VALACICLOVIR-ACTAVIS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια με εξαίρεση αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AB11.

Μηχανισμός δράσης

Η βαλακυκλοβίρη, ένα αντι-ιικό, είναι ο L-βαλινικός εστέρας της ακυκλοβίρης. Η ακυκλοβίρη είναι νουκλεοσιδικό ανάλογο της πουρίνης (γουανίνης). Η βαλακυκλοβίρη μετατρέπεται γρήγορα και σχεδόν εξολοκλήρου σε ακυκλοβίρη και βαλίνη στον άνθρωπο, μάλλον από το ένζυμο που αναφέρεται ως υδρολάση της βαλακυκλοβίρης. Η ακυκλοβίρη είναι ειδικός αναστολέας των ιών του έρπητα με in vitro δράση έναντι των ιών του απλού έρπητα (HSV) τύπου 1 και τύπου 2, του ιού της ανεμοβλογιάς-ζωστήρα (VZV), του κυτταρομεγαλοϊού (CMV), του ιού Epstein-Barr (EBV) και του ανθρώπινου ιού του έρπητα 6 (HHV- 6). Η ακυκλοβίρη αναστέλλει τη σύνθεση του DNA του ιού του έρπητα όταν φωσφορυλιωθεί στη δραστική τριφωσφορική μορφή. Το πρώτο στάδιο της φωσφορυλίωσης απαιτεί τη δράση ενός ειδικού για τον ιό ενζύμου. Στην περίπτωση των HSV, VZV και EBV, αυτό το ένζυμα είναι η ιική θυμιδινική κινάση (ΤΚ), η οποία είναι παρούσα μόνο σε κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό. Η εκλεκτικότητα διατηρείται στον CMV με τη φωσφορυλίωση, τουλάχιστον εν μέρει, να μεσολαβείται από το γονιδιακό παράγωγο της φωσφοτρανσφεράσης UL97. Αυτή η απαίτηση για ενεργοποίηση της ακυκλοβίρης από ειδικό για τον ιό ένζυμο εξηγεί εν πολλοίς την εκλεκτικότητα της. Η διαδικασία της φωσφορυλίωσης ολοκληρώνεται (μετατροπή από μονοφωσφορική σε τριφωσφορική) από κυτταρικές κινάσες. Η τριφωσφορική ακυκλοβίρη αναστέλλει ανταγωνιστικά την ιική DNA πολυμεράση και η ενσωμάτωση αυτού του νουκλεοσιδικού αναλόγου οδηγεί σε υποχρεωτική διακοπή της αλύσου, διακόπτοντας τη σύνθεση ιικού DNA και, επομένως, αναστέλλοντας τον ιικό αναδιπλασιασμό.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η αντοχή στην ακυκλοβίρη οφείλεται συνήθως σε φαινότυπο με έλλειμμα θυμιδινικής κινάσης που οδηγεί σε ιό με μειονέκτημα στον φυσικό ξενιστή. Μειωμένη ευαισθησία σε ακυκλοβίρη έχει περιγραφεί ως αποτέλεσμα ανεπαίσθητων αλλαγών στην ιική θυμιδινική κινάση ή τη DNA πολυμεράση. Η λοιμογονικότητα αυτών των παραλλαγών μοιάζει με εκείνη του ιού φυσικού τύπου. Παρακολούθηση κλινικών απομονωμένων στελεχών HSV και VZV από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία ή προφύλαξη με ακυκλοβίρη, αποκάλυψε ότι ιός με μειωμένη ευαισθησία στην ακυκλοβίρη είναι εξαιρετικά σπάνιος στον ανοσοεπαρκή ξενιστή και συναντάται σπάνια σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένα άτομα π.χ. αποδέκτες μεταμόσχευσης οργάνων ή μυελού των οστών, ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία για κακοήγη νόσο και άτομα με μόλυνση από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Λοίμωξη από τον ιό της ανεμοβλογιάς του έρπητα ζωστήρα Η βαλακυκλοβίρη επιταχύνει την αποδρομή του πόνου: μειώνει τη διάρκεια του σχετιζόμενου με ζωστήρα άλγους και την αναλογία ασθενών με αυτό, στο οποίο συμπεριλαμβάνεται οξεία και σε ασθενείς μεγαλύτερους των 50 ετών επίσης μεθερπητική νευραλγία. Η βαλακυκλοβίρη μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης οφθαλμικών επιπλοκών οφθαλμικού έρπητα ζωστήρα. Η ενδοφλέβια θεραπεία γενικώς θεωρείται πρότυπο για τη θεραπεία του ζωστήρα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, ωστόσο, περιορισμένα δεδομένα δείχνουν κλινικό όφελος για την βαλακυκλοβίρη στη θεραπεία λοίμωξης από VZV (έρπης ζωστήρας) σε ορισμένους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται εκείνοι με καρκίνο συμπαγούς οργάνου, HIV, αυτοάνοσες νόσους, λέμφωμα, λευχαιμία και μεταμοσχεύσεις αρχέγονων κυττάρων. Λοίμωξη από τον ιό του απλού έρπητα Η βαλακυκλοβίρη για οφθαλμικές λοιμώξεις από HSV πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τις κείμενες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία. Μελέτες με βαλακυκλοβίρη στη θεραπεία και την καταστολή του έρπητα των γεννητικών οργάνων διεξήχθηκαν σε ασθενείς με συλλοίμωξη από HIV/HSV με διάμεσο αριθμό CD4 > 100 κύτταρα/mm³. Η βαλακυκλοβίρη 500 mg δις ημερησίως ήταν ανώτερη από 1.000 mg άπαξ ημερησίως για την καταστολή συμπτωματικών υποτροπών. Η βαλακυκλοβίρη 1.000 mg δις ημερησίως για τη θεραπεία υποτροπών ήταν συγκρίσιμη με από του στόματος ακυκλοβίρη 200 mg πέντε φορές ημερησίως ως προς τη διάρκεια του επεισοδίου του έρπητα. Η βαλακυκλοβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ανοσοανεπάρκεια. Η αποτελεσματικότητα της βαλακυκλοβίρης για τη θεραπεία άλλων δερματικών λοιμώξεων από HSV έχει τεκμηριωθεί. Η βαλακυκλοβίρη έχει δείξει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του επιχείλιου έρπητα, την βλεννογονίτιδα λόγω χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας, την επανενεργοποίηση του HSV από ανάπλαση προσώπου και τον έρπητα gladiatorum. Με βάση την ιστορική εμπειρία με ακυκλοβίρη, η βαλακυκλοβίρη είναι πιθανόν να είναι εξίσου αποτελεσματική με την ακυκλοβίρη για τη θεραπεία του πολύμορφου ερυθήματος, του ερπητικού εκζέματος και της ερπητικής παρωνυχίας. Η βαλακυκλοβίρη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο μετάδοσης του έρπητα των γεννητικών οργάνων σε ανοσοεπαρκείς ενήλικες εάν λαμβάνεται ως κατασταλτική θεραπεία και συνδυάζεται με ασφαλέστερες σεξουαλικές πρακτικές. Μία διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διεξήχθη σε 1.484 ετερόφυλα, ανοσοεπαρκή ενήλικα ζευγάρια εκ των οποίων ο ένας δεν είχε HSV-2 λοίμωξη. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντικές μειώσεις του κινδύνου μετάδοσης: 75 % (συμπτωματική HSV-2 πρόσληψη), 50% (HSV-2 ορομετατροπή) και 48 % (συνολική HSV-2 πρόσληψη) για την βαλακυκλοβίρη, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ατόμων που έλαβαν μέρος σε υπομελέτη για την ιική απόπτωση, η βαλακυκλοβίρη μείωσε σημαντικά την ιική απόπτωση κατά 73% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη μείωση της μετάδοσης). Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) Προφύλαξη από CMV με βαλακυκλοβίρη σε ασθενείς που έλαβαν μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου (νεφρό, καρδιά), μειώνει την εμφάνιση οξείας απόρριψης του μοσχεύματος, ευκαιριακών λοιμώξεων και λοιπών λοιμώξεων από ερπητοϊούς (HSV, VZV). Δεν υπάρχει απευθείας συγκριτική μελέτη έναντι της βαλγκανσικλοβίρης για να ορισθεί η ιδανική θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών που έλαβαν μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου.

Απορρόφηση

Η βαλακυκλοβίρη είναι προφάρμακο της ακυκλοβίρης. Η βιοδιαθεσιμότητα της ακυκλοβίρης από τη βαλακυκλοβίρη είναι περίπου 3,3 έως 5,5 φορές μεγαλύτερη από εκείνη που παρατηρείται ιστορικά για την από του στόματος ακυκλοβίρη. Μετά από χορήγηση από το στόμα, η βαλακυκλοβίρη απορροφάται καλά και γρήγορα και μετατρέπεται σχεδόν εξολοκλήρου σε ακυκλοβίρη και βαλίνη. Αυτή η μετατροπή μάλλον μεσολαβείται από ένα ένζυμο που απομονώνεται από το ανθρώπινο ήπαρ και αναφέρεται ως υδρολάση της βαλακυκλοβίρης. Η βιοδιαθεσιμότητα της ακυκλοβίρης από 1.000 mg βαλακυκλοβίρης είναι 54% και δεν μειώνεται με το φαγητό. Η φαρμακοκινητική της βαλακυκλοβίρης δεν είναι ανάλογη της δόσης. Το ποσοστό και ο βαθμός απορρόφησης μειώνεται με την αύξηση της δόσης, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της Cmax μικρότερη της αναλογικής μέσα στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος και μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα σε δόσεις άνω των 500 mg. Εκτιμήσεις παραμέτρων φαρμακοκινητικής (PK) της ακυκλοβίρης μετά από εφάπαξ δόσεις 250 έως 2000 mg βαλακυκλοβίρης σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία παρουσιάζονται παρακάτω.

Cmax = μέγιστη συγκέντρωση, Tmax = χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση, AUC = περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου. Οι τιμές για τις Cmax και AUC δηλώνουν τη μέση τιμή ± συνήθη απόκλιση. Οι τιμές για τον Tmax δηλώνουν τη μέση τιμή και το εύρος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της αμετάβλητης βαλακυκλοβίρης στο πλάσμα είναι μόλις το 4% περίπου των μέγιστων επιπέδων της ακυκλοβίρης, παρουσιάζονται σε διάμεσο διάστημα 30 έως 100 min μετά από τη δόση και βρίσκονται στο όριο της ποσοτικοποίησης ή κάτω από αυτό 3 h μετά από τη δόση. Τα προφίλ φαρμακοκινητικής της βαλασκυκλοβίρης και της ακυκλοβίρης είναι παρόμοια μετά από εφάπαξ και επαναληπτική χορήγηση της δόσης. Η λοίμωξη από έρπητα ζωστήρα, απλό έρπητα και HIV δεν αλλάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της βαλακυκλοβίρης και της ακυκλοβίρης μετά από χορήγηση βαλακυκλοβίρης από το στόμα σε σχέση με υγιείς ενηλίκους. Σε αποδέκτες μεταμόσχευσης που έλαβαν βαλακυκλοβίρη 2.000 mg 4 φορές ημερησίως, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης είναι παρόμοιες με εκείνες σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν την ίδια δόση ή μεγαλύτερες. Οι εκτιμώμενες ημερήσιες AUC είναι σαφώς μεγαλύτερες.

Κατανομή

Η σύνδεση της βαλακυκλοβίρης σε πρωτεΐνες πλάσματος είναι πολύ χαμηλή (15%). Η διείσδυση στο CSF, η οποία προσδιορίζεται από την αναλογία CSF/AUC πλάσματος, είναι ανεξάρτητη της νεφρικής λειτουργίας και ήταν περίπου το 25% για την ακυκλοβίρη και τον μεταβολίτη 8-OH-ACV και περίπου 2,5% για τον μεταβολίτη CMMG.

Βιομετασχηματισμός

Μετά από χορήγηση από το στόμα, η βαλακυκλοβίρη μετατρέπεται σε ακυκλοβίρη και L- βαλίνη με μεταβολισμό πρώτης διόδου από το έντερο ή/και το ήπαρ. Η ακυκλοβίρη μετατρέπεται σε μικρό βαθμό στους μεταβολίτες 9(καρβοξυμεθοξυ)μεθυλγουανίνη (CMMG) με αλκοόλ και αλδεϋδική αφυδρογονάση και σε 8-υδροξυ-ασικλοβίρη (8-OH-ACV) με αλδεϋδική οξειδάση. Περίπου το 88% της συνολικής συνδυασμένης έκθεσης στο πλάσμα μπορεί να αποδοθεί στην ακυκλοβίρη, το 11% στην CMMG και το 1% στην 8-OH-ACV. Ούτε η βαλακυκλοβίρη, ούτε η ακυκλοβίρη μεταβολίζονται από ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450.

Αποβολή

Η βαλακυκλοβίρη αποβάλλεται στα ούρα κυρίως ως ακυκλοβίρη (περισσότερο από το 80% της δόσης που ανακτάται) και ως μεταβολίτης της ακυκλοβίρης CMMG (περίπου το 14% της δόσης που ανακτάται). Ο μεταβολίτης 8-OH-ACV ανιχνεύεται μόνο σε μικρές ποσότητες στα ούρα (< 2% της δόσης που ανακτάται). Λιγότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης της βαλακυκλοβίρης ανακτάται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η ημιζωή αποβολής της ακυκλοβίρης στο πλάσμα μετά από εφάπαξ και πολλαπλή χορήγηση της δόσης με βαλακυκλοβίρη είναι περίπου 3 h.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Η αποβολή της ακυκλοβίρης συσχετίζεται με τη νεφρική λειτουργία και η έκθεση σε ακυκλοβίρη θα αυξηθεί με αυξημένη νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η μέση ημιζωή αποβολής της ακυκλοβίρης μετά από χορήγηση βαλακυκλοβίρης είναι περίπου 14 ώρες, σε σχέση με περίπου 3 ώρες για τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία). Η έκθεση σε ακυκλοβίρη και στους μεταβολίτες της CMMG και 8-OH-ACV στο πλάσμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) αξιολογήθηκε σε σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων βαλακυκλοβίρης σε 6 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (μέση κάθαρση κρεατινίνης 111 mL/min, εύρος 91-144 mL/min), οι οποίοι έλαβαν 2.000 mg ανά 6 ώρες και 3 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (μέση CLcr 26 mL/min, εύρος 17-31 mL/min), οι οποίοι έλαβαν 1.500 mg ανά 12 ώρες. Στο πλάσμα, καθώς και στο CSF, οι συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, της CMMG και της 8-OH-ACV ήταν, κατά μέσο όρο, 2, 4 και 5-6 φορές υψηλότερες αντίστοιχα, σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεδομένα φαρμακοκινητικής δείχνουν ότι η ηπατική δυσλειτουργία μειώνει το ποσοστό μετατροπής της βαλακυκλοβίρης σε ακυκλοβίρη, αλλά όχι τον βαθμό της μετατροπής. Η ημιζωή της ακυκλοβίρης δεν επηρεάζεται.

Έγκυες γυναίκες Μια μελέτη της φαρμακοκινητικής της βαλακυκλοβίρης και της ακυκλοβίρης κατά την όψιμη κύηση δείχνει ότι η κύηση δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της βαλακυκλοβίρης.

Μεταφορά στη μητρικό γάλα Μετά από χορήγηση δόσης 500 mg βαλακυκλοβίρης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης (Cmax) στο μητρικό γάλα κυμάνθηκαν από 0,5 έως 2,3 φορές την αντίστοιχη συγκέντρωση ακυκλοβίρης στον ορό της μητέρας. Η μέση συγκέντρωση ακυκλοβίρης στο μητρικό γάλα ήταν 2,24 μικρογραμμάρια/ml (9,95 micromoles/L) Με δοσολογία 500 mg βαλακυκλοβίρης δύο φορές την ημέρα στην μητέρα, αυτό το επίπεδο θα εκθέσει ένα νεογνό που θηλάζει σε ημερήσια δοσολογία ακυκλοβίρης από το στόμα 0,61 mg/kg/ημερησίως. Η ημιζωή αποβολής της ακυκλοβίρης από το μητρικό γάλα ήταν παρόμοια με αυτή του ορού. Αμετάβλητη βαλακυκλοβίρη δεν ανιχνεύθηκε στον ορό της μητέρας, το μητρικό γάλα ή στα ούρα του νεογνού.

Απορρόφηση Η βαλακυκλοβίρη είναι προφάρμακο της ακυκλοβίρης. Η βιοδιαθεσιμότητα της ακυκλοβίρης από τη βαλακυκλοβίρη είναι περίπου 3,3 έως 5,5 φορές μεγαλύτερη από εκείνη που παρατηρείται ιστορικά για την από του στόματος ακυκλοβίρη. Μετά από χορήγηση…