TRELEGY ELLIPTA(τρελεγυ ελληπτα)

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για αποφρακτικές νόσους των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά, συμπεριλαμβανομένων των τριπλών συνδυασμών με κορτικοστεροειδή, Κωδικός ATC: R03AL08.

Μηχανισμός δράσης

Ο συνδυασμός φουροϊκής φλουτικαζόνης/ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης είναι ένας συνδυασμός εισπνεόμενου συνθετικού κορτικοστεροειδούς, μακράς δράσης ανταγωνιστή των μουσκαρινικών υποδοχέων και μακράς δράσης β2-αδρενεργικού αγωνιστή (ICS/LAMA/LABA). Μετά από την από στόματος εισπνοή, το ουμεκλιδίνιο και η βιλαντερόλη δρουν τοπικά στις αεροφόρους οδούς για να προκαλέσουν βρογχοδιαστολή με ξεχωριστούς μηχανισμούς δράσης και η φουροϊκή φλουτικαζόνη μειώνει τη φλεγμονή.

Φουροϊκή φλουτικαζόνη Η φουροϊκή φλουτικαζόνη είναι ένα κορτικοστεροειδές με ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση. Ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου η φουροϊκή φλουτικαζόνη επηρεάζει τα συμπτώματα της ΧΑΠ δεν είναι γνωστός. Τα κορτικοστεροειδή έχουν αποδειχθεί ότι έχουν ένα ευρύ φάσμα δράσεων σε πολλούς τύπους κυττάρων (π.χ. ηωσινόφιλα, μακροφάγα, λεμφοκύτταρα) και μεσολαβητών (π.χ. κυτταροκίνες και χημειοκίνες) που εμπλέπονται στη φλεγμονή.

Ουμεκλιδίνιο Το ουμεκλιδίνιο είναι ένας μακράς δράσης ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων (αναφέρεται επίσης ως αντιχολινεργικό). Το ουμεκλιδίνιο ασκεί τη βρογχοδιασταλτική του δράση μέσω ανταγωνιστικής αναστολής της σύνδεσης της ακετυλοχολίνης με μουσκαρινικούς υποδοχείς στο λείο μυ των αεροφόρων οδών. Επιδεικνύει βραδεία αναστρεψιμότητα στον ανθρώπινο μουσκαρινικό υποδοχέα του υποτύπου M3 in vitro και μακράς διάρκειας δράση in vivo κατά την απευθείας χορήγηση στους πνεύμονες σε προκλινικά μοντέλα.

Βιλαντερόλη Η βιλαντερόλη είναι ένα εκλεκτικός μακράς δράσης αγωνιστής των β2-αδρενεργικών υποδοχέων (LABA). Οι φαρμακολογικές δράσεις των β2-αδρενεργικών αγωνιστών, συμπεριλαμβανομένου της βιλαντερόλης, μπορούν να αποδοθούν, τουλάχιστον εν μέρει, στη διέγερση της ενδοκυττάριας αδενυλικής κυκλάσης, του ενζύμου που καταλύει τη μετατροπή της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) σε κυκλική-3’, 5’-μονοφωσφορική αδενοσίνη (κυκλική AMP). Τα αυξημένα επίπεδα κυκλικής AMP προκαλούν χαλάρωση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων και αναστολή της απελευθέρωσης των μεσολαβητών άμεσης αντίδρασης υπερευαισθησίας από τα κύτταρα, ιδιαίτερα από τα μαστοκύτταρα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η επίδραση του συνδυασμού φουροϊκής φλουτικαζόνης/ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης στο διάστημα QT δεν έχει αξιολογηθεί σε διεξοδική μελέτη του QT (TQT). Οι μελέτες TQT των συνδυασμών FF/VI και ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης (UMEC/VI) δεν έδειξαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στο διάστημα QT στις κλινικές δόσεις των FF, UMEC και VI. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στο διάστημα QTc κατά την ανασκόπηση κεντρικά ερμηνευμένων ΗΚΓ από 911 άτομα με ΧΑΠ που εκτέθηκαν στο συνδυασμό φουροϊκής φλουτικαζόνης/ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης για έως 24 εβδομάδες ή στο υποσύνολο των 210 ατόμων που εκτέθηκαν για έως 52 εβδομάδες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα του Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate (92/55/22 μικρογραμμάρια), ως άπαξ ημερησίως χορηγούμενη θεραπεία, αξιολογήθηκε σε ασθενείς με κλινική διάγνωση ΧΑΠ σε δύο ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες και σε μία μονή μελέτη μη κατωτερότητας. Και οι τρεις ήταν πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες στις οποίες οι ασθενείς έπρεπε να είναι συμπτωματικοί με βαθμολογία στην εξέταση αξιολόγησης της ΧΑΠ (CAT) ≥10 και να λαμβάνουν ημερησίως χορηγούμενη θεραπεία συντήρησης για τη ΧΑΠ για τουλάχιστον τρεις μήνες πριν από την ένταξη στη μελέτη. Η FULFIL (CTT116853) ήταν μία μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων (N=1.810), με επέκταση διάρκειας έως 52 εβδομάδων σε ένα υποσύνολο συμμετεχόντων (n=430), στην οποία το Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate (92/55/22 μικρογραμμάρια) συγκρίθηκε με τον συνδυασμό βουδεσονίδης/φορμοτερόλης 400/12 μικρογραμμαρίων (BUD/FOR) χορηγούμενο δις ημερησίως. Κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση, το μέσο ποσοστό του προβλεπόμενου FEV1 μετά από βρογχοδιαστολή ήταν 45% και 65% των ασθενών ανέφεραν ιστορικό μίας ή περισσότερων μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων κατά το προηγούμενο έτος. Η IMPACT (CTT116855) ήταν μία μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων (N=10.355) στην οποία το Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate (92/55/22 μικρογραμμάρια) συγκρίθηκε με τον συνδυασμό φουροϊκής φλουτικαζόνης/βιλαντερόλης 92/22 μικρογραμμαρίων (FF/VI) και τον συνδυασμό ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης 55/22 μικρογραμμαρίων (UMEC/VI). Κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση, το μέσο ποσοστό του προβλεπόμενου FEV1 μετά από βρογχοδιαστολή ήταν 46% και πάνω από 99% των ασθενών ανέφεραν ιστορικό μίας ή περισσότερων μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων κατά το προηγούμενο έτος. Κατά την ένταξη στη μελέτη, τα πιο συχνά φάρμακα για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ που αναφέρθηκαν στις μελέτες FULFIL και IMPACT ήταν ICS +LABA+LAMA (28%, 34%, αντίστοιχα), ICS+LABA (29%, 26%, αντίστοιχα), LAMA+LABA (10%, 8%, αντίστοιχα) και LAMA (9%, 7%, αντίστοιχα). Οι ασθενείς αυτοί μπορεί επίσης να λάμβαναν και άλλα φάρμακα για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ (π.χ., βλεννολυτικά ή ανταγωνιστές των υποδοχέων των λευκοτριενίων). Η 200812 ήταν μία μελέτη μη κατωτερότητας διάρκειας 24 εβδομάδων (N=1.055) στην οποία το Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate (92/55/22 μικρογραμμάρια) συγκρίθηκε με τον συνδυασμό FF/VI (92/22 μικρογραμμάρια) + UMEC (55 μικρογραμμάρια), χορηγούμενο άπαξ ημερησίως ως θεραπεία πολλαπλών συσκευών εισπνοής σε ασθενείς με ιστορικό μέτριων ή σοβαρών παροξύνσεων εντός των προηγούμενων 12 μηνών.

Πνευμονική λειτουργία Στη μελέτη FULFIL, η βρογχοδιασταλτική δράση του Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate ήταν εμφανής από την πρώτη ημέρα της θεραπείας και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 24 εβδομάδων (η μέση μεταβολή στον FEV1 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν 90-222 mL την ημέρα 1 και 160-339 mL την εβδομάδα 24). Το Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate βελτίωσε σημαντικά (p<0,001) την πνευμονική λειτουργία (με βάση τη μέση μεταβολή του κατώτατου FEV1 από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24) (βλ. Πίνακα 1) και η βελτίωση διατηρήθηκε στο υποσύνολο των ασθενών που συνέχισαν τη θεραπεία έως την εβδομάδα 52.

Όταν η φουροϊκή φλουτικαζόνη, το ουμεκλιδίνιο και η βιλαντερόλη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό μέσω της αναπνευστικής οδού από μία συσκευή εισπνοών σε υγιή άτομα, η φαρμακοκινητική κάθε συστατικού ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε όταν κάθε δραστικό συστατικό χορηγήθηκε είτε ως συνδυασμός φουροϊκής φλουτικαζόνης/βιλαντερόλης είτε ως συνδυασμός ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης είτε ως μονοθεραπεία με ουμεκλιδίνιο. Αναλύσεις PK πληθυσμού για το συνδυασμό FF/UMEC/VI διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας ένα συνδυασμένο σύνολο δεδομένων PK από τρεις μελέτες φάσης ΙΙΙ σε 821 άτομα με ΧΑΠ. Τα συστηματικά επίπεδα των φαρμάκων (Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση και AUC) FF, UMEC και VI μετά τη χορήγηση FF/UMEC/VI με μία συσκευή εισπνοών (τριπλός συνδυασμός) ήταν εντός του ίδιου εύρους με εκείνο που παρατηρήθηκε μετά τη χορήγηση FF/VI + UMEC με δύο συσκευές εισπνοών, των διπλών συνδυασμών (FF/VI και UMEC/VI), καθώς και τη χορήγηση των φαρμάκων μεμονωμένα με διαφορετικές συσκευές εισπνοών (FF, UMEC και VI). Η ανάλυση συμμεταβλητών έδειξε υψηλότερη φαινομενική κάθαρση της FF (42%) κατά τη σύγκριση του συνδυασμού FF/VI με τον συνδυασμό FF/UMEC/VI. Ωστόσο αυτό δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό.

Απορρόφηση

Φουροϊκή φλουτικαζόνη Μετά από εισπνεόμενη χορήγηση του συνδυασμού φουροϊκής φλουτικαζόνης/ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης σε υγιή άτομα, η Cmax της φουροϊκής φλουτικαζόνης επετεύχθη στα 15 λεπτά. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της φουροϊκής φλουτικαζόνης κατά τη χορήγηση με εισπνοή ως συνδυασμός φουροϊκής φλουτικαζόνης/βιλαντερόλης ήταν 15,2% και οφείλεται κυρίως στην απορρόφηση του εισπνεόμενου μέρους της δόσης που παρέχεται στον πνεύμονα, με αμελητέα συνεισφορά της από στόματος απορρόφησης. Μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων εισπνεόμενου συνδυασμού φουροϊκής φλουτικαζόνης/βιλαντερόλης, σταθεροποιημένη κατάσταση επετεύχθη εντός 6 ημερών με συσσώρευση έως 1,6 φορές.

Ουμεκλιδίνιο Μετά από εισπνεόμενη χορήγηση του συνδυασμού φουροϊκής φλουτικαζόνης/ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης σε υγιή άτομα, η Cmax του ουμεκλιδίνιου επετεύχθη στα 5 λεπτά. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του εισπνεόμενου ουμεκλιδίνιου ήταν κατά μέσο όρο 13%, με αμελητέα συνεισφορά της από στόματος απορρόφησης. Μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων εισπνεόμενου ουμεκλιδίνιου, σταθεροποιημένη κατάσταση επετεύχθη εντός 7 έως 10 ημερών με συσσώρευση 1,5 έως 2 φορές.

Βιλαντερόλη Μετά από εισπνεόμενη χορήγηση του συνδυασμού φουροϊκής φλουτικαζόνης/ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης σε υγιή άτομα, η Cmax της βιλαντερόλης επετεύχθη στα 7 λεπτά. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εισπνεόμενης βιλαντερόλης ήταν 27%, με αμελητέα συνεισφορά της από στόματος απορρόφησης. Μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων εισπνεόμενου συνδυασμού ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης, σταθεροποιημένη κατάσταση επετεύχθη εντός 6 ημερών με συσσώρευση έως 1,5 φορές.

Κατανομή

Φουροϊκή φλουτικαζόνη Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση φουροϊκής φλουτικαζόνης σε υγιείς εθελοντές, ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 661 λίτρα. Η φουροϊκή φλουτικαζόνη έχει χαμηλή συσχέτιση με τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Η in vitro σύνδεση της φουροϊκής φλουτικαζόνης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν υψηλή, κατά μέσο όρο >99,6%.

Ουμεκλιδίνιο Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ουμεκλιδίνιου σε υγιείς εθελοντές, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 86 λίτρα. Η in vitro σύνδεση με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν κατά μέσο όρο 89%.

Βιλαντερόλη Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βιλαντερόλης σε υγιείς εθελοντές, ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 165 λίτρα. Η βιλαντερόλη έχει χαμηλή συσχέτιση με τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Η in vitro σύνδεση με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν κατά μέσο όρο 94%.

Βιομετασχηματισμός

Φουροϊκή φλουτικαζόνη Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η φουροϊκή φλουτικαζόνη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα του μεταφορέα P-gp. Η κύρια μεταβολική οδός της φουροϊκής φλουτικαζόνης είναι η υδρόλυση της S-φθορομεθυλο-καρβοθειοϊκής ομάδας σε μεταβολίτες με σημαντικά μειωμένη κορτικοστεροειδική δράση. Η συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες είναι χαμηλή.

Ουμεκλιδίνιο Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το ουμεκλιδίνιο μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 2D6 (CYP2D6) και αποτελεί υπόστρωμα του μεταφορέα P-gp. Οι κύριες μεταβολικές οδοί για το ουμεκλιδίνιο είναι ο οξειδωτικός μεταβολισμός (υδροξυλίωση, O-απαλκυλίωση), ακολουθούμενος από σύζευξη (γλυκουρονιδίωση, κλπ), που παράγουν μία σειρά μεταβολιτών είτε με μειωμένη φαρμακολογική δράση, είτε με φαρμακολογική δράση που δεν έχει τεκμηριωθεί. Η συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες είναι χαμηλή.

Βιλαντερόλη Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η βιλαντερόλη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα του μεταφορέα P-gp. Οι κύριες μεταβολικές οδοί για τη βιλαντερόλη είναι η O-απαλκυλίωση σε μία σειρά μεταβολιτών με σημαντικά μειωμένη β1- και β2-αδρενεργική αγωνιστική δράση. Τα μεταβολικά προφίλ στο πλάσμα μετά την από στόματος χορήγηση της βιλαντερόλης σε μία μελέτη με ραδιοσημασμένο παράγοντα στον άνθρωπο ήταν σε συμφωνία με τον εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες είναι χαμηλή.

Αποβολή

Φουροϊκή φλουτικαζόνη Ο εμφανής χρόνος ημιζωής αποβολής της φουροϊκής φλουτικαζόνης στο πλάσμα μετά από εισπνεόμενη χορήγηση συνδυασμού φουροϊκής φλουτικαζόνης/βιλαντερόλης ήταν, κατά μέσο όρο, 24 ώρες. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η μέση ημιζωή της φάσης αποβολής ήταν κατά μέσο όρο 15,1 ώρες. Η κάθαρση στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 65,4 λίτρα/ώρα. Η απέκκριση στα ούρα αντιστοιχούσε στο 2% περίπου της ενδοφλεβίως χορηγούμενης δόσης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η φουροϊκή φλουτικαζόνη αποβλήθηκε στον άνθρωπο κυρίως μέσω μεταβολισμού, με τους μεταβολίτες να αποβάλλονται σχεδόν αποκλειστικά στα κόπρανα, με <1% της ανακτώμενης ραδιενεργού δόσης να αποβάλλεται στα ούρα.

Ουμεκλιδίνιο Ο χρόνος ημιζωής αποβολής του ουμεκλιδίνιου στο πλάσμα μετά από εισπνεόμενη χορήγηση για 10 ημέρες ήταν κατά μέσο όρο 19 ώρες, με το 3% έως 4% της δραστικής ουσίας να απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Η κάθαρση στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 151 λίτρα/ώρα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, περίπου το 58% της χορηγούμενης ραδιοσημασμένης δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα και περίπου το 22% της χορηγούμενης ραδιοσημασμένης δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα. Η απέκκριση του σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού στα κόπρανα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση κατέδειξε έκκριση στη χολή. Μετά την από στόματος χορήγηση, το 92% της χορηγούμενης ραδιοσημασμένης δόσης απεκκρίθηκε κυρίως στα κόπρανα. Λιγότερο από το 1% της από στόματος χορηγούμενης δόσης (1% της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε) απεκκρίθηκε στα ούρα, υποδηλώνοντας αμελητέα απορρόφηση μετά από την από στόματος χορήγηση.

Βιλαντερόλη Ο χρόνος ημιζωής αποβολής της βιλαντερόλης στο πλάσμα μετά από εισπνεόμενη χορήγηση για 10 ημέρες ήταν κατά μέσο όρο 11 ώρες. Η κάθαρση της βιλαντερόλης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 108 λίτρα/ώρα. Μετά την από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης βιλαντερόλης, το 70% του ραδιοσημασμένου φαρμάκου απεκκρίθηκε στα ούρα και το 30% στα κόπρανα. Η αποβολή της βιλαντερόλης έγινε κυρίως μέσω μεταβολισμού, ακολουθούμενου από την αποβολή των μεταβολιτών στα ούρα και στα κόπρανα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Οι επιδράσεις της ηλικίας στη φαρμακοκινητική του συνδυασμού φουροϊκής φλουτικαζόνης, ουμεκλιδίνιου και βιλαντερόλης αξιολογήθηκαν στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις που να χρήζουν προσαρμογής της δόσης.

Νεφρική δυσλειτουργία Η επίδραση του συνδυασμού φουροϊκής φλουτικαζόνης/ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης δεν έχει αξιολογηθεί σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, έχουν διεξαχθεί μελέτες με τους συνδυασμούς φουροϊκής φλουτικαζόνης/βιλαντερόλης και ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης, οι οποίες δεν έδειξαν κανένα στοιχείο αύξησης της συστηματικής έκθεσης στη φουροϊκή φλουτικαζόνη, στο ουμεκλιδίνιο ή στη βιλαντερόλη. Σε in vitro μελέτες πρωτεϊνικής σύνδεσης που διεξήχθησαν μεταξύ ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και υγιών εθελοντών, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές ενδείξεις μεταβολής της πρωτεϊνικής σύνδεσης. Οι επιδράσεις της αιμοδιύλισης δεν έχουν μελετηθεί.

Ηπατική δυσλειτουργία Η επίδραση του συνδυασμού φουροϊκής φλουτικαζόνης/ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης δεν έχει αξιολογηθεί σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, έχουν διεξαχθεί μελέτες με τους συνδυασμούς φουροϊκής φλουτικαζόνης/βιλαντερόλης και ουμεκλιδίνιου/βιλαντερόλης. Το συστατικό φουροϊκή φλουτικαζόνη/βιλαντερόλη του Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate Vilanterol, Umeclidinium Bromide And Fluticasone Furoate αξιολογήθηκε σε ασθενείς με όλους τους βαθμούς βαρύτητας της ηπατικής δυσλειτουργίας (Κατηγορία A, B ή C κατά Child-Pugh). Για τη φουροϊκή φλουτικαζόνη, οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία εμφάνισαν έως τρεις φορές υψηλότερη συστηματική έκθεση (FF 184 μικρογραμμάρια). Ως εκ τούτου, οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία έλαβαν το ήμισυ της δόσης (FF 92 μικρογραμμάρια). Σε αυτή τη δόση δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη συστηματική έκθεση. Ως εκ τούτου, στη μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται προσοχή. Ωστόσο, δεν συνιστάται συγκεκριμένη προσαρμογή της δόσης με βάση την ηπατική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη βιλαντερόλη. Στους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις αύξησης της συστηματικής έκθεσης στο ουμεκλιδίνιο ή στη βιλαντερόλη (Cmax και AUC). Το ουμεκλιδίνιο δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Λοιποί ειδικοί πληθυσμοί Στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού αξιολογήθηκε επίσης η επίδραση της φυλής, του φύλου και του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική της φουροϊκής φλουτικαζόνης, του ουμεκλιδίνιου και της βιλαντερόλης. Σε 113 συμμετέχοντες με ΧΑΠ από την Ανατολική Ασία (Ιάπωνες και καταγωγή από την Ανατολική Ασία) οι οποίοι έλαβαν FF/UMEC/VI με μία συσκευή εισπνοών (27% των συμμετεχόντων), οι εκτιμήσεις της AUC(ss) της φουροϊκής φλουτικαζόνης ήταν κατά μέσο όρο 30% υψηλότερες σε σχέση με τους Καυκάσιους ασθενείς. Ωστόσο, αυτές οι η υψηλότερες συστηματικές εκθέσεις παραμένουν κάτω από το όριο για την επαγόμενη από την FF μείωση της κορτιζόλης ορού και ούρων και δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της φυλετικής προέλευσης στις παραμέτρους φαρμακοκινητικής του ουμεκλιδίνιου ή της βιλαντερόλης σε ασθενείς με ΧΑΠ. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη συστηματική έκθεση στη φουροϊκή φλουτικαζόνη, το ουμεκλιδίνιο ή τη βιλαντερόλη που να χρήζουν προσαρμογής της δόσης με βάση τη φυλή, το φύλο ή το σωματικό βάρος. Όσον αφορά λοιπά χαρακτηριστικά των ασθενών, μία μελέτη σε άτομα με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 δεν έδειξε κλινικά σημαντική επίδραση του γενετικού πολυμορφισμού του CYP2D6 στη συστηματική έκθεση στο ουμεκλιδίνιο.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για αποφρακτικές νόσους των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά, συμπεριλαμβανομένων των τριπλών συνδυασμών με κορτικοστεροειδή, Κωδικός ATC: R03AL08. ### Μηχανισμός…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για αποφρακτικές νόσους των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά, συμπεριλαμβανομένων των τριπλών συνδυασμών με κορτικοστεροειδή, Κωδικός ATC: R03AL08. ### Μηχανισμός…