ZOLGENSMA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά φάρμακα για τη θεραπεία των μυοσκελετικών παθήσεων, κωδικός ATC: M09AX09

Μηχανισμός δράσης

Το onasemnogene abeparvovec είναι μία γονιδιακή θεραπεία σχεδιασμένη να εισαγάγει ένα λειτουργικό αντίγραφο του γονιδίου επιβίωσης του κινητικού νευρώνα (SMN1) στα διαμολυσμένα κύτταρα προκειμένου να αντιμετωπίσει τη μονογονιδιακή αιτία της νόσου. Παρέχοντας μία εναλλακτική πηγή έκφρασης της πρωτεΐνης SMN στους κινητικούς νευρώνες, αναμένεται να προωθηθεί η επιβίωση και η λειτουργία των κινητικών νευρώνων που έχουν υποστεί μεταγωγή. Το onasemnogene abeparvovec είναι ένας μη αντιγραφόμενος, ανασυνδυασμένος φορέας AAV που χρησιμοποιεί το καψίδιο AAV9 για να διανείμει ένα σταθερό, πλήρως λειτουργικό ανθρώπινο διαγονίδιο SMN. Η ικανότητα του καψιδίου AAV9 να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να προκαλέσει μεταγωγή σε κινητικούς νευρώνες έχει καταδειχτεί. Το γονίδιο SMN1 που υπάρχει στο onasemnogene abeparvovec είναι σχεδιασμένο να παραμένει ως επισωματικό DNA στον πυρήνα των κυττάρων που έχουν υποστεί μεταγωγή και αναμένεται να εκφράζεται σταθερά για παρατεταμένο χρονικό διάστημα σε μεταμιτωτικά κύτταρα. Ο ιός AAV9 δεν είναι γνωστό ότι προκαλεί ασθένεια στον άνθρωπο. Το διαγονίδιο εισάγεται στα κύτταρα-στόχους ως αυτοσυμπληρωματικό μόριο διπλής έλικας. Η έκφραση του διαγονιδίου καθοδηγείται από ένα συνεχή υποκινητή (υβρίδιο β-ακτίνης όρνιθας, όπου η β-ακτίνη όρνιθας έχει ενισχυθεί από κυτταρομεγαλοϊό), που καταλήγει σε συνεχή και διατηρούμενη έκφραση της πρωτεΐνης SMN. Η απόδειξη για το μηχανισμό δράσης υποστηρίζεται από μη κλινικές μελέτες και από ανθρώπινα δεδομένα βιοκατανομής.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτη AVXS-101-CL-303, φάσης 3, σε ασθενείς με SMA Τύπου 1 Η AVXS-101-CL-303 (Μελέτη CL-303) είναι μία φάσης 3, ανοικτή, μονού σκέλους, μίας δόσης μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης onasemnogene abeparvovec στη θεραπευτική δόση (1,1 Χ 10^14 vg/kg). Είκοσι δύο ασθενείς εγγράφηκαν με SMA Τύπου 1 και 2 αντίγραφα SMN2. Πριν τη θεραπεία με onasemnogene abeparvovec, κανένας από τους 22 ασθενείς δεν χρειαζόταν μη επεμβατική υποστήριξη αναπνευστήρα (ΝΙV) και όλοι οι ασθενείς μπορούσαν να τρέφονται αποκλειστικά από στόματος (δηλαδή, δεν είχαν ανάγκη μη από στόματος διατροφής). Η μέση βαθμολογία στην κλίμακα της Αξιολόγησης των Βρεφών με Νευρομυϊκή Νόσο του Παιδιατρικού Νοσοκομείου της Φιλαδέλφεια (CHOP-INTEND) ήταν 32,0 (εύρος 18 έως 52) κατά την έναρξη. Η μέση ηλικία των 22 ασθενών κατά τη λήψη της θεραπείας ήταν 3,7 μήνες (0,5 έως 5,9 μήνες). Από τους 22 εγγεγραμμένους ασθενείς, 21 ασθενείς επέζησαν χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής (δηλαδή, επιβίωση ελεύθερη συμβάντων) έως ηλικία ≥10,5 μηνών, 20 ασθενείς επέζησαν έως ηλικία ≥14 μηνών (συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας) και 20 ασθενείς επέζησαν ελεύθεροι συμβάντων έως την ηλικία των 18 μηνών. Τρεις ασθενείς δεν ολοκλήρωσαν τη μελέτη, εκ των οποίων 2 ασθενείς παρουσίασαν ένα συμβάν (θάνατο ή μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής) οδηγώντας σε 90,9% (95% Δ.Ε.: 79,7%, 100,0%) επιβίωση ελεύθερη συμβάντων (ζωντανοί χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής) σε ηλικία 14 μηνών, βλ. Εικόνα 1.

Εικόνα 1

Χρόνος (μήνες) έως το θάνατο ή τη μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής που συγκεντρώθηκαν από μελέτες με IV onasemnogene abeparvovec (CL-101, CL-302, CL-303, κοόρτη CL-304-2 αντιγράφων) Με αριθμό ατόμων σε κίνδυνο

• Αποκόπηκαν Ηλικία (μήνες) Μελέτη PNCR = Δίκτυο Παιδιατρικής Νευρομυϊκής Κλινικής Έρευνας - κοόρτη φυσική ιστορίας NeuroNext = Δίκτυο αριστείας σε κλινικές δοκιμές νευροεπιστημών - κοόρτη φυσική ιστορίας 101/Κοόρτη 2 304/2 Αντιγράφων 101/Coh 2 304/2 Copy

Για τους 14 ασθενείς στη μελέτη CL-303 οι οποίοι πέτυχαν το ορόσημο του ανεξάρτητου καθίσματος για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα σε οποιαδήποτε επίσκεψη κατά τη διάρκεια της μελέτης, η διάμεση ηλικία όταν επιτεύχθηκε για πρώτη φορά αυτό το ορόσημο ήταν 12,6 μηνών (εύρος 9,2 έως 18,6 μήνες). Δεκατρείς ασθενείς (59,1%) επιβεβαίωσαν το ορόσημο του ανεξάρτητου καθίσματος για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα κατά την επίσκεψη τον μήνα 18 (συν-πρωτεύον τελικό σημείο, p<0,0001). Ένας ασθενής πέτυχε το ορόσημο του ανεξάρτητου καθίσματος για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα σε ηλικία 16 μηνών, αλλά αυτό το ορόσημο δεν επιβεβαιώθηκε στην επίσκεψη του Μηνός 18. Τα επιβεβαιωμένα μέσω βίντεο αναπτυξιακά ορόσημα για τους ασθενείς στη Μελέτη CL303 συνοψίζονται στον Πίνακα 4. Τρεις ασθενείς δεν πέτυχαν κανένα κινητικό ορόσημο (13,6%) και άλλοι 3 ασθενείς (13,6%) πέτυχαν έλεγχο της κεφαλής ως το μέγιστο κινητικό ορόσημο πριν την τελική επίσκεψη μελέτης σε ηλικία 18 μηνών.

Πίνακας 4

Διάμεσος χρόνος για την τεκμηριωμένη μέσω βίντεο επίτευξη κινητικών οροσήμων Μελέτης CL-303

• 2 ασθενείς αναφέρθηκε ότι είχαν έλεγχο της κεφαλής μέσω κλινικής αξιολόγησης στη γραμμή βάσης.

Ένας ασθενής (4,5%) μπορούσε επίσης να βαδίζει με βοήθεια στους 12,9 μήνες. Βάσει της φυσικής ιστορίας της νόσου, οι ασθενείς οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη δεν θα αναμένεται να αποκτήσουν την ικανότητα να κάθονται χωρίς υποστήριξη. Επιπρόσθετα, 18 από τους 22 ασθενείς ήταν ανεξάρτητοι από μηχανική υποστήριξη της αναπνοής στην ηλικία των 18 μηνών. Βελτιώσεις στην κινητική λειτουργία παρατηρήθηκαν επίσης σύμφωνα με την κλίμακα CHOPINTEND, βλ. Εικόνα 2. Εικοσιένα ασθενείς (95,5%) πέτυχαν βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 40, 14 ασθενείς (63,6%) είχαν πετύχει βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 50, και 9 ασθενείς (40,9%) είχαν πετύχει βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 58. Οι ασθενείς με SMA Τύπου 1 που δεν είχαν λάβει θεραπεία, δεν πετυχαίνουν σχεδόν ποτέ βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 40. Επίτευξη του κινητικού ορόσημου παρατηρήθηκε σε ορισμένους ασθενείς παρά την οριζοντίωση της CHOP-INTEND. Δεν παρατηρήθηκε σαφής συσχέτιση μεταξύ των βαθμολογιών CHOP-INTEND και της επίτευξης του κινητικού ορόσημου.

Εικόνα 2

Βαθμολογίες CHOP-INTEND κινητικής λειτουργίας - Μελέτη CL-303 (Ν=22) 60 50 40 30 20 10 0 0 2