PERINDOPRIL-ACTAVIS

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα

Αναστολείς ΜΕΑ, περινδοπρίλη. Κωδικός ATC: C09A A04

Μηχανισμός δράσης

Η περινδοπρίλη είναι ένας αναστολέας του ενζύμου που μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ (Μετατρεπτικό Ένζυμο Αγγειοτασίνης, ΜΕΑ). Το μετατρεπτικό ένζυμο, ή κινάση, είναι μία εξωπεπτιδάση που επιτρέπει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στην αγγειοσυσπαστική αγγειοτασίνη ΙΙ, όπως επίσης προκαλεί την αποδόμηση της αγγειοδιασταλτικής βραδυκινίνης σε ένα αδρανές επταπεπτίδιο. Η αναστολή του ΜΕΑ προκαλεί μία μείωση της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, η οποία οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα της ρενίνης πλάσματος (μέσω αναστολής της αρνητικής ανάδρασης της απελευθέρωσης ρενίνης) και μειωμένη έκκριση αλδοστερόνης. Καθώς το ΜΕΑ ενεργοποιεί τη βραδυκινίνη, η αναστολή του ΜΕΑ οδηγεί επίσης σε αυξημένη δραστηριότητα των κυκλοφορούντων και τοπικών συστημάτων καλλικρεΐνης-κινίνης (και συνεπώς επίσης στην ενεργοποίηση του συστήματος της προσταγλανδίνης). Είναι πιθανό ότι αυτός ο μηχανισμός συμβάλλει στη μειωτική της αρτηριακής πίεσης δράση των αναστολέων ΜΕΑ και είναι μερικώς υπεύθυνο για ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους (π.χ. βήχας). Η περινδοπρίλη δρα μέσω του δραστικού μεταβολίτη της, της περινδοπριλάτης. Οι άλλοι μεταβολίτες δεν καταδεικνύουν αναστολή της δραστηριότητας του ΜΕΑ in vitro.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υπέρταση

Η περινδοπρίλη είναι δραστική σε όλους τους βαθμούς βαρύτητας της υπέρτασης. Παρατηρείται μία μείωση της συστολικής και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση. Η περινδοπρίλη μειώνει τις περιφερικές αγγειακές αντιστάσεις, οδηγώντας σε μείωση της αρτηριακής πίεσης. Ως αποτέλεσμα αυτού, η ροή του περιφερικού αίματος αυξάνεται, χωρίς καμία επίδραση στον καρδιακό ρυθμό. Η νεφρική ροή του αίματος κατά κανόνα αυξάνεται, ενώ ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) είναι συνήθως αμετάβλητος. Η αντιυπερτασική δραστηριότητα είναι μέγιστη μεταξύ 4 και 6 ωρών μετά από μία μονή δόση και διατηρείται για τουλάχιστον 24 ώρες: η επίδραση στη φάση ύφεσης είναι περίπου το 87-100% της επίδρασης στη φάση αιχμής. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης πραγματοποιείται ταχέως. Στους ανταποκριθέντες ασθενείς, η ομαλοποίηση επιτυγχάνεται εντός ενός μήνα και εμμένει χωρίς την εμφάνιση ταχυφύλαξης. Η διακοπή της θεραπείας δεν οδηγεί σε φαινόμενο υποτροπής (rebound effect). Η περινδοπρίλη μειώνει την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Στον άνθρωπο, η περινδοπρίλη έχει επιβεβαιωθεί ότι επιδεικνύει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες. Βελτιώνει την ελαστικότητα των μεγάλων αρτηριών και μειώνει το λόγο μέσου χιτώνα/αυλού των μικρών αρτηριών. Η συμπληρωματική θεραπεία με θειαζιδικό διουρητικό έχει ως αποτέλεσμα συνεργία αθροιστικού τύπου. Ο συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ με μία θειαζίδη μειώνει επίσης τον κίνδυνο υποκαλιαιμίας που προκαλείται από τη θεραπεία με διουρητικά.

Καρδιακή ανεπάρκεια

Η περινδοπρίλη μειώνει το καρδιακό έργο μέσω της μείωσης του προφορτίου και του μεταφορτίου. Μελέτες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν καταδείξει:

• μείωση της πίεσης πλήρωσης της αριστερής και της δεξιάς κοιλίας,
• μείωση των συνολικών περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων,
• αύξηση της καρδιακής παροχής και βελτίωση του καρδιακού δείκτη. Σε συγκριτικές μελέτες, η πρώτη χορήγηση 2 mg περινδοπρίλης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια δεν σχετίστηκε με οποιαδήποτε σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο.

Ασθενείς με σταθεροποιημένη στεφανιαία νόσο

Η μελέτη EUROPA έδειξε ότι η θεραπεία με περινδοπρίλη 8 mg άπαξ ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα μία σημαντική απόλυτη μείωση του κύριου τελικού σημείου (καρδιαγγειακής θνησιμότητας, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή/και καρδιακής ανακοπής με επιτυχή ανάνηψη) κατά 1,9%, ισοδύναμη με μία μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 20% (95% CI [9,4 - 28,6] - p<0,001). Σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή/και επαναγγείωσης, παρατηρήθηκε μία απόλυτη μείωση κατά 2,2% που αντιστοιχεί σε μείωση του RRR κατά 22,4% (95% CI [12,0 - 31,6] - p<0,001) στο κύριο τελικό σημείο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της περινδοπρίλης είναι ταχεία και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται εντός 1 ώρας. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι από 65 έως 70%. Περίπου 20% της συνολικής ποσότητας της περινδοπρίλης που απορροφάται μετατρέπεται σε περινδοπριλάτη, τον δραστικό μεταβολίτη της. Εκτός από τη δραστική περινδοπριλάτη, η περινδοπρίλη έχει άλλους πέντε μεταβολίτες, οι οποίοι είναι στο σύνολό τους ανενεργοί. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της περινδοπρίλης στο πλάσμα είναι ίσος με 1 ώρα. Η μέγιστη συγκέντρωση της περινδοπριλάτης στο πλάσμα επιτυγχάνεται εντός 3 έως 4 ωρών. Καθώς η πρόσληψη τροφής μειώνει τη μετατροπή σε περινδοπριλάτη, και συνεπώς τη βιοδιαθεσιμότητα, η περινδοπρίλη θα πρέπει να χορηγείται από του στόματος σε μία μονή ημερήσια δόση το πρωί πριν από ένα γεύμα. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,2 l/kg για την αδέσμευτη περινδοπριλάτη. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι μικρή (η σύνδεση της περινδοπριλάτης με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης είναι μικρότερη από 30%), αλλά εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Η περινδοπριλάτη απεκκρίνεται στα ούρα και ο χρόνος ημίσειας ζωής του αδέσμευτου κλάσματός της είναι περίπου 3 έως 5 ώρες. Ο διαχωρισμός της περινδοπριλάτης που είναι συνδεδεμένη με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης οδηγεί σε έναν «αποτελεσματικό» χρόνο ημίσειας ζωής απέκκρισης 25 ωρών, ενώ η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 4 ημερών. Δεν παρατηρείται συσσώρευση περινδοπρίλης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η αποβολή της περινδοπριλάτης είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους, καθώς και σε ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια. Η ρύθμιση της δοσολογίας στη νεφρική ανεπάρκεια είναι επιθυμητή ανάλογα με τον βαθμό της ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης). Η νεφρική κάθαρση της περινδοπριλάτης είναι ίση με 70 ml/min. Η κινητική της περινδοπρίλης μεταβάλλεται σε ασθενείς με κίρρωση: η ηπατική κάθαρση του μητρικού μορίου μειώνεται στο ήμισυ. Ωστόσο, δεν μειώνεται η ποσότητα της σχηματισθείσας περινδοπριλάτης και συνεπώς δεν απαιτείται καμία ρύθμιση της δοσολογίας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Υπάρχουν δύο ισοένζυμα της ACE: το σωματικό ισοένζυμο, το οποίο υπάρχει ως γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από μια ενιαία πολυπεπτιδική αλυσίδα 1277; και το ορχικό ισοένζυμο, το οποίο έχει χαμηλότερο μοριακό βάρος και πιστεύεται ότι παίζει ρόλο στην ωρίμανση…

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα Αναστολείς ΜΕΑ, περινδοπρίλη. Κωδικός ATC: C09A A04 ### Μηχανισμός δράσης Η περινδοπρίλη είναι ένας αναστολέας του ενζύμου που μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ (Μετατρεπτικό Ένζυμο Αγγειοτασίνης, ΜΕΑ). Το…

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της περινδοπρίλης είναι ταχεία και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται εντός 1 ώρας. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι από 65 έως 70%. Περίπου 20% της συνολικής ποσότητας της περινδοπρίλης που απορροφάται μετατρέπεται…

Μεταβολισμός Μεταβολίζεται εκτενώς, με μόνο 4-12% της δόσης να ανακτάται στα ούρα μετά από χορήγηση από του στόματος. Έχουν αναγνωριστεί έξι μεταβολίτες: περινδοπριλάτης, περινδοπρίλη γλυκουρονίδιο, περινδοπριλάτης γλυκουρονίδιο, ένα λακτάμη…

Νεφρά