MABTHERA

Μηχανισμός δράσης

Rituximab συνδέεται ειδικά με το διαμεμβρανικό αντιγόνο, CD20, μία μη-γλυκοζυλιωμένη φωσφοπρωτεΐνη, που εντοπίζεται στα προ-B και ώριμα Β λεμφοκύτταρα. Το αντιγόνο εκφράζεται σε ποσοστό > 95% επί του συνόλου των μη-Hodgkin λεμφωμάτων Β κυτταρικής σειράς (NHLs). Το CD20 ανευρίσκεται τόσο στα φυσιολογικά όσο και στα κακοήθη Β λεμφοκύτταρα, όχι όμως και στα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα, τα προ-Β κύτταρα, τα φυσιολογικά πλασματοκύτταρα ή άλλους φυσιολογικούς ιστούς. Αυτό το αντιγόνο δεν ενδοκυττώνεται μετά τη σύνδεση με το αντίσωμα και δεν αποπίπτει από την κυτταρική επιφάνεια. Το CD20 δεν κυκλοφορεί στο πλάσμα ως ελεύθερο αντιγόνο και έτσι, δεν ανταγωνίζεται για τη σύνδεση με το αντίσωμα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το τμήμα Fab της του ριτουξιμάμπη συνδέεται με το αντιγόνο CD20 των Β λεμφοκυττάρων και το τμήμα Fc μπορεί να επιστρατεύσει ανοσολογικούς δραστικούς μηχανισμούς με σκοπό τη διαμεσολάβηση στη λύση των Β λεμφοκυττάρων. Πιθανοί μηχανισμοί της διαμεσολαβούμενης κυτταρικής λύσεως περιλαμβάνουν κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα (CDC) που προκύπτει από τη σύνδεση C1q, και κυτταροτοξικότητα μέσω κυτταρικής ανοσίας εξαρτώμενης από το αντίσωμα (ADCC) διαμεσολαβούμενης από έναν ή περισσότερους από τους Fcγ υποδοχείς της επιφάνειας των κοκκιοκυττάρων, μακροφάγων και ΝΚ κυττάρων. Έχει επίσης καταδειχθεί ότι η σύνδεση του ριτουξιμάμπη στο CD20 αντιγόνο των Β λεμφοκυττάρων προκαλεί κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης. Ο αριθμός των περιφερικών Β λεμφοκυττάρων μειώθηκε κάτω του φυσιολογικού μετά την ολοκλήρωση της χορήγησης της πρώτης δόσης ριτουξιμάμπη. Σε ασθενείς υπό θεραπεία για αιματολογικές κακοήθειες, η ανάκτηση των Β κυττάρων άρχισε μέσα σε 6 μήνες από την αγωγή και γενικά επέστρεψε στα φυσιολογικά επίπεδα μέσα σε 12 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, αν και σε ορισμένους ασθενείς αυτό μπορεί να διαρκέσει περισσότερο (μέχρι ενός διάμεσου χρόνου ανάκτησης 23 μηνών μετά τη θεραπεία εφόδου). Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρατηρήθηκε άμεση μείωση των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα μετά από δύο εγχύσεις ριτουξιμάμπη 1.000 mg μεταξύ των οποίων μεσολάβησε διάστημα 14-ημερών. Ο αριθμός των περιφερικών Β κυττάρων αρχίζει να αυξάνει από την εβδομάδα 24 και ένδειξη ανάκαμψης παρατηρείται στην πλειοψηφία των ασθενών μέχρι την 40η εβδομάδα, όταν η ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών είχε παρατεταμένη έλλειψη περιφερικών Β κυττάρων που διήρκησε 2 χρόνια ή περισσότερο μετά την τελευταία δόση με ριτουξιμάμπη. Στους ασθενείς με GPA ή MPA, ο αριθμός των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα μειώθηκε σε < 10 κύτταρα/μL μετά από δύο εβδομαδιαίες εγχύσεις ριτουξιμάμπη 375 mg/m2, και παρέμεινε σε αυτό το επίπεδο στους περισσότερους ασθενείς έως το χρονικό σημείο των 6 μηνών. Η πλειοψηφία των ασθενών (81%) παρουσίασε ενδείξεις ανάκτησης των Β κυττάρων, με μέτρηση > 10 κύτταρα/μL έως τον μήνα 12 και αυξήθηκε στο 87% των ασθενών μέχρι τον μήνα 18.

Μη-Hodgkin λέμφωμα ενηλίκων

Βασισμένη σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 298 ασθενείς με NHL που έλαβαν εφάπαξ ή πολλαπλές εγχύσεις ριτουξιμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP (οι χορηγηθείσες δόσεις ριτουξιμάμπη κυμάνθηκαν από 100 έως 500 mg/m2), οι συνήθεις υπολογισμοί του πληθυσμού μη ειδικής αποβολής (CL1), ειδικής αποβολής (CL2) που πιθανώς προέκυψαν από τα Β κύτταρα ή από το φορτίο του όγκου και ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (V1) ήταν 0,14 l/ημέρα, 0,59 l/ημέρα και 2,7 l, αντίστοιχα. Ο υπολογισμένος διάμεσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της ριτουξιμάμπη ήταν 22 ημέρες (εύρος 6,1 έως 52 ημέρες). Το σύνολο των θετικών κυττάρων CD19 κατά την έναρξη και το μέγεθος των μετρήσιμων καρκινικών βλαβών συντέλεσαν σε μερική μεταβλητότητα της CL2 της ριτουξιμάμπη σε δεδομένα από 161 ασθενείς που έλαβαν 375 mg/m2, ως μία ενδοφλέβια έγχυση 4 εβδομαδιαίων δόσεων. Οι ασθενείς με μεγαλύτερο σύνολο θετικών κυττάρων CD19 ή καρκινικές βλάβες είχαν υψηλότερη CL2. Εντούτοις, ένα μεγάλο μέρος μεταβλητότητας μεταξύ των ατόμων παρέμεινε για την CL2, μετά από διόρθωση για τα θετικά κύτταρα CD19 ή το μέγεθος της καρκινικής βλάβης. Ο V1 ποικίλλει με την επιφάνεια σώματος (BSA) και τη θεραπεία με CHOP. Αυτή η μεταβλητότητα του V1(27,1% και 19,0%) που προκύπτει από το εύρος της BSA (1,53 έως 2,32 m2) και της ταυτόχρονης θεραπείας με CHOP, αντίστοιχα, ήταν σχετικά μικρή. Η ηλικία, το φύλο, η φυλή και η φυσική κατάσταση κατά WHO δεν είχαν επίδραση στη φαρμακοκινητική της ριτουξιμάμπη. Αυτή η ανάλυση προτείνει ότι η προσαρμογή δόσης της ριτουξιμάμπη με οποιεσδήποτε δοκιμασμένες συμμεταβλητές δεν αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση στη φαρμακοκινητική του μεταβλητότητα. Η ριτουξιμάμπη που χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση στη δόση των 375 mg/m2 σε εβδομαδιαία διαστήματα 4 δόσεων σε 203 ασθενείς με NHL μη προθεραπευόμενους με ριτουξιμάμπη, απέδωσε μέση Cmax μετά την τέταρτη έγχυση 486 µg/mL (εύρος, 77,5 έως 996,6 µg/mL). Η ριτουξιμάμπη ήταν ανιχνεύσιμη στον ορό των ασθενών 3-6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της τελευταίας θεραπείας. Μετά τη χορήγηση της ριτουξιμάμπη στη δόση των 375 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση σε εβδομαδιαία διαστήματα 4 δόσεων σε 37 ασθενείς με NHL, η μέση Cmax αυξήθηκε με κάθε διαδοχική έγχυση, μεδιακύμνση από μία μέση τιμή 243 µg/mL (εύρος, 16-582 µg/mL) μετά την πρώτη έγχυση έως 550 µg/mL (εύρος, 171-1177 µg/mL) μετά την όγδοη έγχυση. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της ριτουξιμάμπη όταν χορηγείται σε 6 εγχύσεις των 375 mg/m2 σε συνδυασμό με 6 κύκλους χημειοθεραπείας με CHOP ήταν παρόμοιο με αυτό της ριτουξιμάμπη ως μονοθεραπεία.

Παιδιατρικό DLBCL/BL/BAL/BLL

Στην κλινική δοκιμή που μελετά παιδιατρικούς ασθενείς με DLBCL/BL/BAL/BLL, η ΦΚ μελετήθηκε σε ένα υποσύνολο 35 ασθενών ηλικίας 3 ετών και άνω. Η ΦΚ ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ηλικιακών ομάδων (≥3 έως <12 ετών έναντι ≥12 έως <18 ετών). Μετά από δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις ριτουξιμάμπη των 375 mg/m2 σε κάθε μία από τις δύο θεραπείες εφόδου (θεραπεία 1 και 2) ακολουθούμενες από μία έγχυση ριτουξιμάμπη ενδοφλεβίως των 375 mg/m2 σε κάθε μία από τις θεραπείες εδραίωσης (θεραπείες 3 και 4) η μέγιστη συγκέντρωση ήταν υψηλότερη μετά την τέταρτη έγχυση (θεραπεία 2) με γεωμετρικό μέσο 347 μg/mL ακολουθούμενο από χαμηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις γεωμετρικού μέσου στη συνέχεια (Θεραπεία 4: 247 μg/mL). Με αυτό το δοσολογικό σχήμα, διατηρήθηκαν τα ελάχιστα επίπεδα (γεωμετρικά μέσα: 41,8 μg /mL (προ-δόσης Θεραπεία 2˙ μετά από 1 θεραπεία), 67,7 μg/mL (προ δόσης Θεραπεία 3, μετά από 2 θεραπείες) και 58,5 μg /mL (προ-δόσης Θεραπεία 4, μετά από 3 θεραπείες)). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω ήταν 26 ημέρες. Τα χαρακτηριστικά της ΦΚ του ριτουξιμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με DLBCL/BL/BAL/BLL ήταν παρόμοια με αυτά που είχαν παρατηρηθεί σε ενήλικες ασθενείς με NHL. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ΦΚ δεδομένα στην ηλικιακή ομάδα ≥ 6 μηνών έως <3 ετών, ωστόσο η πρόβλεψη της πληθυσμιακής ΦΚ υποστηρίζει συγκρίσιμη συστηματική έκθεση (AUC, Ctrough) σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα σε σύγκριση με ≥ 3 έτη (Πίνακας 24). Το μικρότερο αρχικό μέγεθος όγκου σχετίζεται με υψηλότερη έκθεση λόγω κάθαρσης που εξαρτάται λιγότερο από το χρόνο, ωστόσο οι συστηματικές εκθέσεις που επηρεάζονται από διαφορετικά μεγέθη όγκων παραμένουν στην περιοχή έκθεσης που ήταν αποτελεσματική και είχε αποδεκτό προφίλ ασφαλείας.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Η ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση στη δόση των 375 mg/m2 στον πρώτο κύκλο, αυξήθηκε σε 500 mg/m2 σε κάθε κύκλο για 5 δόσεις σε συνδυασμό με φλουδαραβίνη και κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς με ΧΛΛ. Η μέση Cmax (N = 15) ήταν 408 µg/mL (εύρος, 97-764 µg/mL) μετά την πέμπτη έγχυση 500 mg/ m2 και ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 32 ημέρες (εύρος, 14-62 ημέρες).

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Μετά από δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις ριτουξιμάμπη σε μία δόση 1000 mg, σε μεσοδιάστημα δύο εβδομάδων, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής ήταν 20,8 ημέρες (εύρος, 8,58 έως 35,9 ημέρες), η μέση συστηματική κάθαρση ήταν 0,23 l/ημέρα (εύρος, 0,091 έως 0,67 l/ημέρα) και ο μέσος όγκος κατανομής σταθεροποιημένης κατάστασης ήταν 4,6 l (εύρος 1,7 έως 7,51 l). Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού των ίδιων δεδομένων έδωσε παρόμοιες μέσες τιμές για συστηματική κάθαρση και χρόνο ημίσειας ζωής, 0,26 l/ημέρα και 20,4 ημέρες αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η BSA και το φύλο ήταν οι πλέον σημαντικές συμμεταβλητές που ερμηνεύουν την μεταξύ των ατόμων μεταβλητότητα στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Μετά την προσαρμογή της BSA, τα άρρενα άτομα είχαν μεγαλύτερο όγκο κατανομής και ταχύτερη κάθαρση από τα θήλεα άτομα. Αυτές οι σχετιζόμενες με το γένος φαρμακοκινητικές διαφορές δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντικές και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν είναι διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Η φαρμακοκινητική της ριτουξιμάμπη αξιολογήθηκε κατόπιν δύο ενδοφλέβιων (ΕΦ) δόσεων των 500 mg και 1000 mg τις Ημέρες 1 και 15 σε τέσσερις μελέτες. Σε όλες αυτές τις μελέτες, η φαρμακοκινητική της ριτουξιμάμπη ήταν ανάλογη της δόσης πάνω από το περιορισμένο εύρος δόσεων που μελετήθηκαν. Η μέση Cmax για τη ριτουξιμάμπη στον ορό μετά την πρώτη έγχυση κυμάνθηκε από 157-171 μg/mL για 2 x 500 mg δόση και κυμάνθηκε από 298 έως 341 μg/mL για 2 x 1000 mg δόση. Μετά τη δεύτερη έγχυση, η μέση Cmax κυμάνθηκε από 183 έως 198 μg/mL για 2 x 500 mg δόση και κυμάνθηκε από 355 έως 404 μg/mL για 2 x 1000 mg δόση. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής κυμάνθηκε από 15 έως 16 μέρες για την ομάδα δόσης 2 x 500 mg και 17 έως 21 μέρες για την ομάδα δόσης 2 x 1000 mg. Η μέση Cmax ήταν 16 έως 19% υψηλότερη μετά τη δεύτερη έγχυση σε σύγκριση με την πρώτη έγχυση και για τις δύο δόσεις. Η φαρμακοκινητική της ριτουξιμάμπη αξιολογήθηκε κατόπιν δύο ενδοφλέβιων δόσεων των 500 mg με την επαναληπτική αγωγή στο δεύτερο κύκλο. Η Cmax για ριτουξιμάμπη στον ορό μετά την πρώτη έγχυση ήταν 170 έως 175 µg/mL για 2 x 500 mg δόση και 317 έως 370 µg/mL για 2 x 1000 mg δόση. Η Cmax μετά τη δεύτερη έγχυση, ήταν 207 µg/mL για 2 x 500 mg δόση και κυμάνθηκε από 377 έως 386 µg/mL για τη δόση 2 x 1000 mg. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής μετά τη δεύτερη έγχυση, μετά το δεύτερο κύκλο, ήταν 19 ημέρες για 2 x 500 mg δόση και κυμάνθηκε από 21 έως 22 ημέρες για τη δόση 2 x 1000 mg. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για τη ριτουξιμάμπη ήταν συγκρίσιμες για τους 2 κύκλους θεραπειών. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι στον ανεπαρκώς ανταποκρινόμενο πληθυσμό σε αντι-TNF αγωγή, μετά από το ίδιο δοσολογικό σχήμα (2 x 1.000 mg ενδοφλεβίως, με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων), ήταν παρόμοιες με μία μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό 369 μg/mL και μέση τιμή χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής 19,2 ημερών.

Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA)

Ενήλικος πληθυσμός Με βάση την ανάλυση δεδομένων της φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε 97 ασθενείς με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα που έλαβαν 375 mg/m2 ριτουξιμάμπη μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις δόσεις, ο εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής αποβολής ήταν 23 ημέρες (εύρος, 9 έως 49 ημέρες). Η μέση κάθαρση της ριτουξιμάμπη και ο όγκος κατανομής ήταν 0,313 l/ημέρα (εύρος, 0,116 έως 0,726 l/ημέρα) και 4,50 l (εύρος 2,25-7,39 l) αντίστοιχα. Η μέγιστη συγκέντρωση κατά τη διάρκεια των πρώτων 180 ημερών (Cmax), η ελάχιστη συγκέντρωση την Ημέρα 180 (C180) και η Αθροιστική περιοχή κάτω από την καμπύλη στις 180 ημέρες (AUC180) ήταν (διάμεση [έυρος]) 372.6 (252.3-533.5) µg/mL, 2.1 (0-29.3) µg/mL και 10302 (3653-21874)µg/mL* ημέρες, αντίστοιχα. Οι ΦΚ παράμετροι της ριτουξιμάμπη σε ενήλικες ασθενείς με GPA και MPA είναι παρόμοιες με αυτές που έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Παιδιατρικός πληθυσμός Με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση δεδομένων του πληθυσμού σε 25 παιδιά (ηλικίας 6-17 ετών) με GPA και MPA, τα οποία έλαβαν 375 mg/m2 ριτουξιμάμπη, μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις δόσεις, ο εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής αποβολής ήταν 22 ημέρες (εύρος, 11 έως 42 ημέρες). Η μέση κάθαρση του ριτουξιμάμπη και ο όγκος κατανομής ήταν 0.221 L/ημέρα (εύρος, 0. 0996 έως 0.381 L/ημέρα) και 2.27 L (εύρος 1.43 έως 3.17 L) αντίστοιχα. Η μέγιστη συγκέντρωση κατά τη διάρκεια των πρώτων 180 ημερών (Cmax), η ελάχιστη συγκέντρωση την Ημέρα 180 (C180) και η Αθροιστική περιοχή κάτω από την καμπύλη στις 180 ημέρες (AUC180) ήταν (διάμεση [έυρος]) 382.8 (270.6-513.6) µg/mL, 0.9 (0-17.7) µg/mL και 9787 (4838-20446) µg/mL* ημέρα, αντίστοιχα. Οι ΦΚ παράμετροι του ριτουξιμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με GPA ή MPA, ήταν παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων με GPA ή MPA, όταν ελήφθη υπόψιν η επίδραση της επιφάνειας σώματος (BSA) στην κάθαρση και στον όγκο των παραμέτρων κατανομής.

Κοινή Πέμφιγα

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σε ενήλικες ασθενείς με PV, που έλαβαν ριτουξιμάμπη 1000 mg τις Ημέρες 1, 15, 168, και 182 συνοψίζονται στον Πίνακα 25. Μετά τις δύο πρώτες χορηγήσεις ριτουξιμάμπη (τις ημέρες 1 και 15, που αντιστοιχούν στον κύκλο 1), οι ΦΚ παράμετροι του ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με PV ήταν παρόμοιες με αυτές των ασθενών με GPA/MPA και των ασθενών με ΡΑ. Μετά τις δύο τελευταίες χορηγήσεις (την ημέρα 168 και 182, που αντιστοιχούν στον κύκλο 2), η κάθαρση του ριτουξιμάμπη μειώθηκε, ενώ ο κεντρικός όγκος κατανομής παρέμεινε αμετάβλητος.

Μηχανισμός δράσης Rituximab συνδέεται ειδικά με το διαμεμβρανικό αντιγόνο, CD20, μία μη-γλυκοζυλιωμένη φωσφοπρωτεΐνη, που εντοπίζεται στα προ-B και ώριμα Β λεμφοκύτταρα. Το αντιγόνο εκφράζεται σε ποσοστό > 95% επί του συνόλου των μη-Hodgkin λεμφωμάτων Β…

Μη-Hodgkin λέμφωμα ενηλίκων Βασισμένη σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 298 ασθενείς με NHL που έλαβαν εφάπαξ ή πολλαπλές εγχύσεις ριτουξιμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP (οι χορηγηθείσες δόσεις ριτουξιμάμπη…