SELGAMIS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ρετινοειδή για τοπική χρήση στην ακμή, κωδικός ATC: D10AD06

Μηχανισμός δράσης

Η κρέμα Trifarotene περιέχει 50 μικρογραμμάρια (μg/g) (w/w) τριφαροτένης, η οποία είναι ένα χημικώς σταθερό παράγωγο τερφενυλικού οξέος με δραστικότητα που μοιάζει με αυτήν των ρετινοειδών. Είναι ένας ισχυρός αγωνιστής του RARγ (αγωνιστής του υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος γ), που χαρακτηρίζεται από την υψηλή εξειδίκευσή του για αυτόν τον υποδοχέα σε σχέση με τους RAR α & RAR β (50 και 8 φορές, αντίστοιχα, χωρίς καθόλου ενεργότητα του Υποδοχέα Ρετινοϊκού Χ (Retinoid X Receptor (RXR)). Επιπλέον, η τριφαροτένη ρυθμίζει γονίδια στόχους ρετινοειδών (διαφοροποίηση και φλεγμονώδεις διεργασίες) σε αθανατοποιημένα κερατινοκύτταρα και ανακατασκευασμένη επιδερμίδα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η τριφαροτένη έχει δείξει, στο μοντέλο Rhino-mouse, αξιοσημείωτη φαγεσωρολυτική δραστηριότητα με μείωση του αριθμού των φαγεσώρων και αξιοσημείωτη αύξηση πάχους της επιδερμίδας. Σε αυτό το μοντέλο, η τριφαροτένη παρήγαγε το ίδιο φαγεσωρολυτικό αποτέλεσμα με άλλα γνωστά ρετινοειδή, σε περίπου 10 φορές χαμηλότερη δόση. Η τριφαροτένη έχει δείξει επίσης αντιφλεγμονώδεις και αποχρωματικές δράσεις.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η κρέμα Trifarotene εφαρμοζόμενη μία φορά ημερησίως το βράδυ αξιολογήθηκε για 12 εβδομάδες σε 2 τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, παράλληλων ομάδων, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με φορέα μελέτες ταυτόσημου σχεδιασμού. Διεξήχθησαν σε ένα σύνολο 2420 ασθενών, ηλικίας 9 ετών και άνω, με μέτρια κοινή ακμή του προσώπου και του κορμού. Η σοβαρότητα της ακμής αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την κλίμακα 5 σημείων Σφαιρικής Αξιολόγησης του Ερευνητή (Investigator’s Global Assessment, IGA) για το πρόσωπο και Σφαιρικής Αξιολόγησης του Ιατρού (Physician’s Global Assessment, PGA) για τον κορμό, με τη μέτρια κοινή ακμή να ορίζεται ως Βαθμού 3-Μέτρια (βλ. Πίνακα 2).

Πίνακας 2: Κλίμακες Σφαιρικής Αξιολόγησης του Ερευνητή (Investigator’s Global Assessment, IGA) και του Ιατρού (Physician’s Global Assessment, PGA)

Υπήρχαν τρία ταυτόσημα συμπρωταρχικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας και στις δύο βασικές μελέτες 1) το ποσοστό επιτυχίας με βάση το αποτέλεσμα IGA και PGA (ποσοστό των ατόμων με «καθαρό» και «σχεδόν καθαρό» και με τουλάχιστον 2 βαθμούς αλλαγή από την αρχική κατάσταση) και απόλυτη και εκατοστιαία μεταβολή από την αρχή στον αριθμό 2) φλεγμονωδών και 3) μη φλεγμονωδών βλαβών την Εβδομάδα 12. Συνολικά, το 87% των ατόμων ήταν Καυκάσιοι και το 55% ήταν γυναίκες. Τριάντα τέσσερα (1,4%) άτομα ήταν 9 έως 11 ετών, 1128 (47%) άτομα ήταν 12 έως 17 ετών και 1258 (52%) άτομα ήταν 18 ετών και άνω. Όλοι οι ασθενείς είχαν μέτρια κοινή ακμή στο πρόσωπο και 99% στον κορμό. Στην αρχική κατάσταση τα άτομα είχαν μεταξύ 7 και 200 (κατά μέσο όρο 36) φλεγμονώδεις βλάβες στο πρόσωπο και μεταξύ 0 και 220 (κατά μέσο όρο 38) στον κορμό. Επιπλέον, τα άτομα είχαν 21 έως 305 (κατά μέσο όρο 52) μη φλεγμονώδεις βλάβες στο πρόσωπο και 0 έως 260 (κατά μέσο όρο 46) στον κορμό. Τα ποσοστά επιτυχίας IGA και PGA, η μέση απόλυτη και η ποσοστιαία μείωση του αριθμού των βλαβών ακμής από την αρχική κατάσταση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας παρουσιάζονται στους ακόλουθους πίνακες:

Πίνακας 3 Βελτίωση της ακμής του προσώπου στη Σφαιρική Αξιολόγηση του Ερευνητή και Μεταβολή στον Αριθμό των βλαβών την Εβδομάδα 12 (Πρόθεση προς θεραπεία (Intent-to-Treat), Πολλαπλός καταλογισμός (Multiple Imputation))

Πίνακας 4 Βελτίωση της ακμής του κορμού στη Σφαιρική Αξιολόγηση του Ιατρού και Μεταβολή στον Αριθμό των βλαβών την Εβδομάδα 12 (Πρόθεση προς θεραπεία στον κορμό, Πολλαπλός καταλογισμός)

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ηλικιακή ομάδα 9 έως 11 ετών:

Στις μελέτες φάσης 3 συμπεριλήφθηκαν συνολικά μόνο 34 παιδιά αυτής της ηλικιακής ομάδας - 19 από αυτά στη μελέτη 18251 και 15 στη μελέτη 18252. Σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα, ο αριθμός των ασθενών ήταν χαμηλός και η αποτελεσματικότητα δεν μπορούσε να καταδειχθεί.

Ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών:

Στις μελέτες φάσης 3 συμπεριλήφθηκαν συνολικά 1128 παιδιά ηλικίας 12 έως 17 ετών με μέτρια κοινή ακμή: 573 από αυτά στη μελέτη 18251 και 555 παιδιά στη μελέτη 18252. Τα ποσοστά επιτυχίας IGA και PGA, η μέση απόλυτη και ποσοστιαία μείωση του αριθμού των ακνεϊκών βλαβών από την αρχική κατάσταση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας παρουσιάζονται στους ακόλουθους πίνακες:

Πίνακας 5 Βελτίωση της ακμής του προσώπου στη Σφαιρική Αξιολόγηση του Ερευνητή και Μεταβολή στον Αριθμό των βλαβών την Εβδομάδα 12 στην ηλικία 12 έως 17 (Πληθυσμός με πρόθεση προς θεραπεία, Πολλαπλός καταλογισμός)

Πίνακας 6 Βελτίωση της ακμής του κορμού στη Σφαιρική Αξιολόγηση του Ιατρού και Μεταβολή στον Αριθμό των βλαβών την Εβδομάδα 12 στην ηλικία 12 έως 17 (Πληθυσμός με πρόθεση προς θεραπεία στον κορμό, Πολλαπλός καταλογισμός)

Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα

Στη Μελέτη 3, μια μονοετής ανοιχτής επισήμανσης μελέτη ασφάλειας σε 453 ασθενείς, 9 ετών και άνω, με μέτρια κοινή ακμή προσώπου και κορμού, η κρέμα Trifarotene έδειξε κλινικά σημαντική βελτίωση με τα ποσοστά επιτυχίας IGA και PGA να αυξάνονται:

• από 26,6% στην επίσκεψη την Εβδομάδα 12 σε 65,1% στην επίσκεψη την Εβδομάδα 52 για το πρόσωπο και
• από 38,6% στην επίσκεψη την Εβδομάδα 12 σε 66,9% στην επίσκεψη την Εβδομάδα 52 για τον κορμό, αντίστοιχα. Η επιτυχία κατά IGA και PGA στον ίδιο ασθενή αυξήθηκε από 22,0% την Εβδομάδα 12 σε 57,9% την Εβδομάδα 52.

Μελέτη START

Η επίδραση της κρέμας Trifarotene στον σχηματισμό ουλών ακμής κατά τη θεραπεία της κοινής ακμής διερευνήθηκε στη μελέτη START. Η μελέτη START είναι μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με φορέα μελέτη με ενδοατομική σύγκριση (δεξί μισό του προσώπου έναντι αριστερού μισού του προσώπου) που αξιολόγησε τον αριθμό ατροφικών ουλών κατά τη διάρκεια 24 εβδομάδων θεραπείας. Η μελέτη START αποτελείτο κυρίως από άτομα με μέτρια ακμή κατά την αρχική κατάσταση (πάνω από το 90% των ατόμων με βαθμολογία IGA 3). Τα 121 άτομα που εντάχθηκαν στη μελέτη παρουσίαζαν ατροφικές ουλές ακμής ως επί το πλείστον ήπιας και μέτριας βαρύτητας όπως αξιολογήθηκε από τη Σφαιρική Αξιολόγηση των Ουλών από τον Ερευνητή (Investigator Scar Global Assessment) και στα δύο μισά του προσώπου. Η διάμεση ηλικία για όλα τα άτομα ήταν τα 22 έτη (με ελάχιστη ηλικία τα 17 έτη, μέγιστη τα 34 έτη). Η πλειονότητα των ατόμων (102 [84,3%]) ήταν ενήλικες (≥18 ετών), γυναίκες (88 [72,7%]), λευκοί (97 [80,2%]) και μη Ισπανικής καταγωγής ή μη Λατίνοι (95 [78,5%]). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η απόλυτη μεταβολή από την αρχική κατάσταση στον συνολικό αριθμό ατροφικών ουλών ακμής ανά μισό πρόσωπο την Εβδομάδα 24. Ο συνολικός αριθμός ατροφικών ουλών ακμής μειώθηκε σημαντικά με το Trifarotene σε σύγκριση με τον φορέα (βλ. Πίνακα 7).

Πίνακας 7: Μεταβολή από την Αρχική κατάσταση στον Συνολικό Αριθμό Ατροφικών Ουλών Ακμής την Εβδομάδα 24 με Καταλογισμό Ελλιπών Δεδομένων με χρήση Πολλαπλού Καταλογισμού υπό την Παραδοχή Τυχαίας Έλλειψης (Πληθυσμός με πρόθεση προς θεραπεία)

Περιγραφικά στατιστικά έδειξαν ότι η τριφαροτένη απέδωσε αριθμητικά καλύτερα σε ατροφικές ουλές 2-4 mm σε σύγκριση με ατροφικές ουλές >4 mm.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της τριφαροτένης από την κρέμα Trifarotene αξιολογήθηκε σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς (10-17 ετών) με κοινή ακμή. Τα άτομα υποβλήθηκαν σε θεραπεία μία φορά την ημέρα για 30 ημέρες με 2 γραμμάρια/ημέρα Trifarotene εφαρμοζόμενη στο πρόσωπο, τους ώμους, το στήθος και την άνω πλάτη. Συνολικά, τα επίπεδα συστημικής έκθεσης ήταν χαμηλά και παρόμοια μεταξύ ενηλίκων και παιδιατρικών πληθυσμών. Μετά από θεραπεία 4 εβδομάδων, επτά από δεκαεννέα (37%) ενήλικα άτομα είχαν ποσοτικοποιήσιμα επίπεδα τριφαροτένης στο πλάσμα. Η Cmax κυμαινόταν από κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (LOQ <5 pg/ml) έως 10 pg/ml και η AUC0-24h κυμαινόταν από 75 έως 104 pg × hr/ml. Τρεις από τους δεκαεπτά (18%) από τους παιδιατρικούς ασθενείς παρουσίασαν ποσοτικοποιήσιμη συστημική έκθεση. Η Cmax κυμαινόταν από κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (LOQ <5 pg/ml) έως 9 pg/ml και η AUC0-24h κυμαινόταν από 89 έως 106 pg × hr/ml. Οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς μετά από 2 εβδομάδες τοπικής χορήγησης. Δεν αναμένεται συσσώρευση φαρμάκου με μακροχρόνια χρήση.

Κατανομή

Η τριφαροτένη διεισδύει στο δέρμα με εκθετική κατανομή από την κεράτινη στιβάδα στην επιδερμίδα και το δέρμα. Μια in vitro μελέτη έδειξε ότι η τριφαροτένη είναι σε ποσοστό μεγαλύτερο από 99,9% δεσμευμένη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική δέσμευση της τριφαροτένης στα ερυθροκύτταρα.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανασυνδυασμένα ένζυμα CYP450 έχουν δείξει ότι η τριφαροτένη μεταβολίζεται κυρίως από τα CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2B6.

Δυνατότητα φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης φαρμάκου

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η κρέμα Trifarotene στις συγκεντρώσεις που επιτεύχθηκαν συστημικά μετά από τοπική χορήγηση δεν ανέστειλε τα ισοένζυμα του CYP450 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4 και δεν επήγαγε τα CYP1A2, 2B6 ή 3A4. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η κρέμα Trifarotene στις συγκεντρώσεις που επιτεύχθηκαν συστημικά μετά από τοπική χορήγηση δεν ανέστειλε ούτε τους μεταφορείς πρόσληψης MATE, OATP, OAT ή OCT ούτε τους μεταφορείς εκροής BCRP, PgP, BSEP ή MPR.

Απορρόφηση Η απορρόφηση της τριφαροτένης από την κρέμα Trifarotene αξιολογήθηκε σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς (10-17 ετών) με κοινή ακμή. Τα άτομα υποβλήθηκαν σε θεραπεία μία φορά την ημέρα για 30 ημέρες με 2 γραμμάρια/ημέρα Trifarotene…