SIGNIFOR

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ορμόνες της υπόφυσης και του υποθαλάμου και ανάλογα, σωματοστατίνη και ανάλογα, κωδικός ATC: H01CB05

Μηχανισμός δράσης

Η πασιρεοτίδη είναι ένα καινοτόμο κυκλοεξαπεπτιδικό, ενέσιμο ανάλογο σωματοστατίνης. Όπως οι φυσικές πεπτιδικές ορμόνες σωματοστατίνη-14 και σωματοστατίνη-28 (γνωστή και ως παράγοντας αναστολής της έκκρισης σωματοτροπίνης [SRIF]) και άλλα ανάλογα σωματοστατίνης, η πασιρεοτίδη ασκεί τη φαρμακολογική της δράση μέσω σύνδεσης σε υποδοχείς σωματοστατίνης. Είναι γνωστοί πέντε υποτύποι υποδοχέα σωματοστατίνης στον άνθρωπο: οι hsst1, 2, 3, 4 και 5. Αυτοί οι υποτύποι υποδοχέα σωματοστατίνης εκφράζονται σε διαφορετικούς ιστούς υπό φυσιολογικές συνθήκες. Τα ανάλογα σωματοστατίνης συνδέονται σε υποδοχείς hsst με διαφορετική ισχύ (βλ. Πίνακα 2). Η πασιρεοτίδη συνδέεται με υψηλή συγγένεια σε τέσσερις από τους πέντε hssts.

Πίνακας 2 Συγγένεια σύνδεσης σωματοστατίνης (SRIF-14), πασιρεοτίδης, οκτρεοτίδης και λανρεοτίδης στους πέντε ανθρώπινους υποτύπους υποδοχέα σωματοστατίνης (hsst1-5)

Τα αποτελέσματα είναι οι μέσες τιμές±SEM IC50 εκφρασμένες σε nmol/l.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι υποδοχείς σωματοστατίνης εκφράζονται σε πολλούς ιστούς, ιδίως σε νευροενδοκρινικούς όγκους στους οποίους εκκρίνονται υπερβολικές ποσότητες ορμονών, συμπεριλαμβανομένης της ACTH στη νόσο του Cushing.

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι τα κορτικοτρόπα καρκινικά κύτταρα από ασθενείς με νόσο του Cushing παρουσιάζουν ισχυρή έκφραση των hsst5, ενώ οι άλλοι υποτύποι υποδοχέων είτε δεν εκφράζονται καθόλου είτε εκφράζονται σε σημαντικά χαμηλότερο επίπεδο. Η πασιρεοτίδη συνδέεται και ενεργοποιεί τέσσερις από τους πέντε hssts, κυρίως τον hsst5, σε κορτικοτρόπα κύτταρα αδενωμάτων που παράγουν ACTH, οδηγώντας σε αναστολή της έκκρισης ACTH.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Διεξήχθη μια φάσης III, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη για να εκτιμηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα διαφορετικών επιπέδων δόσης του Πασιρεοτίδη σε περίοδο θεραπείας δώδεκα μηνών σε ασθενείς με νόσο του Cushing που είχαν εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα νόσο ή de novo ασθενείς για τους οποίους η χειρουργική επέμβαση αντενδείκνυτο ή οι οποίοι αρνήθηκαν να χειρουργηθούν. Στη μελέτη εντάχθηκαν 162 ασθενείς με αρχική UFC >1,5 x ULN, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε υποδόρια δόση 0,6 mg ή 0,9 mg Πασιρεοτίδη δις ημερησίως. Έπειτα από τρεις μήνες θεραπείας, οι ασθενείς με μέση UFC 24ώρου ≤2 x ULN και κατώτερη ή ίση με την αρχική τιμή συνέχισαν την τυφλή θεραπεία στη δόση τυχαιοποίησης μέχρι τον 6ο μήνα. Για ασθενείς που δεν ικανοποιούσαν αυτά τα κριτήρια, έγινε άρση της τυφλοποίησης και η δόση αυξήθηκε κατά 0,3 mg δις ημερησίως. Μετά τους πρώτους 6 μήνες στη μελέτη, οι ασθενείς εισήλθαν σε περίοδο ανοικτής θεραπείας 6 μηνών. Εάν δεν υπήρχε ανταπόκριση τον 6ο μήνα ή εάν η ανταπόκριση δεν διατηρήθηκε στη διάρκεια της περιόδου ανοικτής θεραπείας, η δοσολογία μπορούσε να αυξηθεί κατά 0,3 mg δις ημερησίως. Η δόση μπορούσε να μειωθεί κατά 0,3 mg δις ημερησίως ανά πάσα στιγμή στη διάρκεια της μελέτης για λόγους δυσανεξίας.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών σε κάθε σκέλος που είχαν κανονικοποίηση του μέσου επιπέδου UFC 24ώρου (UFC ≤ULN) έπειτα από 6 μήνες θεραπείας και των οποίων η δόση δεν αυξήθηκε (σε σχέση με τη δόση τυχαιοποίησης) κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν, μεταξύ άλλων, μεταβολές σε σχέση με την έναρξη της μελέτης σε: UFC 24ώρου, ACTH πλάσματος, επίπεδα κορτιζόλης ορού και κλινικά σημεία και συμπτώματα της νόσου του Cushing. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν βάσει των ομάδων δόσης τυχαιοποίησης.

Τα δημογραφικά στοιχεία αναφοράς ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων δόσης τυχαιοποίησης και σύμφωνα με την επιδημιολογία της νόσου. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν περίπου 40 έτη και η πλειοψηφία των ασθενών (77,8%) ήταν γυναίκες. Οι περισσότεροι ασθενείς (83,3%) είχαν εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα νόσο του Cushing και λίγοι ασθενείς (≤5%) σε κάθε ομάδα θεραπείας είχαν αντιμετωπιστεί στο παρελθόν με ακτινοβόληση της υπόφυσης.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων δόσης τυχαιοποίησης, με την εξαίρεση αισθητών διαφορών στη μέση τιμή UFC 24ώρου στην έναρξη της μελέτης (1156 nmol/24 ώρες για την ομάδα 0,6 mg δις ημερησίως και 782 nmol/24 ώρες για την ομάδα 0,9 mg δις ημερησίως, φυσιολογικό εύρος 30-145 nmol/24 ώρες).

Αποτελέσματα

Τον 6ο μήνα, κανονικοποίηση του μέσου επιπέδου UFC παρατηρήθηκε στο 14,6% (95% CI 7,0-22,3) και στο 26,3% (95% CI 16,6-35,9) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε πασιρεοτίδη 0,6 mg και 0,9 mg δις ημερησίως, αντίστοιχα. Η μελέτη εκπλήρωσε τον κύριο στόχο αποτελεσματικότητας για την ομάδα δόσης 0,9 mg δις ημερησίως, καθώς το κατώτερο όριο του 95% CI είναι μεγαλύτερο από το όριο 15% που είχε προκαθοριστεί. Η ανταπόκριση στο σκέλος δόσης 0,9 mg φάνηκε ότι είναι μεγαλύτερη για ασθενείς με χαμηλότερη μέση UFC στην έναρξη της θεραπείας. Το ποσοστό ανταπόκρισης το 12ο μήνα ήταν συγκρίσιμο με του 6ου μήνα, με 13,4% και 25,0% στις ομάδες 0,6 mg και 0,9 mg δις ημερησίως, αντίστοιχα.

Διεξήχθη μια υποστηρικτική ανάλυση αποτελεσματικότητας, στην οποία οι ασθενείς ταξινομήθηκαν περαιτέρω σε 3 κατηγορίες ανταπόκρισης ανεξάρτητα από την προς τα άνω τιτλοποίηση τον 3ο μήνα: Πλήρως ελεγχόμενοι (UFC ≤1,0 x ULN), μερικώς ελεγχόμενοι (UFC >1,0 x ULN, αλλά με μείωση της UFC ≥50% σε σχέση με την έναρξη) ή μη ελεγχόμενοι (μείωση στην UFC <50%). Η συνολική αναλογία των ασθενών με είτε πλήρη είτε μερικό μέσο έλεγχο της UFC στον 6ο μήνα ήταν 34% και 41% επί των τυχαιοποιημένων ασθενών στην δοσολογία των 0,6 mg και 0,9 mg, αντίστοιχα. Οι ασθενείς οι οποίοι δεν ελέγχονται τον 1ο και το 2ο μήνα, είναι πιθανό (90%) να παραμένουν μη ελεγχόμενοι τον 6ο και το 12ο μήνα.

Και στις δύο ομάδες δόσης, το Πασιρεοτίδη οδήγησε σε μείωση της μέσης UFC έπειτα από 1 μήνα θεραπείας, η οποία διατηρήθηκε συν τω χρόνω.

Μειώσεις καταδείχθηκαν επίσης από το συνολικό ποσοστό μεταβολής του μέσου και διάμεσου επιπέδου UFC τον 6ο και το 12ο μήνα σε σχέση με τις αρχικές τιμές (βλ. Πίνακας 3). Μειώσεις των επιπέδων ACTH πλάσματος παρατηρήθηκαν επίσης σε κάθε χρονικό σημείο για κάθε ομάδα δόσης.

Πίνακας 3 Ποσοστιαία μεταβολή στο μέσο και διάμεσο επίπεδο UFC ανά ομάδα δόσης τυχαιοποίησης τον 6ο και το 12ο μήνα σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές

• Συμπεριλαμβάνεται ένας ασθενής με σημαντικά ακραία αποτελέσματα, που είχε ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή +542,2%.

Μειώσεις στη συστολική και στη διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση, στο δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και στην ολική χοληστερόλη παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες δόσης τον 6ο μήνα. Οι συνολικές μειώσεις αυτών των παραμέτρων παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με πλήρη και μερικό έλεγχο της μέσης UFC αλλά έτειναν να είναι μεγαλύτερες σε ασθενείς με κανονικοποιημένη UFC. Παρόμοιες τάσεις παρατηρήθηκαν και το 12ο μήνα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Πασιρεοτίδη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην εξαρτώμενη από την υπόφυση νόσο του Cushing, στην υπερπαραγωγή υποφυσιακής ACTH και στην εξαρτώμενη από την υπόφυση υπερδραστηριότητα του φλοιού των επινεφριδίων (βλ. Δοσολογία).

Απορρόφηση

Σε υγιείς εθελοντές, η πασιρεοτίδη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος επιτυγχάνεται εντός 0,25-0,5 ωρών. Η Cmax και η AUC είναι κατά προσέγγιση αναλογικές προς τη δόση μετά τη χορήγηση εφάπαξ ή πολλαπλών δόσεων.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την εκτίμηση της βιοδιαθεσιμότητας της πασιρεοτίδης στον άνθρωπο.

Κατανομή

Σε υγιείς εθελοντές, η πασιρεοτίδη κατανέμεται εκτεταμένα με υψηλό φαινόμενο όγκο κατανομής (Vz/F >100 λίτρα). Η κατανομή μεταξύ κυττάρων αίματος και πλάσματος εξαρτάται από τη συγκέντρωση και δείχνει ότι η πασιρεοτίδη εντοπίζεται κυρίως στο πλάσμα (91%). Ο βαθμός σύνδεσης με πρωτεΐνες πλάσματος είναι μέτριος (88%) και δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση.

Με βάση in vitro δεδομένα, η πασιρεοτίδη φαίνεται ότι είναι υπόστρωμα μεταφορέα εκροής P-gp (P-γλυκοπρωτεΐνη). Με βάση in vitro δεδομένα, η πασιρεοτίδη δεν είναι υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής BCRP (πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού) ούτε των μεταφορέων εισροής OCT1 (μεταφορέας οργανικών κατιόντων 1), OATP (πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων) 1B1, 1B3 ή 2B1. Στα θεραπευτικά δοσολογικά επίπεδα η πασιρεοτίδη δεν είναι αναστολέας των UGT1A1, OATP, 1B1 ή 1B3, P-gP, BCRP, MRP2 και BSEP.

Βιομετασχηματισμός

Η πασιρεοτίδη είναι μεταβολικά εξαιρετικά σταθερή και in vitro δεδομένα δείχνουν οτι η πασιρεοτίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα, αναστολέα ή επαγωγέα μειζόνων ενζύμων του CYP450. Σε υγιείς εθελοντές, η πασιρεοτίδη ανευρίσκεται ως επί το πλείστον αναλλοίωτη στο πλάσμα, στα ούρα και στα κόπρανα.

Αποβολή

Η πασιρεοτίδη αποβάλλεται κυρίως δια ηπατικής κάθαρσης (έκκριση χολής), με μικρή συμβολή της νεφρικής οδού. Στη μελέτη σε ανθρώπους ADME, 55,9±6,63% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε τις πρώτες 10 ημέρες μετά τη χορήγηση, συμπεριλαμβανομένου 48,3±8,16% της ραδιενέργειας στα κόπρανα και 7,63±2,03% στα ούρα.

Ο ρυθμός κάθαρσης της πασιρεοτίδης είναι χαμηλός (CL/F ~7,6 λίτρα/ώρα για υγιείς εθελοντές και ~3,8 λίτρα/ώρα για ασθενείς με νόσο του Cushing). Με βάση την αναλογία συσσώρευσης της AUC, η υπολογιζόμενη αποτελεσματική ημιπερίοδος ζωής (t1/2,eff) σε υγιείς εθελοντές ήταν περίπου 12 ώρες.

Γραμμικότητα και εξάρτηση από το χρόνο

Σε ασθενείς με νόσο του Cushing, η φαρμακοκινητική της πασιρεοτίδης είναι γραμμική και χρονοεξαρτώμενη σε εύρος δόσης από 0,3 mg έως 1,2 mg δις ημερησίως. Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδεικνύει ότι βάσει της Cmax και της AUC, το 90% σταθερής κατάστασης σε ασθενείς με νόσο του Cushing επιτυγχάνεται έπειτα από 1,5 και 15 ημέρες περίπου, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

H συμβολή της νεφρικής κάθαρσης στην αποβολή της πασιρεοτίδης στον άνθρωπο είναι αμελητέα. Σε μια κλινική μελέτη με εφάπαξ υποδόρια δόση των 900 µg πασιρεοτίδης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια ήπιας, μέτριας ή σοβαρής μορφής ή νεφρική ανεπάρκεια στο τελικό στάδιο (ESRD) δεν είχε σημαντικές επιπτώσεις στη συνολική έκθεση πασιρεοτίδης στο πλάσμα. Η μη δεσμευμένη έκθεση πασιρεοτίδης στο πλάσμα (AUCinf,u) αυξήθηκε στα άτομα με νεφρική δυσλειτουργία (ήπια: 33%, μέτρια: 25%, σοβαρή: 99%, ESRD: 143%) σε σύγκριση με τα άτομα στην ομάδα ελέγχου.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Σε μια κλινική μελέτη σε άτομα με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (Child-Pugh A, B και C), διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε άτομα με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B και C). Σε άτομα με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η AUCinf ήταν αυξημένη 60% και 79%, η Cmax ήταν αυξημένη 67% και 69% και η CL/F ήταν μειωμένη 37% και 44%, αντίστοιχα.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Η ηλικία διαπιστώθηκε ότι είναι μια συμμεταβλητή στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού ασθενών με νόσο του Cushing. Μειωμένη ολική κάθαρση από τον οργανισμό και αυξημένη φαρμακοκινητική έκθεση παρατηρήθηκαν με αυξανόμενη ηλικία. Στην υπό μελέτη ηλικιακή ομάδα 18-73 ετών, η περιοχή κάτω από την καμπύλη σε σταθερή κατάσταση για διάστημα μεταξύ δόσεων 12 ώρες (AUCss) προβλέπεται να κυμαίνεται από 86% έως 111% σε σχέση με αυτή του τυπικού ασθενή των 41 ετών. Η μεταβολή αυτή είναι μέτρια και θεωρείται ελάσσονος σημασίας, λαμβάνοντας υπόψη το ευρύ φάσμα ηλικιών στο οποίο παρατηρήθηκε η επίδραση.

Δεδομένα σε ασθενείς με νόσο του Cushing ηλικίας πέραν των 65 ετών είναι περιορισμένα αλλά δεν υποδηλώνουν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς.

Δημογραφικά στοιχεία

Αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού του Πασιρεοτίδη δείχνουν ότι η φυλή και το φύλο δεν επηρεάζουν τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους.

Το σωματικό βάρος διαπιστώθηκε ότι είναι μια συμμεταβλητή στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού ασθενών με νόσο του Cushing. Για ένα εύρος 60-100 κιλών, η μείωση της AUCss με αυξανόμενο βάρος προβλέπεται να είναι κατά προσέγγιση 27%, η οποία θεωρείται μέτρια και ελάσσονος κλινικής σημασίας.

Απορρόφηση Σε υγιείς εθελοντές, η πασιρεοτίδη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος επιτυγχάνεται εντός 0,25-0,5 ωρών. Η Cmax και η AUC είναι κατά προσέγγιση αναλογικές προς τη δόση μετά τη χορήγηση εφάπαξ ή πολλαπλών δόσεων. Δεν έχουν…