336 ενήλικους ασθενείς με LVEF ≤40% για τους οποίους ήταν προγραμματισμένο να υποβληθούν σε παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας (με ή χωρίς χειρουργική επέμβαση βαλβίδας). Η έγχυση λεβοσιμεντάνης 0,1 μg/kg/min, χωρίς δόση φόρτισης, χορηγήθηκε για 24 ώρες μετά την εισαγωγή της αναισθησίας. Η πρωτεύουσα έκβαση ήταν ένα σύνθετο έγχυσης κατεχολαμινών που διατηρείται πέραν των 48 ωρών, ανάγκης για συσκευές κυκλοφορικής μηχανικής υποβοήθησης κατά τη μετεγχειρητική περίοδο, ή ανάγκης για θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο εμφανίστηκε στο 52% των ασθενών υπό λεβοσιμεντάνη και στο 61% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο (διαφορά απόλυτου κινδύνου, −7%, 95% CI, −17% έως 3%). Η εκτιμηθείσα μείωση του κινδύνου κατά 10% σχετίστηκε κυρίως με την ανάγκη έγχυσης κατεχολαμινών στις 48 ώρες. Η θνησιμότητα στις 180 ημέρες ήταν 8% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και 10% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Παρατηρήθηκε υπόταση στο 57% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 48% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Παρατηρήθηκε κολπική μαρμαρυγή στο 50% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 40% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Γενικά

Η φαρμακοκινητική της λεβοσιμεντάνης είναι γραμμική εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων 0,05-0,2 μικρογραμμάρια/kg/min.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της λεβοσιμεντάνης (Vss) είναι κατά προσέγγιση 0,2 l/kg. Η λεβοσιμεντάνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 97-98%, κυρίως με τη λευκωματίνη. Για τους OR-1855 και OR-1896, οι μέσες τιμές πρωτεϊνικής σύνδεσης στους ασθενείς ήταν 39% και 42%, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Η λεβοσιμεντάνη μεταβολίζεται πλήρως και αμελητέες ποσότητες του αμετάβλητου μητρικού φαρμάκου απεκκρίνονται στα ούρα και τα κόπρανα. Η λεβοσιμεντάνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω σύνδεσης με συζεύγματα κυκλικής ή Ν-ακετυλιωμένης κυστεϊνυλγλυκίνης και κυστεΐνης. Το 5% περίπου της δόσης μεταβολίζεται στο έντερο μέσω αναγωγής σε αμινοφαινυλπυριδαζινόνη (OR-1855), η οποία μετά από επαναπορρόφηση μεταβολίζεται από την Ν-ακετυλτρανσφεράση στο δραστικό μεταβολίτη OR-1896. Το επίπεδο ακετυλίωσης είναι καθορισμένο γενετικά. Στους ταχέως ακετυλιούντες, οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη OR-1896 είναι ελαφρώς υψηλότερες από ό,τι στους βραδέως ακετυλιούντες. Ωστόσο, στις συνιστώμενες δόσεις, αυτό δεν έχει επίπτωση στην κλινική αιμοδυναμική επίδραση.

Οι μόνοι σημαντικοί μεταβολίτες που ανιχνεύονται στη συστηματική κυκλοφορία μετά από χορήγηση λεβοσιμεντάνης είναι οι OR-1855 και OR-1896. In vivo, oι μεταβολίτες αυτοί φτάνουν σε επίπεδο ισορροπίας ως αποτέλεσμα των μεταβολικών οδών ακετυλίωσης και αποακετυλίωσης, που καθοδηγούνται από την Ν-ακετυλοτρανφεράση-2, ένα πολυμορφικό ένζυμο. Στους βραδέως ακετυλιούντες, υπερισχύει ο μεταβολίτης OR-1855, ενώ στους ταχέως ακετυλιούντες, υπερισχύει ο μεταβολίτης OR-1896. Το άθροισμα των εκθέσεων για τους δύο μεταβολίτες είναι παρόμοιο σε βραδέως και ταχέως ακετυλιούντες, και δεν υπάρχει διαφορά στις αιμοδυναμικές επιδράσεις μεταξύ των δύο ομάδων. Οι παρατεταμένες αιμοδυναμικές επιδράσεις (που διαρκούν μέχρι 7-9 ημέρες μετά τη διακοπή μίας 24ωρης έγχυσης του Λεβοσιμενδάνη) αποδίδονται στους μεταβολίτες αυτούς.

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η λεβοσιμεντάνη, ο OR-1855 και ο OR-1896 δεν αναστέλλουν τα CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ή CYP3A4 στις συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται με τη συνιστώμενη δοσολογία. Επιπλέον, η λεβοσιμεντάνη δεν αναστέλλει το CYP1A1 και ούτε οι OR-1855 και OR-1896 αναστέλλουν το CYP2C8 ή το CYP2C9. Έχει δειχθεί ότι η λεβοσιμεντάνη είναι αναστολέας του CYP2C8 in vitro (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Τα αποτελέσματα μελετών φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης σε ανθρώπους με βαρφαρίνη, φελοδιπίνη, και ιτρακοναζόλη επιβεβαίωσαν ότι η λεβοσιμεντάνη δεν αναστέλλει το CYP3A4 ή το CYP2C9, και ο μεταβολισμός της λεβοσιμεντάνης δεν επηρεάζεται από αναστολείς του CYP3A.

Αποβολή

Η κάθαρση είναι περίπου 3,0 ml/min/kg και ο χρόνος ημιζωής περίπου 1 ώρα. Το 54% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και το 44% στα κόπρανα. Περισσότερο από το 95% της δόσης απεκκρίνεται εντός μίας εβδομάδας. Αμελητέες ποσότητες (<0,05% της δόσης) απεκκρίνονται στα ούρα ως αμετάβλητη λεβοσιμεντάνη. Οι κυκλοφορούντες μεταβολίτες OR-1855 και OR-1896 σχηματίζονται και αποβάλλονται βραδέως. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου 2 ημέρες μετά τον τερματισμό της έγχυσης της λεβοσιμεντάνης. Οι χρόνοι ημιζωής των μεταβολιτών είναι περίπου 75-80 ώρες. Οι δραστικοί μεταβολίτες της λεβοσιμεντάνης, OR-1855 και OR-1896, υφίστανται σύζευξη ή νεφρική διήθηση, και απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιά: Η λεβοσιμεντάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική της λεβοσιμεντάνης μετά από εφάπαξ δόση σε παιδιά (ηλικίας 3 μηνών έως 6 ετών) είναι παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων. Η φαρμακοκινητική του δραστικού μεταβολίτη δεν έχει διερευνηθεί σε παιδιά.

Νεφρική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική της λεβοσιμεντάνης μελετήθηκε σε άτομα με διαφορετικούς βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας που δεν είχαν καρδιακή ανεπάρκεια. Η έκθεση στη λεβοσιμεντάνη ήταν παρόμοια σε άτομα με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και σε άτομα που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, ενώ η έκθεση στη λεβοσιμεντάνη ενδέχεται να είναι ελαφρώς χαμηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Συγκριτικά με υγιή άτομα, το μη δεσμευμένο κλάσμα της λεβοσιμεντάνης εμφανίστηκε να είναι ελαφρώς αυξημένο, και οι AUCs των μεταβολιτών (OR-1855 και OR-1896) ήταν έως και 170% υψηλότερες σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Οι επιδράσεις της ήπιας και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική των OR-1855 και OR-1896 αναμένονται να είναι λιγότερες από εκείνες της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας.

Η λεβοσιμεντάνη δεν αιμοκαθαίρεται. Ενώ οι μεταβολίτες OR-1855 και OR-1896 αιμοκαθαίρονται, ο βαθμός διύλισης είναι χαμηλός (περίπου 8-23 ml/min) και το καθαρό αποτέλεσμα μίας 4ωρης συνεδρίας αιμοκάθαρσης στη συνολική έκθεση στους μεταβολίτες αυτούς είναι μικρό.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν βρέθηκαν διαφορές στη φαρμακοκινητική ή στην πρωτεϊνική σύνδεση της λεβοσιμεντάνης σε άτομα με ήπια ή μέτρια κίρρωση έναντι των υγιών ατόμων. Η φαρμακοκινητική της λεβοσιμεντάνης, του OR-1855 και του OR-1896 είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίας Β κατά Child-Pugh), με την εξαίρεση ότι οι χρόνοι ημιζωής αποβολής του OR-1855 και του OR-1896 είναι ελαφρώς παρατεταμένοι σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Η ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε καμία επίδραση της ηλικίας, της εθνικής καταγωγής ή του φύλου στη φαρμακοκινητική της λεβοσιμεντάνης. Ωστόσο, η ίδια ανάλυση αποκάλυψε ότι ο όγκος κατανομής και η ολική κάθαρση εξαρτώνται από το σωματικό βάρος.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Άλλοι καρδιακοί διεγέρτες (ευαισθητοποιητές ασβεστίου), κωδικός ATC: C01CX08 ### Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η λεβοσιμεντάνη ενισχύει την ευαισθησία των συσταλτικών πρωτεϊνών στο ασβέστιο δεσμεύοντας την καρδιακή τροπονίνη C…

Γενικά Η φαρμακοκινητική της λεβοσιμεντάνης είναι γραμμική εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων 0,05-0,2 μικρογραμμάρια/kg/min. ### Κατανομή Ο όγκος κατανομής της λεβοσιμεντάνης (Vss) είναι κατά προσέγγιση 0,2 l/kg. Η λεβοσιμεντάνη συνδέεται με τις…