RELENZA(ρελενζα)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικό, αναστολέας της νευραμινιδάσης Κωδικός ATC: J05AH01

Μηχανισμός δράσης

Η ζαναμιβίρη είναι εκλεκτικός αναστολέας της νευραμινιδάσης, ενός επιφανειακού ενζύμου του ιού της γρίπης. In vitro αναστολή της νευραμινιδάσης παρατηρήθηκε με πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις ζαναμιβίρης (50% αναστολή με 0,64 έως 7,9 nM για στελέχη τύπου Α και Β). Η νευραμινιδάση του ιού υποβοηθά την απελευθέρωση νεοσχηματισμένων ιών από τα προσβεβλημένα κύτταρα και ενδέχεται να διευκολύνει την πρόσβαση του ιού μέσω της βλέννης προς τις κυτταρικές επιφάνειες του επιθηλίου, γεγονός που επιτρέπει την διασπορά της λοίμωξης από κύτταρο σε κύτταρο. Η αναστολή του ενζύμου εκφράζεται με δράση κατά της αναπαραγωγής στελεχών τύπου Α και Β, τόσο in vitro όσο και in vivo και αφορά όλους του γνωστούς υπότυπους νευραμινιδάσης σε στελέχη τύπου Α. Η δράση της ζαναμιβίρης είναι εξωκυττάρια. Περιορίζει την διασπορά των στελεχών τύπου Α και Β, μέσω αναστολής της απελευθέρωσης των λοιμογόνων σωματιδίων του ιού από τα επιθηλιακά κύτταρα του αναπνευστικού συστήματος. Η αναπαραγωγή του ιού της γρίπης συντελείται στα επιφανειακά επιθήλια του αναπνευστικού συστήματος. Η αποτελεσματικότητα της τοπικής χορήγησης ζαναμιβίρης στους συγκεκριμένους ιστούς έχει επιβεβαιωθεί με κλινικές μελέτες. Μέχρι σήμερα δεν έχουν ανιχνευθεί στελέχη του ιού με μειωμένη ευαισθησία στην ζαναμιβίρη, από την εξέταση δειγμάτων που ελήφθησαν πριν και μετά την θεραπεία από ασθενείς κλινικών μελετών. Διασταυρούμενη ανθεκτικότητα έχει παρατηρηθεί μεταξύ ορισμένων ανθεκτικών στη ζαναμιβίρη και ορισμένων ανθεκτικών στην οσελταμιβίρη μεταλλαγμένων ιών της γρίπης που παρήχθησαν in vitro. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση του κινδύνου από την εμφάνιση της διασταυρούμενης ανθεκτικότητας κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης.

Κλινική εμπειρία

Θεραπεία της γρίπης Το Ζαναμιβίρη ανακουφίζει από τα συμπτώματα της γρίπης και περιορίζει την μέση διάρκεια τους κατά 1,5 ημέρες (γενικά από 1,0 - 2,5 ημέρες) σε ενήλικες, όπως αναλύεται στον πίνακα που ακολουθεί. Ο μέσος χρόνος ανακούφισης των συμπτωμάτων της γρίπης σε ηλικιωμένα άτομα ( 65 ετών) και σε παιδιά ηλικίας 5-6 ετών δεν μειώθηκε σημαντικά. Η αποτελεσματικότητα του Ζαναμιβίρη έχει αποδειχθεί σε κατά τα άλλα υγιείς ενήλικες, εφόσον η θεραπεία αρχίζει εντός 48 ωρών και σε κατά τα άλλα υγιή παιδιά εφόσον η θεραπεία αρχίζει εντός 36 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Για ασθενείς που εκδηλώνουν την νόσο χωρίς πυρετική κίνηση (< 37,8°C) η θεραπευτική ωφέλεια δεν έχει τεκμηριωθεί.

1. Έχουν διεξαχθεί έξι πολυκεντρικές, παράλληλες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες ως προς placebo θεραπευτικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, ΝΑΙ30008, ΝΑΙ30012 και ΝΑΙ30009) με χορήγηση ζαναμιβίρης για την αντιμετώπιση της φυσικής λοίμωξης από ιό γρίπης με στελέχη Α και Β. Η μελέτη NAI30008 περιέλαβε μόνο ασθενείς με άσθμα (n=299), ΧΑΠ (n=87), ή άσθμα και ΧΑΠ (n=32), η μελέτη NAI30012 περιελάμβανε μόνο ηλικιωμένους (≥65 ετών) ασθενείς (n=358) και η μελέτη NAI30009 (n=471) περιελάμβανε παιδιατρικούς ασθενείς (5-12 ετών). Ο αρχικός πληθυσμός στις έξι αυτές μελέτες αυτές συμπεριέλαβε 2942 ασθενείς, από τους οποίους οι 1490 έλαβαν 10 mg ζαναμιβίρης δύο φορές την ημέρα με εισπνοές από το στόμα. Το βασικό καταληκτικό σημείο ήταν το ίδιο και για τις έξι μελέτες φάσεως ΙΙΙ, δηλαδή ο χρόνος που απαιτείται έως την ύφεση των κλινικά σημαντικών συμπτωμάτων και σημείων της γρίπης. Και για τις έξι μελέτες φάσεως ΙΙΙ, ως ύφεση ορίσθηκε η απουσία πυρετού δηλαδή < 37,8°C και βαθμός πυρεξίας “μηδέν” (“φυσιολογικό/καθόλου” για την ΝΑΙ30012) και η κεφαλαλγία, μυαλγία, βήχας και φαρυγγαλγία αναφερόμενα ως “καθόλου” (“φυσιολογικό/καθόλου” για την ΝΑΙ30012), ή ήπια με διατήρηση του αποτελέσματος επί 24 ώρες.

Στον αρχικό πληθυσμό η διαφορά στον χρόνο ανακούφισης των συμπτωμάτων ήταν 1,0 ημέρα (95% CI: 0,5 έως 1,5) στη συνδυασμένη ανάλυση των ΝΑΙΒ3001, ΝΑΙΑ3002 και ΝΑΙΒ3002, 1,0 ημέρα (95% CI: 0,5 έως 1,5) στη μελέτη ΝΑΙ30008, 1,0 ημέρα (95% CI -1,0 έως 3,0) στη μελέτη NAI30012 και 0,5 ημέρες (95% CI: 0 έως 1.5) στη μελέτη NAI30009. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για παιδιά υψηλού κινδύνου. Σε μία συνδυασμένη ανάλυση ασθενών με γρίπη τύπου Β (n=163) που περιελάμβανε 79 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ζαναμιβίρη, παρατηρήθηκε ένα θεραπευτικό όφελος 2,0 ημερών (95% CI: 0,50 έως 3,50). Σε μία συνολική ανάλυση τριών μελετών φάσης ΙΙΙ σε θετικούς στον ιό της γρίπης, κυρίως υγιείς ενήλικες η εμφάνιση επιπλοκών ήταν 152/558 (27%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 119/609 (20%) στην ομάδα ζαναμιβίρης (σχετικός κίνδυνος ζαναμιβίρης: εικονικού φαρμάκου 0,73; 95% CI 0,50 έως 0,90, p=0,004). Στην μελέτη ΝΑΙ30008 που περιείχε ασθενείς με άσθμα και ΧΑΠ η εμφάνιση επιπλοκών ήταν 56/160 (37%) σε θετικούς στον ιό της γρίπης της ομάδας του εικονικού φαρμάκου και 52/160 (32%) σε θετικούς στον ιό της γρίπης της ομάδας της ζαναμιβίρης (σχετικός κίνδυνος ζαναμιβίρης: εικονικού φαρμάκου 0,89; 95% CI 0,65 έως 1,21, p=0,520). Στη μελέτη ΝΑΙ30012 που περιελάμβανε ηλικιωμένους ασθενείς η συχνότητα επιπλοκών ήταν 46/114 (40%) σε θετικούς στον ιό της γρίπης της ομάδας του εικονικού φαρμάκου και 39/120 (33%) σε θετικούς στον ιό της γρίπης της ομάδας της ζαναμιβίρης (σχετικός κίνδυνος ζαναμιβίρης: εικονικού φαρμάκου 0,80, 95% CI: 0,57 έως 1,13, p=0,256). Στην παιδιατρική μελέτη ΝΑΙ30009 η συχνότητα των επιπλοκών ήταν 41/182 (23%) σε θετικούς στον ιό της γρίπης της ομάδας του εικονικού φαρμάκου και 26/164 (16%) σε θετικούς στον ιό της γρίπης της ομάδας της ζαναμιβίρης (σχετικός κίνδυνος ζαναμιβίρης: εικονικού φαρμάκου 0,70, 95% CI: 0,45 έως 1,10, p=0,151). Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με κυρίως ήπιο/μέτριο άσθμα και/ή Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ ζαναμιβίρης και εικονικού φαρμάκου ως προς τον βίαια εκπνεόμενο όγκο σε ένα δευτερόλεπτο FEV) ή την μέγιστη εκπνευστική ροή (PEFR) που μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια ή μετά το τέλος της θεραπείας.

Πρόληψη της γρίπης Η αποτελεσματικότητα του Ζαναμιβίρη στην πρόληψη της φυσικά εμφανιζόμενης γρίπης έχει δειχθεί σε δύο μελέτες προφύλαξης μετά από έκθεση σε οικιακό περιβάλλον και σε δύο μελέτες εποχιακής προφύλαξης κατά τη διάρκεια επιδημιών γρίπης στην κοινότητα. Ο κύριος στόχος σε αυτές τις μελέτες ήταν η συχνότητα εμφάνισης, συμπτωματικής, εργαστηριακά επιβεβαιωμένης γρίπης, οριζόμενης ως παρουσία δύο ή περισσοτέρων από τα ακόλουθα συμπτώματα: θερμοκρασία στόματος 37,8°C ή πυρετική κίνηση, βήχας, κεφαλαλγία, βραχνάδα και μυαλγία και εργαστηριακή επιβεβαίωση της γρίπης με καλλιέργεια, PCR, ή ορομετατροπή (οριζόμενη ως 4πλάσια αύξηση του τίτλου αντισωμάτων σε άτομο που αναρρώνει σε σχέση με την αρχική τιμή).

Προφύλαξη μετά από έκθεση Δύο μελέτες αξιολόγησαν την προφύλαξη μετά από έκθεση ενός ατόμου αναφοράς σε οικιακό περιβάλλον. Εντός 1,5 ημέρας από την έναρξη των συμπτωμάτων σε ένα άτομο αναφοράς, κάθε νοικοκυριό (περιλαμβανομένων όλων των μελών της οικογένειας ηλικίας ≥5 ετών) τυχαιοποιήθηκε σε Ζαναμιβίρη 10 mg μία φορά την ημέρα, ή εικονικό φάρμακο εισπνεόμενο μία φορά την ημέρα για 10 ημέρες. Μόνο στην πρώτη μελέτη, κάθε άτομο αναφοράς τυχαιοποιήθηκε στην ίδια θεραπεία (Ζαναμιβίρη ή εικονικό φάρμακο) όπως τα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας. Σε αυτή τη μελέτη, η αναλογία οικογενειών με τουλάχιστον μια νέα περίπτωση συμπτωματικής γρίπης μειώθηκε από 19% (32 στις 168 οικογένειες) με το εικονικό φάρμακο, στο 4% (7 στις 169 οικογένειες) με το Ζαναμιβίρη, (79% αποτελεσματικότητα προστασίας: 95% Cl: 57% έως 89%, p<0.001). Στη δεύτερη μελέτη, τα άτομα αναφοράς δεν πήραν αγωγή και η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής γρίπης μειώθηκε από 19% (46 στις 242 οικογένειες) με το εικονικό φάρμακο, στο 4% (10 στις 245 οικογένειες) με το Ζαναμιβίρη, (81% αποτελεσματικότητα προστασίας: 95% Cl: 64% έως 90%, p<0,001). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια στις υποομάδες με γρίπη τύπου Α ή Β. Σε αυτές τις μελέτες που περιέλαβαν συνολικά 2128 περιπτώσεις επαφής, 553 παιδιά ήταν ηλικίας 5-11 ετών, από τα οποία 123 παιδιά ήταν 5-6 ετών. Η συχνότητα συμπτωματικής εργαστηριακά τεκμηριωμένης γρίπης στην ηλικιακή ομάδα των 5 έως 6 ετών (εικονικό φάρμακο έναντι ζαναμιβίρης) ήταν 4/33 (12%) έναντι 1/28 (4%) στην πρώτη μελέτη και 4/26 (15%) έναντι 1/36 (3%) στη δεύτερη μελέτη, το οποίο δείχνει να είναι σύμφωνο με τις μεγαλύτερες ηλικιακές κατηγορίες. Ωστόσο καθώς οι μελέτες δεν σχεδιάστηκαν για να τεκμηριώσουν προστατευτική αποτελεσματικότητα σε ξεχωριστές ηλικιακές κατηγορίες, δεν διεξήχθη επίσημη ανάλυση υποκατηγοριών.

Εποχιακή προφύλαξη Δύο μελέτες εποχιακής προφύλαξης αξιολόγησαν το Ζαναμιβίρη 10 mg έναντι εικονικού φαρμάκου εισπνεόμενου μία φορά την ημέρα για 28 ημέρες κατά τη διάρκεια επιδημιών στην κοινότητα. Στην πρώτη μελέτη, η οποία περιελάμβανε μη εμβολιασθέντες αλλά κατά τα άλλα υγιείς ενήλικες ηλικίας ≥ 18 ετών, η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής γρίπης μειώθηκε από 6,1% (34 στους 554) με το εικονικό φάρμακο, σε 2,0% (11 στους 553) με το Ζαναμιβίρη, (67% αποτελεσματικότητα προστασίας: 95% Cl: 39% έως 83%, p<0,001). H δεύτερη μελέτη, περιελάμβανε άτομα διαμένοντα στη κοινότητα ηλικίας ≥ 12 ετών υψηλού κινδύνου επιπλοκών από τη γρίπη, όπου 67% των συμμετεχόντων είχαν εμβολιασθεί την εποχή της μελέτης. Ως υψηλού κινδύνου ορίσθηκαν τα άτομα ≥ 65 ετών και τα άτομα με χρόνιες διαταραχές του πνευμονολογικού και καρδιαγγειακού συστήματος, ή με σακχαρώδη διαβήτη. Σε αυτή τη μελέτη η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής γρίπης μειώθηκε από 1.4% (23 στους 1.685) με το εικονικό φάρμακο, στο 0,2% (4 στους 1.678) με το Ζαναμιβίρη, (83% αποτελεσματικότητα προστασίας: 95% Cl: 56% έως 93%, p<0,001). Λόγω περιορισμένων και μη οριστικών στοιχείων, η αποτελεσματικότητα του Ζαναμιβίρη στη προφύλαξη από τη γρίπη σε νοσηλευτήρια δεν έχει τεκμηριωθεί.

Απορρόφηση

Φαρμακοκινητικές μελέτες σε ανθρώπους έδειξαν ότι η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου για λήψη από το στόμα είναι χαμηλή (μέση τιμή 2%, ελάχιστη 1%, μέγιστη 5%). Αντίστοιχες μελέτες για εισπνοή από το στόμα δείχνουν ότι το 10 έως 20% της δόσης απορροφάται συστηματικά και η συγκέντρωση ορού φθάνει στο μέγιστο σημείο γενικά σε 1 έως 2 ώρες. Η περιορισμένη απορρόφηση του φαρμάκου οδηγεί σε χαμηλές συστηματικές συγκεντρώσεις και συνεπώς η εισπνοή ζαναμιβίρης από το στόμα δεν συνεπάγεται ουσιαστική συστηματική έκθεση. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για τροποποίηση της κινητικής μετά από επανειλημμένες εισπνοές από το στόμα.

Κατανομή

Μετά από εισπνοή από το στόμα, η ζαναμιβίρη εναποτίθεται ευρύτατα και σε μεγάλες συγκεντρώσεις σε όλο το αναπνευστικό σύστημα, παρέχοντας με αυτόν τον τρόπο το φάρμακο στην εστία της λοίμωξης από τον ιό της γρίπης. Μετά από μία δόση 10mg οι συγκεντρώσεις ζαναμιβίρης μετρήθηκαν σε προκλητά πτύελα. Συγκεντρώσεις ζαναμιβίρης 337 (εύρος 58-1593) και 52 (εύρος 17-286) φορές πάνω από την μέση IC της ιικής νευραμινιδάσης μετρήθηκαν στις 12 και 24 ώρες αντίστοιχα. Οι υψηλές συγκεντρώσεις της ζαναμιβίρης στο αναπνευστικό σύστημα έχουν ως αποτέλεσμα την άμεση έναρξη αναστολής της νευραμινιδάσης του ιού. Η βασική εστία άμεσης εναπόθεσης είναι ο ρινοφάρυγγας (78% κατά μέσο όρο), από όπου η ζαναμιβίρη απομακρύνεται ταχύτατα προς το γαστρεντερικό σύστημα. Η πρώιμη εναπόθεση στους πνεύμονες συνολικά κυμαίνεται μεταξύ 8 και 21%.

Βιομετασχηματισμός

Έχει αποδειχθεί ότι η ζαναμιβίρη αποβάλλεται αυτούσια από τα νεφρά και δεν υπόκειται σε μεταβολισμό. In vitro μελέτες έδειξαν ότι η ζαναμιβίρη δεν επηρεάζει την δραστικότητα των ισοενζύμων του κυττοχρώματος P450 στο ανθρώπινο ηπατικό μικροσωμιακό κλάσμα έναντι μίας σειράς πειραματικών υποστρωμάτων (CYP1A/2, A6, 2C9, 2C18, 2D6, 2E1, 3A4) και δεν επάγει την έκφραση του κυττοχρώματος P450 σε αρουραίους, πράγμα που υποδηγώνει ότι μεταβολικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ζαναμιβίρης και άλλων φαρμάκων in vivo είναι απίθανες.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής της ζαναμιβίρης στον ορό μετά από εισπνοή από το στόμα κυμαίνεται μεταξύ 2,6 και 5,05 ωρών. Απομακρύνεται εξολοκλήρου ως αυτούσιο φάρμακο στα ούρα. Σύμφωνα με προσεγγιστικούς υπολογισμούς με βάση την κάθαρση δια των ούρων, ο ρυθμός συνολικής κάθαρσης κυμαίνεται μεταξύ 2,5 και 10,9 L/h. Εντός 24 ωρών, η αποβολή από τα νεφρά είναι πλήρης.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Η εισπνοή ζαναμιβίρης συνεπάγεται απορρόφηση του 10 έως 20% περίπου της εισπνεόμενης δόσης. Στα πλαίσια της δοκιμής της ζαναμιβίρης με μία ενδοφλέβια χορήγηση, έγινε δειγματοληψία από άτομα στην ομάδα της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας μετά από δόση 2 mg, που ισοδυναμεί με διπλάσια έως τετραπλάσια έκθεση, συγκριτικά με την αναμενόμενη για εισπνοή από το στόμα. Με το κανονικό δοσολογικό σχήμα (10 mg δύο φορές την ημέρα), η προβλεπόμενη έκθεση για την Ημέρα 5 είναι κατά 40 φορές χαμηλότερη σε σχέση με την έκθεση που αποδείχθηκε καλά ανεκτή από υγιή άτομα μετά από επανειλημμένη ενδοφλέβια χορήγηση. Με δεδομένη την σημασία των τοπικών συγκεντρώσεων, την χαμηλή συστηματική έκθεση και την αποδεδειγμένη ανοχή σε πολύ υψηλότερες εκθέσεις, δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η ζαναμιβίρη δεν μεταβολίζεται και συνεπώς δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για άτομα με ηπατική ανεπάρκεια.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Με την θεραπευτική ημερήσια δόση των 20 mg, η βιοδιαθεσιμότητα είναι χαμηλή (10-20%) και συνεπώς δεν προκύπτει σημαντική συστηματική έκθεση των ασθενών στην ζαναμιβίρη. Ενδεχόμενη τροποποίηση της φαρμακοκινητικής ως συνάρτηση της ηλικίας είναι απίθανη να έχει κλινικές επιπτώσεις και επομένως δεν συνιστάται η τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Σε μία ανοικτή μελέτη μονής δόσης αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική της ζαναμιβίρης, σε 16 παιδιά ηλικίας 6 έως 12 ετών χρησιμοποιώντας τη φαρμακοτεχνική μορφή της εισπνεόμενης σκόνης (10mg) (συσκευή Diskhaler). Η συστηματική έκθεση ήταν παρόμοια με τα 10mg εισπνεόμενης σκόνης σε ενήλικες, αλλά η μεταβλητότητα ήταν μεγαλύτερη σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και ποιο έντονη στα νεαρότερα παιδιά. Πέντε ασθενείς εξαιρέθηκαν λόγω μη ανιχνεύσιμων συγκεντρώσεων στον ορό σε όλα τα χρονικά σημεία ή σε 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης, υποδεικνύοντας ανεπαρκή παροχή φαρμάκου.

Απορρόφηση Φαρμακοκινητικές μελέτες σε ανθρώπους έδειξαν ότι η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου για λήψη από το στόμα είναι χαμηλή (μέση τιμή 2%, ελάχιστη 1%, μέγιστη 5%). Αντίστοιχες μελέτες για εισπνοή από το στόμα δείχνουν ότι το 10 έως 20% της…