RITALIN-NOVARTIS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κεντρικώς δρώντα συμπαθομιμητικά

Κωδικός ATC: N06BA04

Μηχανισμός δράσης

Η υδροχλωρική μεθυλφαινιδάτη είναι ένας ήπιος διεγέρτης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Ο θεραπευτικός μηχανισμός δράσης στη διαταραχή ελαττωματικής προσοχής / υπερκινητικότητας (ADHD) δεν είναι γνωστός. Η μεθυλφαινιδάτη θεωρείται ότι αναστέλλει την επαναπρόσληψη της νοραδρεναλίνης και της ντοπαμίνης στον προσυναπτικό νευρώνα και αυξάνει την απελευθέρωση αυτών των μονοαμινών προς το εξωνευρωνικό χώρο. Η μεθυλφαινιδάτη είναι ένα ρακεμικό μίγμα συνιστάμενο από δεξιόστροφα και αριστερόστροφα ισομερή (d- και l-isomers). Το d-ισομερές είναι φαρμακολογικά πιο ενεργό από το l-ισομερές.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Στις πιλοτικές κλινικές μελέτες, το Μεθυλφαινιδάτη αξιολογήθηκε σε 321 ασθενείς οι οποίοι είχαν ήδη σταθεροποιηθεί με σκευάσματα μεθυλφαινιδάτης άμεσης αποδέσμευσης (ΑΑ) και σε 95 ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν σκευάσματα μεθυλφαινιδάτης ΑΑ.

Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η επίδραση του Μεθυλφαινιδάτη διαρκεί μέχρι 12 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, όταν το προϊόν λαμβάνεται μία φορά ημερησίως κατά τις πρωινές ώρες.

Οκτακόσιοι ενενήντα εννέα (899) ενήλικες με ΔΕΠ-Υ ηλικίας 18 έως 65 ετών αξιολογήθηκαν σε τρεις διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 5 έως 13 εβδομάδων. Καταδείχθηκε για το Μεθυλφαινιδάτη κάποια βραχυπρόθεσμη αποτελεσματικότητα σε ένα δοσολογικό εύρος από 18 έως 72 mg/ημέρα, αλλά αυτό το αποτέλεσμα δεν ήταν σταθερό πέρα από τις 5 εβδομάδες. Σε μια μελέτη, στην οποία η ανταπόκριση ορίστηκε ως μείωση τουλάχιστον κατά 30% από την έναρξη της θεραπείας σύμφωνα με τη συνολική βαθμολογία των Συμπτωμάτων της Κλίμακας Αξιολόγησης Conners για τη ADHD σε ενήλικες (Conners’ Adult ADHD Rating Scales - CAARS) κατά την Εβδομάδα 5 (καταληκτικό σημείο) και αναλύθηκε με την υπόθεση ότι τα άτομα για τα οποία έλειπαν δεδομένα κατά την τελική επίσκεψή τους ήταν μη ανταποκριθέντα, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε στη θεραπεία με Μεθυλφαινιδάτη σε δόσεις των 18, 36, ή 72 mg/ημέρα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σε δύο άλλες μελέτες, οι οποίες αναλύθηκαν με την υπόθεση ότι τα άτομα για τα οποία έλειπαν δεδομένα κατά την τελική επίσκεψή τους ήταν μη ανταποκριθέντα, υπήρχαν αριθμητικά πλεονεκτήματα για το Μεθυλφαινιδάτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αλλά δεν καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στο ποσοστό των ασθενών που ικανοποιούσαν τα προκαθορισμένα κριτήρια ανταπόκρισης μεταξύ του Μεθυλφαινιδάτη και του εικονικού φαρμάκου.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της μεθυλφαινιδάτης είναι άμεση. Κατά την από του στόματος χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη στους ενήλικες, η επικάλυψη του φαρμάκου διαλυτοποιείται, παρέχοντας μια αρχική μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκου σε περίπου 1 έως 2 ώρες. Η μεθυλφαινιδάτη που περιέχεται στις δύο εσωτερικές στιβάδες του φαρμάκου αποδεσμεύεται σταδιακά εντός μερικών ωρών. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται γύρω στις 6 έως 8 ώρες, και εν συνεχεία τα επίπεδα πλάσματος της μεθυλφαινιδάτης μειώνονται σταδιακά. Η χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη μια φορά ημερησίως ελαχιστοποιεί τις διακυμάνσεις μεταξύ των μέγιστων επιπέδων και των συγκεντρώσεων της καμπύλης που σχετίζεται με τη χορήγηση μεθυλφαινιδάτης άμεσης αποδέσμευσης τρεις φορές ημερησίως. Ο βαθμός απορρόφησης του Μεθυλφαινιδάτη μία φορά την ημέρα είναι σε γενικές γραμμές συγκρίσιμος με αυτόν των συμβατικών μορφών άμεσης αποδέσμευσης.

Κατά τη χορήγηση 18 mg του Μεθυλφαινιδάτη μία φορά ημερησίως σε 36 ενήλικες, οι μέσες φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν: Cmax 3,7 ± 1,0 (ng/mL), Tmax 6,8 ± 1,8 (h), AUCinf 41,8 ± 13,9 (ng.h/mL), και t½ 3,5 ± 0,4 (h).

Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά ως προς την φαρμακοκινητική του Μεθυλφαινιδάτη μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά ημερησίως, γεγονός που υποδηλώνει τη μη σημαντική συσσώρευση φαρμάκου. Οι τιμές της AUC και του χρόνου ημίσειας ζωής (t½) κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως είναι παρόμοιες με εκείνες κατά τη χορήγηση της πρώτης δόσης Μεθυλφαινιδάτη 18 mg.

Μετά από χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη σε εφάπαξ δόσεις των 18, 36, και 54 mg ημερησίως σε ενήλικες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα Cmax και η AUC (0-inf) της μεθυλφαινιδάτης ήταν αναλογικές με τη δόση.

Κατανομή

Οι συγκεντρώσεις της μεθυλφαινιδάτης στο πλάσμα στους ενήλικες μειώνονται διεκθετικά μετά από την από του στόματος χορήγηση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της μεθυλφαινιδάτης στους ενήλικες μετά την από του στόματος χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη ήταν περίπου 3,5 ώρες. Το ποσοστό της πρωτεϊνικής σύνδεσης της μεθυλφαινιδάτης και των μεταβολιτών της είναι περίπου 15%. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της μεθυλφαινιδάτης είναι περίπου 13 λίτρα/χιλιόγραμμο.

Βιομετασχηματισμός

Στον άνθρωπο, η μεθυλφαινιδάτη μεταβολίζεται κυρίως μέσω της από-εστεροποίησης σε άλφα-φαινυλο-πιπεριδινο-οξικό οξύ (PPA, περίπου 50πλάσιο του επιπέδου της αμεταβόλιστης ουσίας) το οποίο έχει ελάχιστη ή καθόλου φαρμακολογική δράση. Στους ενήλικες ο μεταβολισμός του Μεθυλφαινιδάτη κατά τη χορήγηση του μία φορά ημερησίως, όπως προσδιορίστηκε με το μεταβολισμό του PPA, είναι παρόμοιος με αυτόν της χορηγούμενης μεθυλφαινιδάτης τρεις φορές ημερησίως. Ο μεταβολισμός κατά την εφάπαξ και την επαναλαμβανόμενη χορήγηση Μεθυλφαινιδάτη μία φορά ημερησίως είναι παρόμοιος.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της μεθυλφαινιδάτης σε ενήλικες μετά από χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη ήταν περίπου 3,5 ώρες. Μετά από την από του στόματος χορήγηση, περίπου 90% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και 1 έως 3% στα κόπρανα, ως μεταβολίτες μέσα σε 48 έως 96 ώρες. Μικρές ποσότητες αμεταβόλιστης μεθυλφαινιδάτης απομακρύνονται στα ούρα (λιγότερο από 1%). Ο κύριος μεταβολίτης στα ούρα είναι το αλφα-φαινυλ-πιπεριδινο οξικό οξύ (60-90%).

Στον άνθρωπο, κατόπιν της από του στόματος χορήγησης ραδιοεπισημασμένης μεθυλφαινιδάτης, το 90% περίπου της ραδιενεργής ουσίας απομακρύνθηκε από τα ούρα. Ο κύριος μεταβολίτης στα ούρα ήταν το PPA, που αποτελούσε περίπου το 80% της δόσης.

Επιδράσεις τροφής

Κατά τη χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη μετά από ένα πρωινό υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη σε κενό στόμαχο, δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στους ασθενείς τόσο στη φαρμακοκινητική όσο και στη φαρμακοδυναμική απόδοσή του.

Ειδικοί πληθυσμοί

Γένος Σε υγιείς ενήλικες, οι μέσες τιμές της προσαρμοσμένης δόσης AUC (0-inf) για το Μεθυλφαινιδάτη ήταν 36,7 ng.h/mL στους άνδρες και 37,1 ng.h/mL στις γυναίκες, χωρίς διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες.

Φυλή Σε υγιείς ενήλικες που χορηγήθηκε Μεθυλφαινιδάτη, η προσαρμοσμένη δόση AUC (0-inf) ήταν σταθερή ανάμεσα στις διάφορες φυλετικές ομάδες, ωστόσο, το μέγεθος του δείγματος ίσως να ήταν ανεπαρκές προκειμένου να αναγνωρισθούν φαρμακοκινητικές διαφοροποιήσεις σε σχέση με τις διάφορες φυλές.

Ηλικία Η φαρμακοκινητική του Μεθυλφαινιδάτη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά κάτω των 6 ετών. Σε παιδιά 7-12 ετών, η φαρμακοκινητική του Μεθυλφαινιδάτη μετά από 18, 36 και 54 mg ήταν (μέσος όρος ± SD): Cmax 6,0 ± 1,3, 11,3 ± 2,6 και 15,0 ± 3,8 ng/ml, αντίστοιχα, Tmax 9,4 ± 0,02, 8,1 ± 1,1, 9,1 ± 2,5 ώρες, αντίστοιχα και AUC0-11,5 50,4 ± 7,8, 87,7 ± 18,2, 121,5 ± 37,3 ng.h/mL, αντίστοιχα.

Νεφρική ανεπάρκεια Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του Μεθυλφαινιδάτη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Κατά την από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης μεθυλφαινιδάτης στον άνθρωπο, η μεθυλφαινιδάτη μεταβολίστηκε σε μεγάλο βαθμό και περίπου 80% της ραδιενεργής ουσίας απεκκρίθηκε στα ούρα σε μορφή PPA. Καθώς η νεφρική κάθαρση δεν αποτελεί σημαντική οδό κάθαρσης της μεθυλφαινιδάτης η νεφρική ανεπάρκεια αναμένεται να έχει πολύ μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική του Μεθυλφαινιδάτη.

Ηπατική ανεπάρκεια Δεν υπάρχει εμπειρία στην χρήση του Μεθυλφαινιδάτη σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κεντρικώς δρώντα συμπαθομιμητικά Κωδικός ATC: N06BA04 ### Μηχανισμός δράσης Η υδροχλωρική μεθυλφαινιδάτη είναι ένας ήπιος διεγέρτης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Ο θεραπευτικός μηχανισμός δράσης στη διαταραχή…

Απορρόφηση Η απορρόφηση της μεθυλφαινιδάτης είναι άμεση. Κατά την από του στόματος χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη στους ενήλικες, η επικάλυψη του φαρμάκου διαλυτοποιείται, παρέχοντας μια αρχική μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκου σε περίπου 1 έως 2 ώρες. Η…