PRIMAGAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, καρβαπενέμες, κωδικός ATC: J01D H51

Μηχανισμός δράσης

Το Imipenem And Cilastatin αποτελείται από δύο συστατικά: ιμιπενέμη και νατριούχο σιλαστατίνη σε αναλογία 1:1 κατά βάρος. Η ιμιπενέμη, που αναφέρεται επίσης ως N-formimidoyl-thienamycin, είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο της θειεναμυκίνης, της μητρικής ένωσης που παράγεται από το νηματοειδές βακτήριο Streptomyces cattleya. Η ιμιπενέμη ασκεί τη βακτηριοκτόνο δράση της αναστέλλοντας τη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος Gram-θετικών και Gram-αρνητικών βακτηρίων μέσω της σύνδεσης με πενικιλλίνο-δεσμευτικές πρωτεΐνες (PBPs). Η νατριούχος σιλαστατίνη είναι ένας ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος και ειδικός αναστολέας της διϋδροπεπτιδάσης-I, του νεφρικού ενζύμου που μεταβολίζει και αδρανοποιεί την ιμιπενέμη. Στερείται ενδογενούς αντιβακτηριακής δράσης και δεν επηρεάζει την αντιβακτηριακή δράση της ιμιπενέμης.

Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική (PK/PD) συσχέτιση

Παρόμοια με άλλους βήτα-λακταμικούς αντιμικροβιακούς παράγοντες, τη χρονική στιγμή που οι συγκεντρώσεις ιμιπενέμης υπερβαίνουν την MIC (Τ> MIC) έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με την καλύτερη αποτελεσματικότητα.

Μηχανισμός αντοχής

Η αντοχή στην ιμιπενέμη μπορεί να οφείλεται στα εξής:

• Μειωμένη διαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης των Gram-αρνητικών βακτηρίων (λόγω της μειωμένης παραγωγής των πορινών)
• Η ιμιπενέμη μπορεί να απομακρυνθεί ενεργά από το κύτταρο με αντλία εκροής.
• Μειωμένη συγγένεια των PBPs με την ιμιπενένη.
• Η ιμιπενέμη είναι σταθερή στην υδρόλυση από τις περισσότερες βήτα-λακταμάσες, συμπεριλαμβανομένων των πενικιλλινασών και κεφαλοσπορινασών που παράγονται από gram-θετικά και gram αρνητικά βακτήρια, με εξαίρεση τις σχετικά σπάνιες β-λακταμάσες που υδρολύουν καρβαπενέμες. Είδη ανθεκτικά σε άλλες καρβαπενέμες πράγματι εκφράζουν συνήθως αντοχή και στην ιμιπενέμη. Δεν υπάρχει διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ ιμιπενέμης και παραγόντων όπως κινολόνες, αμινογλυκοσίδες, μακρολίδια και τετρακυκλίνες.

Όρια ευαισθησίας

Τα EUCAST MIC όρια ευαισθησίας για την ιμιπενέμη, για το διαχωρισμό ευαίσθητων (S) από ανθεκτικά (R) παθογόνα, έχουν ως εξής (έκδοση 1,1 27.4.2010):

• Enterobacteriaceae 1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Pseudomonas spp. 2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
• Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Staphylococcus spp. 3: με βάση την ευαισθησία στην κεφοξιτίνη
• Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
• Streptococcus A, B, C, G: Η ευαισθησία σε β-λακτάμες του βήτα-αιμολυτικού στρεπτοκόκκου ομάδων A, B, C και G εξάγεται από την ευαισθησία στην πεινικιλλίνη.
• Streptococcus pneumoniae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Other streptococci 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Haemophilus influenzae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Moraxalla catarrhalis 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Neisseria gonorrhoeae: Υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για το ότι η Neisseria gonorrhoeae αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με ιμιπενέμη.
• Gram-θετικά αναερόβια: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Gram-αρνητικά αναερόβια: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Όρια ευαισθησίας μη σχετιζόμενα με τα βακτηριακά είδη 5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

1 Είδη Proteus και Morganella θεωρούνται πτωχοί στόχοι για την ιμιπενέμη. 2 Τα όρια ευαισθησίας για την Pseudomonas σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα θεραπείας (1g κάθε 6 ώρες). 3 Η ευαισθησία των σταφυλοκόκκων στις καρβαπενέμες εξάγεται με βάση την ευαισθησία στην κεφοξιτίνη. 4 Στελέχη με MIC τιμές πάνω από τα όρια ευαισθησίας είναι πολύ σπάνια ή δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Ο προσδιορισμός και οι δοκιμασίες αντιμικροβιακής ευαισθησίας σχετικά με οποιοδήποτε τέτοιο στέλεχος πρέπει να επαναλαμβάνονται και αν το αποτέλεσμα επιβεβαιωθεί, θα πρέπει να αποστέλλονται σε εργαστήριο αναφοράς. Μέχρι να υπάρχουν στοιχεία για την κλινική ανταπόκριση των επιβεβαιωμένων στελεχών με MIC πάνω από το τρέχον όριο ευαισθησίας, θα πρέπει να αναφέρονται ως ανθεκτικά. 5 Τα όρια ευαισθησίας που δεν σχετίζονται με συγκεκριμένα μικροβιακά είδη έχουν προσδιορισθεί με βάση φαρμακοδυναμικά/φαρμακοκινητικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από την κατανομή των MIC συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη που δεν αναφέρονται στον κατάλογο με τα όρια ευαισθησίας ανά είδος ή στις υποσημειώσεις.

Ευαισθησία

Ο επιπολασμός της επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και με το χρόνο για επιλεγμένα είδη και τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές, ειδικά κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όταν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή ειδικού όταν ο τοπικός επιπολασμός της ανθεκτικότητας είναι τέτοιος ώστε η χρησιμότητα του παράγοντα τουλάχιστον σε κάποιους τύπους λοιμώξεων να είναι αμφισβητήσιμη.

Κοινά ευαίσθητα είδη:

• Gram-θετικά αερόβια:
  • Enterococcus faecalis
  • Staphylococcus aureus (ευαίσθητος στην Methicillin)*
  • Staphylococcus αρνητικός στην κοαγκουλάση (ευαίσθητος στην Methicillin)
  • Streptococcus agalactiae
  • Streptococcus pneumoniae
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus viridans group
• Gram-αρνητικά αερόβια:
  • Citrobacter freundii
  • Enterobacter aerogenes
  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Haemophilus influenzae
  • Klebsiella oxytoca
  • Klebsiella pneumoniae
  • Moraxella catarrhalis
  • Serratia marcescens
• Gram-θετικά αναερόβια:
  • Clostridium perfringens**
  • Peptostreptococcus spp.**
• Gram-αρνητικά αναερόβια:
  • Bacteroides fragilis
  • Bacteroides fragilis group
  • Fusobacterium spp.
  • Porphyromonas asaccharolytica
  • Prevotella spp.
  • Veillonella spp.

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα:

• Gram-αρνητικά αερόβια:
  • Acinetobacter baumannii
  • Pseudomonas aeruginosa

Εγγενώς ανθεκτικά είδη:

• Gram θετικά αερόβια:
  • Enterococcus faecium
• Gram αρνητικά αερόβια:
  • Μερικά στελέχη Burkholderia cepacia (προηγουμένως Pseudomonas cepacia)
  • Legionella spp.
  • Stenotrophomonas maltophilia (προηγουμένως Xanthomonas maltophilia, προηγουμένως Pseudomonas maltophilia)
• Άλλα:
  • Chlamydia spp.
  • Chlamydophila spp.
  • Mycoplasma spp.
  • Ureoplasma urealyticum

*Όλοι οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι είναι ανθεκτικοί στην ιμιπενέμη/σιλαστατίνη. **Χρησιμοποιείται ο EUCAST κατάλογος για τα όρια ευαισθησίας μη σχετιζόμενα με συγκεκριμένα είδη

Ιμιπενέμη

Απορρόφηση Σε υγιείς εθελοντές, η ενδοφλέβια έγχυση του Imipenem And Cilastatin σε διάστημα 20 λεπτών οδήγησε σε μέγιστα επίπεδα ιμιπενέμης στο πλάσμα κυμαινόμενο από 12 έως 20 μg/ml για τη δόση των 250 mg/250 mg, από 21 έως 58 μg/ml για τη δόση των 500 mg/500 mg, και από 41 έως 83 μg/ml για τη δόση των 1.000 mg/1.000 mg. Τα μέσα μέγιστα επίπεδα ιμιπενέμης στο πλάσμα μετά από τη χορήγηση των δόσεων 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, και 1.000 mg/1.000 mg ήταν 17, 39, και 66 μg/ml, αντιστοίχως. Με αυτές τις δοσολογίες, τα επίπεδα της ιμιπενέμης στο πλάσμα μειώνονται κάτω από 1 μg/ml ή λιγότερο σε τέσσερις έως έξι ώρες.

Κατανομή Η δέσμευση της ιμιπενέμης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες στον ορό είναι περίπου 20%.

Βιομετασχηματισμός Όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία, η ιμιπενέμη μεταβολίζεται στους νεφρούς από την dehydropeptidase-I. Εξατομικευμένες ανακτήσεις στα ούρα κυμαίνονταν από 5 έως 40%, με μέση ανάκτηση 15-20% σε αρκετές μελέτες. Η σιλαστατίνη είναι ειδικός αναστολέας του ενζύμου dehydropeptidase-I και αναστέλλει αποτελεσματικά το μεταβολισμό της ιμιπενέμης έτσι ώστε η ταυτόχρονη χορήγηση της ιμιπενέμης και σιλαστατίνης επιτρέπει να επιτευχθούν θεραπευτικά αντιβακτηριακά επίπεδα ιμιπενέμης τόσο στα ούρα όσο και στο πλάσμα.

Αποβολή Ο χρόνος ημίσειας-ζωής της ιμιπενέμης στο πλάσμα ήταν μία ώρα. Περίπου 70% του χορηγούμενου αντιβιοτικού έχει ανακτηθεί αμιγές στα ούρα εντός δέκα ωρών και δεν ήταν ανιχνεύσιμη καμία περαιτέρω απέκκριση στα ούρα. Οι συγκεντρώσεις ιμιπενέμης στα ούρα υπερέβησαν τα 10 μg/ml έως οκτώ ώρες μετά από μια δόση 500 mg/500 mg του Imipenem And Cilastatin. Το υπόλοιπο της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αντιβακτηριακά ανενεργοί μεταβολίτες και η αποβολή της ιμιπενέμης από τα κόπρανα ήταν ουσιαστικά μηδενική. Δεν παρατηρήθηκε καμία συσσώρευση της ιμιπενέμης στο πλάσμα ή στα ούρα με δοσολογικά σχήματα του Imipenem And Cilastatin, χορηγούμενα με συχνότητα έως έξι ώρες, σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Σιλαστατίνη

Απορρόφηση Τα μέγιστα επίπεδα σιλαστατίνης στο πλάσμα, μετά από ενδοφλέβια έγχυση του Imipenem And Cilastatin επί 20 λεπτά, κυμαίνονταν από 21 έως 26 μg/ml για τη δόση των 250 mg/250 mg, από 21 έως 55 μg/ml για τη δόση των 500 mg/500 mg και από 56 έως 88 μg/ml για τη δόση των 1.000 mg/1.000 mg. Τα μέσα μέγιστα επίπεδα σιλαστατίνης στο πλάσμα μετά από τη χορήγηση των δόσεων 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, και 1.000 mg/1.000 mg ήταν 22, 42, και 72 μg/ml, αντιστοίχως.

Κατανομή Η δέσμευση της σιλαστατίνης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες στον ορό είναι περίπου 40%.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Ο χρόνος ημίσειας-ζωής της σιλαστατίνης στο πλάσμα είναι περίπου μία ώρα. Περίπου 70-80% της δόσης της σιλαστατίνης είχε ανακτηθεί αναλλοίωτο στα ούρα ως σιλαστατίνη εντός 10 ωρών από την χορήγηση του Imipenem And Cilastatin. Δεν παρουσιάσθηκε περαιτέρω σιλαστατίνη στα ούρα. Περίπου 10% βρέθηκε ως ο Ν-ακετυλο μεταβολίτης, ο οποίος έχει ανασταλτική δραστικότητα έναντι της dehydropeptidase σε σύγκριση με αυτή της σιλαστατίνης. Η δραστικότητα της dehydropeptidase-I στο νεφρό επανήλθε στα φυσιολογικά επίπεδα λίγο μετά την αποβολή της σιλαστατίνης από την κυκλοφορία του αίματος.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Νεφρική ανεπάρκεια Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 250 mg/250 mg του Imipenem And Cilastatin, η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για την ιμιπενέμη αυξήθηκε 1,1-φορές, 1,9-φορές και 2,7-φορές σε άτομα με ήπια (Κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) 50-80 ml/min/1.73 m²), μέτρια (CrCL 30-<50 ml/min/1.73 m²), και σοβαρή (CrCL <30 ml/min/1.73 m²) νεφρική δυσλειτουργία, αντιστοίχως, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCL >80 ml/min/1.73 m²) και η AUC για τη σιλαστατίνη αυξήθηκε 1,6-φορές, 2,0-φορές, και 6,2-φορές σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντιστοίχως, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 250 mg/250 mg του Imipenem And Cilastatin που χορηγήθηκε 24 ώρες μετά την αιμοκάθαρση, οι AUCs για την ιμιπενέμη και σιλαστατίνη ήταν 3.7-φορές και 16.4-φορές μεγαλύτερες, αντιστοίχως, όπως συγκρίθηκε με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ανάκτηση από τα ούρα, η νεφρική κάθαρση και κάθαρση στο πλάσμα της ιμιπενέμης και σιλαστατίνης μειώθηκαν, μειουμένης της νεφρικής λειτουργίας, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του Imipenem And Cilastatin. Αναπροσαρμογή της δόσης είναι απαραίτητη για ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική ανεπάρκεια Η φαρμακοκινητική της ιμιπενέμης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν έχει τεκμηριωθεί. Λόγω του περιορισμένου βαθμού του ηπατικού μεταβολισμού της ιμιπενέμης, η φαρμακοκινητική της δεν αναμένεται να επηρεάζεται από την ηπατική δυσλειτουργία. Γι’ αυτό, δεν συνιστάται καμία αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η μέση κάθαρση (CL) και ο όγκος κατανομής (Vdss) για την ιμιπενέμη ήταν περίπου 45% υψηλότερες σε παιδιατρικούς ασθενείς (3 μηνών έως 14 ετών) σε σύγκριση με τους ενήλικες. Η AUC της ιμιπενέμης μετά από χορήγηση 15/15 mg/kg σωματικού βάρους της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου 30% υψηλότερη από ό,τι η έκθεση σε ενήλικες που έλαβαν μία δόση 500 mg/500 mg. Στην υψηλότερη δόση, η έκθεση μετά από χορήγηση 25/25 mg/kg ιμιπενέμης/σιλαστατίνης σε παιδιά ήταν 9% υψηλότερη όπως συγκρίθηκε με την έκθεση σε ενήλικες που έλαβαν μία δόση 1.000 mg/1.000 mg.

Ηλικιωμένοι Σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές (ηλικίας 65 έως 75 ετών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία για την ηλικία τους), η φαρμακοκινητική για μία εφάπαξ δόση Imipenem And Cilastatin 500 mg/500 mg χορηγούμενη ενδοφλέβια επί 20 λεπτά ήταν σύμφωνη με αυτή που αναμένεται σε άτομα με ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία για τους οποίους δεν θεωρείται απαραίτητη καμία αλλαγή της δοσολογίας. Οι μέσοι χρόνοι ημιζωής στο πλάσμα της ιμιπενέμης και σιλαστατίνης ήταν 91 ± 7.0 λεπτά και 69 ± 15 λεπτά, αντιστοίχως. Πολλαπλή δοσολογία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική είτε της ιμιπενέμης ή της σιλαστατίνης και δεν παρατηρήθηκε καμία συσσώρευση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, καρβαπενέμες, κωδικός ATC: J01D H51 ### Μηχανισμός δράσης Το Imipenem And Cilastatin αποτελείται από δύο συστατικά: ιμιπενέμη και νατριούχο σιλαστατίνη σε αναλογία 1:1 κατά βάρος. Η…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, καρβαπενέμες, κωδικός ATC: J01D H51 ### Μηχανισμός δράσης Το Imipenem And Cilastatin αποτελείται από δύο συστατικά: ιμιπενέμη και νατριούχο σιλαστατίνη σε αναλογία 1:1 κατά βάρος. Η…

Ιμιπενέμη Απορρόφηση Σε υγιείς εθελοντές, η ενδοφλέβια έγχυση του Imipenem And Cilastatin σε διάστημα 20 λεπτών οδήγησε σε μέγιστα επίπεδα ιμιπενέμης στο πλάσμα κυμαινόμενο από 12 έως 20 μg/ml για τη δόση των 250 mg/250 mg, από 21 έως 58 μg/ml για τη…