ΝΟΟΤΡΟΠ

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοδιεγερτικά και Νοοτρόπα. Κωδικός ATC: Ν06ΒΧ03. Η δραστική ουσία, η πιρακετάμη, είναι μια πυρολιδόνη (2-οξο-1-πυρολιδιν-ακεταμίδιο), ένα κυκλικό παράγωγο του γαμα-αμινο-βουτυρικού οξέος (GABA).

Μηχανισμός δράσης

Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα ο βασικός μηχανισμός δράσης της πιρακετάμης δεν είναι ειδικός ούτε για κύτταρα, ούτε για όργανα. Η πιρακετάμη δεσμεύεται με δοσοεξαρτώμενο τρόπο στις πολωμένες κεφαλές των φωσφολιπιδίων σε μοντέλα κυτταρικής μεμβράνης, προκαλώντας την αποκατάσταση της δομής της κυτταρικής μεμβράνης (φωσφωλιπιδική διπλοστοιβάδα) που χαρακτηρίζεται από τον σχηματισμό ευκίνητων συμπλόκων φαρμάκου-φωσφολιπιδίου. Σε αυτό πιθανόν οφείλεται η βελτιωμένη σταθερότητα της μεμβράνης, επιτρέποντας στη μεμβράνη και στις δια-μεμβρανικές πρωτεΐνες να διατηρούνται στην ίδια κατάσταση ή να ανακτούν την τρισδιάστατη δομή ή την πτύχωση τους, ιδιότητες που είναι ουσιώδεις προκειμένου να ασκούν την λειτουργία τους. Η πιρακετάμη ασκεί δράσεις στους νευρώνες και τα αγγεία.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Δράση στους νευρώνες Σε επίπεδο νευρώνων, η πιρακετάμη ασκεί τη μεμβρανική της δράση κατά διαφόρους τρόπους. Σε πειραματόζωα, η πιρακετάμη ενισχύει πολλούς τύπους νευροδιαβίβασης, κυρίως μέσω της μετασυναπτικής ρύθμισης της πυκνότητας και της δράσης των υποδοχέων. Τόσο σε πειραματόζωα όσο και στον άνθρωπο, οι λειτουργίες που εμπλέκονται στις γνωσιακές εξεργασίες όπως η μάθηση, η μνήμη, η προσοχή και η συνείδηση ενισχύθηκαν, σε φυσιολογικά άτομα και σε άτομα με καταστάσεις με γνωσιακά ελλείμματα, χωρίς να αναπτυχθούν κατασταλτικές ή ψυχοδιεγερτικές ενέργειες. Η πιρακετάμη προστατεύει και αποκαθιστά τις γνωσιακές ικανότητες σε πειραματόζωα και στον άνθρωπο μετά την επίδραση διαφόρων τοξικών παραγόντων όπως η υποξία, και η ηλεκτροσπασμωδική θεραπεία κλπ. Παρέχει προστασία από μεταβολές που προκλήθηκαν στη λειτουργία και την επίδοση του εγκεφάλου από υποξία, όπως αξιολογούνται με ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (EEG) και με ψυχομετρικές αξιολογήσεις.

Δράσεις στο κυκλοφορικό H πιρακετάμη ασκεί την αιμορρεολογική της δράση στα αιμοπετάλια, τα ερυθροκύτταρα και τα τοιχώματα των αγγείων, αυξάνοντας την ερυθροκυτταρική παραμορφωσιμότητα, ελαττώνοντας τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και την προσκόλληση των ερυθροκυττάρων στο αγγειακό ενδοθήλιο και το σπασμό των τριχοειδών.

Δράσεις στα ερυθροκύτταρα Σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο η πιρακετάμη βελτιώνει την ερυθροκυτταρική παραμορφωσιμότητα της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων ελαττώνει τη γλοιότητα του αίματος και παρεμποδίζει το σχηματισμό στηλών (rouleaux).

Δράσεις στα αιμοπετάλια Σε ανοικτές μελέτες επί υγιών εθελοντών και ασθενών με φαινόμενο Raynaud, αυξανόμενες δόσεις πιρακετάμης μέχρι 12g σχετίζονται με δοσοεξαρτώμενη ελάττωση των αιμοπεταλιακών λειτουργιών σε σύγκριση με τις προ θεραπείας τιμές (δοκιμασίες συσσωμάτωσης που προκαλείται από ADP, κολλαγόνο, επινεφρίνη και απελευθερώνει βTG (β- Θρομβοσφαιρίνη), χωρίς σημαντική μεταβολή στον αριθμό των αιμοπεταλίων. Σ’ αυτές τις μελέτες η πιρακετάμη παρέτεινε το χρόνο ροής του αίματος.

Δράσεις στα αιμοφόρα αγγεία Σε μελέτες με πειραματόζωα η πιρακετάμη ανέστειλε τον αγγειοσπασμό και ανταγωνίστηκε τη δράση διαφόρων σπασμογόνων παραγόντων. Δεν εμφάνισε οποιαδήποτε αγγειοδιασταλτική δράση και δεν προκάλεσε φαινόμενο υποκλοπής, ούτε υποτασική δράση. Σε υγιείς εθελοντές η πιρακετάμη ελάττωσε την προσκόλληση των ερυθροκυττάρων στο ενδοθήλιο των αγγείων και προκάλεσε διέγερση της σύνθεσης προστακυκλίνης από το υγιές ενδοθήλιο.

Δράσεις στους παράγοντες πήξης Σε υγιείς εθελοντές, σε σύγκριση με τις προ θεραπείας τιμές, η πιρακετάμη σε δόση μέχρι 9,6g ελάττωσε τα επίπεδα ινωδογόνου και παραγόντος von Willebrand (VIII: C; VIII R: AG; VIII R: vW) στο πλάσμα κατά 30% μέχρι 40% αυξάνοντας το χρόνο ροής του αίματος. Σε ασθενείς που εμφάνιζαν πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές φαινόμενο Raynaud, σε σύγκριση με τις προ θεραπείας τιμές, η πιρακετάμη σε ημερήσια δόση 8g επί 6 μήνες, ελάττωσε τα επίπεδα ινωδογόνου και παράγοντος von Willebrand (VIII: C; VIII R: AG; VIII R: vW και RCF) στο πλάσμα κατά 30% μέχρι 40%, ελάττωσε τη γλοιότητα του πλάσματος και αύξησε το χρόνο ροής του αίματος. Σε μια άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ της πιρακετάμης (έως 12 g δύο φορές την ημέρα) και του εικονικού φαρμάκου ως προς τις δράσεις στις παραμέτρους αιμόστασης και το χρόνο της ροής.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

H φαρμακοκινητική εικόνα πιρακετάμης είναι γραμμική και ανεξάρτητη του χρόνου με μικρή διακύμανση μεταξύ των ανθρώπων σε μεγάλο εύρος δόσεων. Αυτό είναι σε συμφωνία με την υψηλή διαπερατότητα, την υψηλή διαλυτότητα και τον ελάχιστο μεταβολισμό της πιρακετάμης. Η ημιπερίοδος ζωής της πιρακετάμης στο πλάσμα είναι 5 ώρες. Είναι όμοιος σε ενήλικες υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς. Αυξάνεται στους ηλικιωμένους (οφείλεται κυρίως στη μειωμένη νεφρική κάθαρση) και σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται μέσα σε 3 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης.

Απορρόφηση

Η πιρακετάμη απορροφάται πλήρως και γρήγορα μετά τη χορήγηση από το στόμα. Σε άτομα σε νηστεία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 1 ώρα μετά την χορήγηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος μορφών της πιρακετάμης πλησιάζει το 100%. Η τροφή δεν επηρεάζει την έκταση της απορρόφησης της πιρακετάμης, αλλά μειώνει την τιμή Cmax κατά 17% και αυξάνει την τιμή tmax από 1 σε 1,5 ώρες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις είναι συνήθως 84 µg/ml και 115 µg/ml μετά από εφάπαξ δόση από του στόματος δόση 3,2 g και επαναλαμβανόμενη 3,2 g τρεις φορές την ημέρα, αντίστοιχα.

Κατανομή

Η πιρακετάμη δεν δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,6 l/kg. Η πιρακετάμη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, επειδή έχει μετρηθεί στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, η τιμή tmax επιτυγχανόταν 5 ώρες περίπου μετά την χορήγηση της δόσης και η ημιπερίοδος ζωής ήταν 8,5 ώρες περίπου. Σε πειραματόζωα οι πιο υψηλές συγκεντρώσεις της πιρακετάμης στον εγκέφαλο ήταν στον εγκεφαλικό φλοιό (μετωπιαίο, βρεγματικό και ινιακό λοβό), στο φλοιό της παρεγκεφαλίδας και στα βασικά γάγγλια. Η πιρακετάμη κατανέμεται σε όλους τους ιστούς εκτός από τους λιπώδεις ιστούς, διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα και διαπερνά τις μεμβράνες απομονωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Βιομετασχηματισμός

Η πιρακετάμη δεν είναι γνωστό ότι μεταβολίζεται στον ανθρώπινο οργανισμό. Η απουσία αυτή μεταβολισμού υποστηρίζεται από την μακρά ημιπερίοδο ζωής στο πλάσμα σε ανουρικούς ασθενείς και τα υψηλά επίπεδα ανάκτησης της μητρικής ουσίας στα ούρα.

Αποβολή

Η ημιπερίοδος ζωής της πιρακετάμης στο πλάσμα σε ενήλικες είναι περίπου 5 ώρες μετά από ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση. Η φαινομενική ολική κάθαρση είναι 80-90 ml/min. Η κύρια οδός απέκκρισης είναι διά των ούρων, δια των οποίων απεκκρίνεται το 80 έως 100% της δόσης. Η πιρακετάμη απεκκρίνεται με σπειραματική διήθηση.

Γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της πιρακετάμης είναι γραμμική σε εύρος δόσης από 0,8 έως 12g. Οι φαρμακοκινητικές μεταβλητές όπως η ημιπερίοδος ζωής και η κάθαρση δεν αλλάζουν σε σχέση με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Φύλο Σε μια μελέτη βιοϊσοδυναμίας που συνέκρινε διάφορες μορφές σε δόση 2,4 g, οι τιμές Cmax και AUC ήταν περίπου κατά 30% υψηλότερες στις γυναίκες (N=6) σε σύγκριση με άνδρες (N=6). Ωστόσο, οι τιμές κάθαρσης του φαρμάκου, προσαρμοσμένες για το σωματικό βάρος, ήταν συγκρίσιμες.
• Φυλή Δεν έχουν διεξαχθεί τυπικές φαρμακοκινητικές μελέτες για τις επιδράσεις της φυλής. Ωστόσο, από διασταυρούμενες συγκρίσεις σε δεδομένα μελετών σε καυκάσιους και ασιάτες προκύπτει ότι τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της πιρακετάμης ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δύο φυλετικών πληθυσμών. Επειδή η πιρακετάμη απεκκρίνεται κυρίως δια των νεφρών και δεν υπάρχουν σημαντικές φυλετικές διαφορές στην κάθαρση κρεατινίνης, δεν αναμένονται φαρμακοκινητικές διαφορές οι οποίες να οφείλονται στη φυλή.
• Ηλικιωμένοι Στους ηλικιωμένους, η ημιπερίοδος ζωής της πιρακετάμης αυξάνεται και η αύξηση σχετίζεται με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας στον πληθυσμό αυτό (βλ. Δοσολογία).
• Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχει διεξαχθεί τυπική μελέτη φαρμακοκινητικής σε παιδιά.
• Νεφρική ανεπάρκεια Η κάθαρση της πιρακετάμης συσχετίζεται με την κάθαρση της κρεατινίνης. Συνεπώς, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η ημερήσια δόση της πιρακετάμης συνιστάται να προσαρμόζεται με βάση την κάθαρση της κρεατινίνης (βλ. Δοσολογία). Σε ανουρικούς ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια η ημιπερίοδος ζωής της πιρακετάμης αυξάνεται μέχρι 59 ώρες. Η ποσοστιαία απομάκρυνση της πιρακετάμης ήταν το 50 έως το 60% κατά την τυπική διάρκεια συνεδρίας αιμοκάθαρσης 4 ωρών.
• Ηπατική ανεπάρκεια Η επίδραση της ηπατικής ανεπάρκειας στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της πιρακετάμης δεν έχει αξιολογηθεί. Επειδή το 80 έως το 100% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο, η ηπατική ανεπάρκεια μόνο δεν αναμένεται να έχει σημαντική επίδραση στην αποβολή της πιρακετάμης.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοδιεγερτικά και Νοοτρόπα. Κωδικός ATC: Ν06ΒΧ03. Η δραστική ουσία, η πιρακετάμη, είναι μια πυρολιδόνη (2-οξο-1-πυρολιδιν-ακεταμίδιο), ένα κυκλικό παράγωγο του γαμα-αμινο-βουτυρικού οξέος (GABA)….

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες H φαρμακοκινητική εικόνα πιρακετάμης είναι γραμμική και ανεξάρτητη του χρόνου με μικρή διακύμανση μεταξύ των ανθρώπων σε μεγάλο εύρος δόσεων. Αυτό είναι σε συμφωνία με την υψηλή διαπερατότητα, την υψηλή διαλυτότητα και τον…