STANEXEM(στανεξεμ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

ενδοκρινική θεραπεία, αναστολείς αρωματάσης. Κωδικός ATC: L02BG06

Μηχανισμός δράσης

Το exemestane είναι ένας μη αντιστρεπτός στεροειδής αναστολέας της αρωματάσης και η δομή του σχετίζεται με το φυσικό υπόστρωμα, την ανδροστενεδιόνη. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα οιστρογόνα παράγονται κυρίως από τη μετατροπή ανδρογόνων σε οιστρογόνα μέσω του ενζύμου αρωματάση στους περιφερικούς ιστούς. Η μείωση των οιστρογόνων μέσω αναστολής της αρωματάσης αποτελεί αποτελεσματική και εκλεκτική θεραπεία για τον ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, το exemestane από του στόματος μείωσε σε σημαντικό βαθμό τις συγκεντρώσεις των οιστρογόνων στον ορό αρχίζοντας από δόση 5 mg και φθάνοντας στη μέγιστη μείωση (>90%) με δόση 10 - 25 mg. Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την ημερήσια δόση των 25 mg, η αρωματοποίηση σε ολόκληρο το σώμα μειώθηκε κατά 98%.

Το exemestane δεν έχει προγεστογονική ή οιστρογονική δράση. Ελάχιστη ανδρογονική δράση, πιθανώς λόγω του 17-υδροξυ παραγώγου της, παρατηρήθηκε κυρίως σε υψηλές δόσεις. Σε δοκιμές με πολλαπλές ημερήσιες δόσεις, το exemestane δεν παρουσίασε ανιχνεύσιμη επίδραση στην επινεφριδική βιοσύνθεση της κορτιζόλης ή της αλδοστερόνης, όπως μετρήθηκαν πριν ή μετά από πρόκληση με ACTH, αποδεικνύοντας έτσι την εκλεκτικότητά του, όσον αφορά τα άλλα ένζυμα που εμπλέκονται στην οδό σύνθεσης των στεροειδών. Επομένως δεν απαιτείται παράλληλη θεραπεία υποκατάστασης με γλυκοκορτικοειδή ή μεταλλοκορτικοειδή. Παρατηρήθηκε μη δοσοεξαρτώμενη ελάχιστη αύξηση στα επίπεδα LH και FSH του ορού ακόμη και σε χαμηλές δόσεις. Ωστόσο η δράση αυτή είναι αναμενόμενη για τη φαρμακολογική αυτή κατηγορία και πιθανώς οφείλεται στο φαινόμενο ανάδρασης στο επίπεδο της υπόφυσης, λόγω της μείωσης των επιπέδων των οιστρογόνων, η οποία διεγείρει την έκκριση γοναδοτροπινών από την υπόφυση ακόμη και στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Επικουρική θεραπεία για πρώιμο καρκίνο του μαστού Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (IES), η οποία διεξήχθη σε 4724 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με θετικούς ή μη γνωστούς οιστρογονικούς υποδοχείς και πρωτογενή καρκίνο του μαστού, οι ασθενείς που παρέμειναν ελεύθερες νόσου μετά από επικουρική θεραπεία με tamoxifen για διάστημα από 2 ως 3 έτη, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν exemestane από 3 ως 2 έτη (25 mg/ημέρα) ή tamoxifen (20 ή 30 mg/ημέρα) μέχρι την ολοκλήρωση συνολικά 5 ετών ορμονικής θεραπείας.

IES 52-Μήνες Διάστημα Διάμεσης Παρακολούθησης Μετά από θεραπείας διάμεσης διάρκειας περίπου 30 μηνών και σε διάμεσο διάστημα παρακολούθησης για περίπου 52 μήνες, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η διαδοχική θεραπεία με exemestane μετά από 2 έως 3 χρόνια επικουρικής αγωγής με tamoxifen σχετίστηκε με κλινική και στατιστικά σημαντική βελτίωση ως προς την επιβίωση απουσία νόσου (DFS) συγκριτικά με τη συνέχιση της αγωγής με tamoxifen. Η ανάλυση έδειξε ότι κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης, το exemestane μείωσε τον κίνδυνο επανεμφάνισης καρκίνου του μαστού κατά 24% σε σύγκριση με το tamoxifen (λόγος κινδύνου 0,76, p= 0,00015). To όφελος του exemestane σε σχέση με το tamoxifen ως προς το DFS ήταν εμφανές ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων ή την προηγούμενη χημειοθεραπεία.

Το Exemestane επίσης μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο του ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού (λόγος κινδύνου 0,57, p= 0,04158).

Σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης, παρατηρήθηκε για το exemestane μία τάση για βελτιωμένη συνολική επιβίωση (222 θάνατοι) συγκριτικά με το tamoxifen (262 θάνατοι), με λόγο κινδύνου 0,85 (δοκιμασία log-rank: p=0,07362), που αντιπροσωπεύει μία μείωση 15% στον κίνδυνο θανάτου προς όφελος του exemestane. Μία στατιστικά σημαντική μείωση 23% στον κίνδυνο θανάτου (λόγος κινδύνου για συνολική επιβίωση 0,77, δοκιμασία Wald chi square: p=0,0069) παρατηρήθηκε για το exemestane συγκριτικά με τo tamoxifen, μετά την προσαρμογή σχετικά με τους προκαθορισμένους προγνωστικούς παράγοντες (δηλαδή κατάσταση οιστρογονικών υποδοχέων, κατάσταση λεμφαδένων, προηγούμενη χημειοθεραπεία, χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης και χρήση διφωσφονικών).

Κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας 52 Μηνών σε όλους τους ασθενείς (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) και σε ασθενείς με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς.

• Δοκιμασία Log-rank; ER+ ασθενείς = ασθενείς με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς a Η επιβίωση απουσία νόσου ορίζεται ως το πρώτο συμβάν τοπικής ή απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού, ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία. b Επιβίωση απουσία καρκίνου μαστού ορίζεται ως το πρώτο συμβάν τοπικής ή απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού ή θάνατος λόγω καρκίνου του μαστού c Επιβίωση απουσία απομακρυσμένης υποτροπής ορίζεται ως το πρώτο συμβάν απομακρυσμένης υποτροπής, ή θάνατος λόγω καρκίνου του μαστού d Συνολική επιβίωση ορίζεται ως το συμβάν θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.

Στη συμπληρωματική ανάλυση για την υποομάδα των ασθενών με θετικούς ή αγνώστους οιστρογονικούς υποδοχείς, ο μη διορθωμένος λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση ήταν 0,83 (log-rank test: p=0,04250), που αντιπροσωπεύει μία κλινικά και στατιστικά σημαντική μείωση 17% στον κίνδυνο θανάτου.

Τα αποτελέσματα της IES υπομελέτης σχετικής με τα οστά έδειξαν ότι σε γυναίκες που έλαβαν exemestane μετά από 2 έως 3 χρόνια θεραπείας με tamoxifen, παρατηρήθηκε μετρίου βαθμού μείωση της πυκνότητας οστικής μάζας σε ανόργανα στοιχεία. Συνολικά στη μελέτη, η συχνότητα εμφάνισης των καταγμάτων που εμφανίζονταν κατά τη θεραπεία, η οποία αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια 30 μηνών θεραπείας ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν exemestane συγκριτικά με tamoxifen (4,5% και 3,3% αντιστοίχως, p=0,038).

Τα αποτελέσματα της IES υπομελέτης σχετικής με το ενδομήτριο έδειξαν ότι μετά από 2 χρόνια θεραπείας, παρουσιάστηκε μία διάμεση μείωση 33% στο πάχος του ενδομητρίου στις ασθενείς που έλαβαν exemestane, συγκριτικά με τη μη αξιοσημείωτη μεταβολή στις ασθενείς που έλαβαν tamoxifen. Η πάχυνση του ενδομητρίου, η οποία αναφέρθηκε στην αρχή της υπό μελέτη αγωγής, επέστρεψε σε φυσιολογικά επίπεδα (< 5 mm) στο 54% των ασθενών που έλαβαν exemestane.

IES 87-Μήνες Διάστημα Διάμεσης Παρακολούθησης Μετά από διάμεση διάρκεια της θεραπείας περίπου 30 μηνών και σε διάστημα διάμεσης παρακολούθησης για περίπου 87 μήνες, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η διαδοχική θεραπεία με exemestane μετά από 2 έως 3 χρόνια συμπληρωματικής αγωγής με tamoxifen σχετίστηκε με κλινική και στατιστικά σημαντική βελτίωση ως προς την ελεύθερη νόσου επιβίωση (Disease-Free Survival - DFS) συγκριτικά με τη συνέχιση της αγωγής με tamoxifen. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι κατά τη διάρκεια της περιόδου υπό μελέτη, το exemestane μείωσε τον κίνδυνο επανεμφάνισης καρκίνου του μαστού κατά 16% σε σύγκριση με το tamoxifen (πηλίκο κινδύνου 0,84; p= 0,002).

Συνολικά, τo όφελος του exemestane σε σχέση με το tamoxifen ως προς το DFS ήταν εμφανές ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων ή την προηγούμενη χημειοθεραπεία ή την ορμονική θεραπεία. Σε λίγες υποομάδες με μικρά μεγέθη δείγματος δε διατηρήθηκε στατιστική σημαντικότητα. Αυτές έδειξαν μία τάση προς όφελος του exemestane σε ασθενείς με περισσότερα από 9 θετικούς λεμφαδένες ή με προηγούμενη χημειοθεραπεία CMF. Μία μη στατιστικά σημαντική τάση προς όφελος του tamoxifen παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μη γνωστή κατάσταση των λεμφαδένων, με άλλη προηγούμενη χημειοθεραπεία, καθώς και με μη γνωστή/ελλείπουσα κατάσταση προηγούμενης ορμονικής θεραπείας. Επιπρόσθετα, το exemestane παρέτεινε επίσης σημαντικά την ελεύθερη καρκίνου μαστού επιβίωση (πηλίκο κινδύνου 0,82, p= 0,00263) και την ελεύθερη απομακρυσμένης υποτροπής επιβίωση (πηλίκο κινδύνου 0,85, p= 0,02425).

Το exemestane επίσης μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο του ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού, παρ’όλο που η επίδραση δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική κατά τη διάρκεια της συγκεκριμένης περιόδου υπό μελέτη (πηλίκο κινδύνου 0,74, p= 0,12983).

Σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης, παρατηρήθηκε για το exemestane μία τάση για βελτιωμένη συνολική επιβίωση (373 θάνατοι) συγκριτικά με το tamoxifen (420 θάνατοι), με πηλίκο κινδύνου 0,89 (δοκιμασία log-rank: p=0,08972), που αντιπροσωπεύει μία μείωση 11% στον κίνδυνο θανάτου προς όφελος του exemestane. Μία στατιστικά σημαντική μείωση 18% στον κίνδυνο θανάτου (πηλίκο κινδύνου για συνολική επιβίωση 0,82, δοκιμασία Wald chi square: p=0,0082) παρατηρήθηκε για το exemestane συγκριτικά με το tamoxifen στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης.

Στη συμπληρωματική ανάλυση για την υποομάδα των ασθενών με θετικούς ή μη γνωστούς οιστρογονικούς υποδοχείς, ο μη διορθωμένος λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση ήταν 0,86 (δοκιμασία log-rank: p=0,0425062), που αντιπροσωπεύει μία κλινικά και στατιστικά σημαντική μείωση 14% στον κίνδυνο θανάτου.

Τα αποτελέσματα μίας υπομελέτης σχετικά με τα οστά έδειξαν ότι η θεραπεία με exemestane για 2 έως 3 χρόνια μετά από 3 έως 2 χρόνια θεραπείας με tamoxifen, αύξησε της απώλειας οστικής μάζας κατά τη διάρκεια της θεραπείας (μέση% αλλαγή από την έναρξη της θεραπείας της οστικής πυκνότητας (Bone Mineral Desnsity - BMD) στους 36 μήνες: -3,37 [σπονδυλική στήλη], -2,96 [ολικό ισχίο] για το exemestane και -1,29 [σπονδυλική στήλη], -2,02 [ολικό ισχίο], για το tamoxifen). Ωστόσο, μέχρι το πέρας της περιόδου των 24 μηνών μετά τη θεραπεία υπήρξαν ελάχιστες διαφορές στην αλλαγή της BMD από την έναρξη της θεραπείας και για τις δύο ομάδες θεραπείας, με το σκέλος του tamoxifen να έχει ελάχιστα μεγαλύτερες τελικές μειώσεις στη BMD σε όλα τα σημεία (μέση% αλλαγή από την έναρξη της θεραπείας της BMD στους 24 μήνες μετά τη θεραπεία: -2,17 [σπονδυλική στήλη], -3,06 [ολικό ισχίο] για το exemestane και -3,44 [σπονδυλική στήλη], -4,15 [ολικό ισχίο], για το tamoxifen).

Το σύνολο των καταγμάτων που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και της περιόδου παρακολούθησης ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα του exemestane συγκριτικά με την ομάδα του tamoxifen (169 [7,3%] έναντι 122 [5,2%]; p = 0,004), αλλά δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον αριθμό των καταγμάτων που αναφέρθηκαν ως οστεοπορωτικά.

Θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού Σε τυχαιοποιημένη, αξιολογηθείσα από επιτροπή, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, το exemestane σε ημερήσια δόση 25 mg έδειξε στατιστικά σημαντική παράταση της επιβίωσης, του Χρόνου μέχρι την Εξέλιξη (ΤΤΡ) και του Χρόνου μέχρι την Αποτυχία της Θεραπείας (ΤΤF) σε σύγκριση με την κλασική ορμονοθεραπεία με οξική μεγεστρόλη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, ο οποίος είχε εξελιχθεί μετά ή κατά την αγωγή με tamoxifen είτε σαν συμπληρωματική θεραπεία ή σαν θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένη νόσο.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση των δισκίων exemestane, το exemestane απορροφάται ταχέως. Το ποσοτό της δόσης που απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα είναι υψηλό. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή, αν και αναμένεται να είναι περιορισμένη λόγω του φαινομένου του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου. Παρόμοιο φαινόμενο προκάλεσε απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 5% σε αρουραίους και σε σκύλους. Μετά από εφάπαξ δόση των 25 mg επιτυγχάνονται μέγιστα επίπεδα 18 ng/mL στο πλάσμα μετά από 2 ώρες. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα κατά 40%.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής του exemestane, χωρίς διόρθωση για από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα, είναι περίπου 20.000 l. Η κινητική είναι γραμμική και ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι 24 ώρες. Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 90% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση. Το exemestane και οι μεταβολίτες του δεν δεσμεύονται στα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Το exemestane δεν συσσωρεύεται με μη αναμενόμενο τρόπο μετά από επανειλημμένη χορήγηση.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Το exemestane μεταβολίζεται με οξείδωση της ομάδας του μεθυλενίου στη θέση 6 μέσω του ισοενζύμου CYP 3A4 και/ή αναγωγής της 17-κετο-ομάδας από αλδοκετοαναγωγάση, που ακολουθείται από σύζευξη. Η κάθαρση του exemestane είναι περίπου 500 λίτρα/ώρα, χωρίς διόρθωση για βιοδιαθεσιμότητα από στόματος.

Οι μεταβολίτες είναι αδρανείς ή η αναστολή της αρωματάσης είναι μικρότερη από εκείνη της μητρικής ένωσης.

Το ποσοστό που αποβάλλεται αμετάβλητο στα ούρα είναι το 1% της δόσης. Εντός μιας εβδομάδας, απεβλήθησαν στα ούρα και στα κόπρανα ίσες ποσότητες (40%) επισημασμένης με C exemestane.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία Καμία σημαντική συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε μεταξύ της συστηματικής έκθεσης του Exemestane και της ηλικίας των ατόμων.

Νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CLcr < 30 mL/λεπτό) η συστηματική έκθεση στο exemestane ήταν 2 φορές υψηλότερη απ’ ότι σε υγιείς εθελόντριες. Λόγω των χαρακτηριστικών ασφάλειας του exemestane δεν θεωρείται απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης.

Ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η έκθεση στο exemestane ήταν 2 - 3 φορές υψηλότερη απ’ ότι σε υγιείς εθελόντριες. Λόγω των χαρακτηριστικών ασφάλειας του exemestane δεν θεωρείται απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία ενδοκρινική θεραπεία, αναστολείς αρωματάσης. Κωδικός ATC: L02BG06 ### Μηχανισμός δράσης Το exemestane είναι ένας μη αντιστρεπτός στεροειδής αναστολέας της αρωματάσης και η δομή του σχετίζεται με το φυσικό υπόστρωμα, την…

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση των δισκίων exemestane, το exemestane απορροφάται ταχέως. Το ποσοτό της δόσης που απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα είναι υψηλό. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή, αν και…