Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AF08 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ADEFOVIR DIPIVOXIL

Αδεφοβίρη διπιβοξίλη

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AF08.

Εμπορικά Ονόματα

HEPSERA

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC
medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
Μία φορά την ημέρα, με ή χωρίς φαγητό
Δόση έναρξης:
10 mg (ένα δισκίο) μία φορά την ημέρα
  • Ενήλικες
    Δόση10 mg (ένα δισκίο)
    Μέγ. δόση10 mg
    Μία φορά την ημέρα, από του στόματος με ή χωρίς φαγητό. Η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας δεν είναι γνωστή. Σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, πάντοτε σε συνδυασμό με δεύτερο παράγοντα. Παρακολούθηση κάθε έξι μήνες για βιοχημικούς, ιολογικούς και ορολογικούς δείκτες. Δεν συνιστάται η διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο ή κίρρωση.
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς άνω των 65 ετών.
  • Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια
    Δεν είναι αναγκαία η δοσολογική προσαρμογή.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Το Αδεφοβίρη διπιβοξίλη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω περιορισμένων δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Γενικά: Μετάδοση ιού της ηπατίτιδας Β
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Πρέπει να είναι ενήμεροι ότι η θεραπεία με adefovir dipivoxil δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού της ηπατίτιδας Β σε άλλους και ως εκ τούτου πρέπει να εξακολουθούν να λαμβάνονται οι ενδεδειγμένες προφυλάξεις.
  • Νεφρική λειτουργία: Νεφρική ανεπάρκεια
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς
    Η θεραπεία με adefovir dipivoxil μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα νεφρική ανεπάρκεια. Η μακροχρόνια θεραπεία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο. Ο κίνδυνος είναι μικρός σε ασθενείς με επαρκή νεφρική λειτουργία, αλλά σημαντικός σε ασθενείς που κινδυνεύουν να έχουν ή έχουν υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία.
  • Νεφρική λειτουργία: Προσαρμογή δόσης
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που αναπτύσσουν νεφρική ανεπάρκεια και έχουν προχωρημένη ηπατική νόσο ή κίρρωση
    Πρέπει να εξετάζονται η αναπροσαρμογή του δοσολογικού μεσοδιαστήματος του adefovir ή η μετάταξη σε εναλλακτική αγωγή για την ηπατίτιδα Β. Η παύση της θεραπείας δεν συνιστάται.
  • Νεφρική λειτουργία: Κάθαρση κρεατινίνης 30-49 ml/min
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 49 ml/min
    Το δοσολογικό μεσοδιάστημα του adefovir dipivoxil πρέπει να προσαρμόζεται (βλ. Δοσολογία).
  • Νεφρική λειτουργία: Κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min ή σε αιμοκάθαρση
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min ή σε αιμοκάθαρση
    Το adefovir dipivoxil δεν συνιστάται. Η χορήγηση πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα πιθανά οφέλη υπερσκελίζουν τους ενδεχόμενους κινδύνους. Εάν η θεραπεία θεωρείται ουσιώδης, τα δοσολογικά μεσοδιαστήματα πρέπει να τροποποιούνται (βλ. Δοσολογία).
  • Αλληλεπιδράσεις με νεφροτοξικά φάρμακα
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να επηρεάσουν τη νεφρική λειτουργία
    Το adefovir dipivoxil δεν πρέπει να συγχορηγείται με tenofovir disoproxil fumarate (Viread). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να επηρεάσουν τη νεφρική λειτουργία ή απεκκρίνονται μέσω των νεφρών (π.χ. κυκλοσπορίνη και tacrolimus, ενδοφλέβια χορηγούμενοι αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β, φοσκαρνέτη, πενταμιδίνη, βανκομυκίνη ή φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται μέσω του ίδιου νεφρικού μεταφορέα, του ανθρωπίνου Μεταφορέα Οργανικών Ανιόνων 1 (hOAT1), όπως είναι το cidofovir). Η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των συγκεντρώσεων ορού είτε του adefovir είτε ενός συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.
  • Ηπατική λειτουργία: Παροξύνσεις
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β
    Αυτόματες παροξύνσεις της χρόνιας ηπατίτιδας Β είναι σχετικά συνηθισμένες. Μετά την έναρξη αντιϊικής θεραπείας, η ALT ορού αυξάνει σε μερικούς ασθενείς, ενώ τα επίπεδα HBV DNA ορού υποχωρούν. Σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, αυτές οι αυξήσεις της ALT ορού δεν συνοδεύονται συνήθως από αύξηση των συγκεντρώσεων της χολερυθρίνης ορού ή από εμφάνιση έλλειψης ηπατικής αντιρρόπισης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
  • Ηπατική λειτουργία: Προχωρημένη ηπατική νόσος ή κίρρωση
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο ή κίρρωση (συμπεριλαμβανομένων αυτών με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο)
    Μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο έλλειψης ηπατικής αντιρρόπισης, κατόπιν των ηπατικών παροξυσμών οι οποίοι μπορεί να είναι θανατηφόροι. Δεν συνιστάται η παύση της θεραπείας.
  • Διακοπή θεραπείας
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Αν είναι αναγκαία η παύση της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αρκετούς μήνες μετά την παύση της θεραπείας, καθώς παροξυσμοί της ηπατίτιδας έχουν εμφανισθεί μετά τη διακοπή του adefovir dipivoxil 10 mg. Αυτοί οι παροξυσμοί έχουν παρατηρηθεί σε απουσία HBeAg ορομετατροπής και παρουσιάσθηκαν ως αυξήσεις της ALT και του HBV DNA ορού. Οι αυξήσεις της ALT ορού που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική λειτουργία που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με adefovir dipivoxil 10 mg, δεν συνοδεύτηκαν από κλινικές και εργαστηριακές μεταβολές που συσχετίζονται με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Οι περισσότεροι παροξυσμοί της ηπατίτιδας, μετά την αγωγή παρατηρήθηκαν εντός 12 εβδοδομάδων μετά τη διακοπή του adefovir dipivoxil 10 mg.
  • Γαλακτική οξέωση και σοβαρή ηπατομεγαλία με στεάτωση
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν νουκλεοσιδικά ανάλογα
    Έχει αναφερθεί εμφάνιση γαλακτικής οξέωσης (σε απουσία υποξαιμίας) μερικές φορές θανατηφόρα, που συνήθως συσχετίζεται με σοβαρή ηπατομεγαλία και ηπατική στεάτωση. Καθώς το adefovir συσχετίζεται δομικά με τα νουκλεοσιδικά ανάλογα, ο κίνδυνος αυτός δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Η θεραπεία με νουκλεοσιδικά ανάλογα πρέπει να διακόπτεται σε απότοπη αύξηση των επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης, προοδευτικά εξελισσόμενης ηπατομεγαλίας ή εάν εμφανίζεται μεταβολική / γαλακτική οξέωση άγνωστης αιτιολογίας. Ήπια πεπτικά συμπτώματα, όπως ναυτία, έμετος και κοιλιακός πόνος μπορεί να είναι ενδεικτικά για ανάπτυξη γαλακτικής οξέωσης. Σοβαρά περιστατικά, μερικές φορές με θανατηφόρα κατάληξη, συσχετίσθηκαν με παγκρεατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια / ηπατική στεάτωση, νεφρική ανεπάρκεια και υψηλότερα επίπεδα γαλακτικών ορού.
  • Γαλακτική οξέωση: Παράγοντες κινδύνου
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς (ειδικά παχύσαρκες γυναίκες) με ηπατομεγαλία, ηπατίτιδα ή άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ηπατική νόσο
    Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν συνταγογραφούνται νουκλεοσιδικά ανάλογα.
  • Συνυπάρχουσα λοίμωξη με ηπατίτιδα C ή D
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη ηπατίτιδας C ή ηπατίτιδας D
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του adefovir dipivoxil.
  • Συνυπάρχουσα λοίμωξη με HIV
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη
    Περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Υπάρχει δυνητικά κίνδυνος επιλογής HIV στελεχών με αντοχή στο adefovir με πιθανή διασταυρούμενη αντοχή σε άλλα αντιϊικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η θεραπεία της ηπατίτιδας Β με adefovir dipivoxil πρέπει να χορηγείται, εάν είναι εφικτό, μόνο στους ασθενείς στους οποίους το HIV RNA είναι υπό έλεγχο. Η θεραπεία με adefovir dipivoxil 10 mg δεν έχει αποδειχθεί δραστική έναντι του HIV πολλαπλασιασμού και έως εκ τούτου, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τον έλεγχο της HIV λοίμωξης.
  • Ηλικιωμένοι
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ηλικία > 65 ετών
    Η κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή, λαμβάνοντας υπ' όψιν την μεγαλύτερη συχνότητα μειωμένης νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας, την μεγαλύτερη πιθανότητα να συνυπάρχουν άλλα νοσήματα ή την ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων.
  • Αντοχή
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό αγωγή με adefovir dipivoxil
    Η αντοχή στο adefovir dipivoxil (βλ. Φαρμακοδυναμικές) μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την υποτροπή του ιικού φορτίου με αποτέλεσμα την έξαρση της ηπατίτιδας Β και την εγκατάσταση φθίνουσας νεφρικής λειτουργίας, που οδηγεί σε μη αντιρρόπηση του ήπατος και πιθανό μοιραίο αποτέλεσμα. Αν εμφανισθεί ιολογική υποτροπή πρέπει να διεξάγεται δοκιμασία αντοχής. Στην περίπτωση εμφάνισης αντοχής η αγωγή πρέπει να τροποποιείται.
  • Έκδοχα: Μονοϋδρική λακτόζη
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης
    Δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Tacrolimus
    παρακολούθηση
    Δεν σημειώνεται φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση, αλλά μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική λειτουργία.
    ΣύστασηΣχολαστική παρακολούθηση
  • Κυκλοσπορίνη
    παρακολούθηση
    Φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση δεν θεωρείται πιθανή, αλλά μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική λειτουργία.
    ΣύστασηΣχολαστική παρακολούθηση
  • Λαμιβουδίνη
    Δεν μετέβαλε το φαρμακοκινητικό προφίλ τόσο του ενός όσο και του άλλου φαρμακευτικού προϊόντος.
  • Φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται με σωληναριακή απέκκριση ή μεταβάλλουν τη σωληνωριακή λειτουργία
    προσοχή
    Μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στον ορό είτε του adefovir είτε του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.
    ΣύστασηΠαρακολούθηση (implied)
  • Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη
    προσοχή
    Δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα. Φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση δεν είναι πιθανή.
    ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Κοιλιακό άλγος
  • Δυσπεψία
  • Ναυτία
  • Μετεωρισμός
  • Παγκρεατίτιδα
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Κνησμός
Μυοσκελετικό
  • Οστεομαλακία
  • Μυοπάθεια
Νεφρά/Ουροποιητικό
  • Αύξηση κρεατινίνης
  • Νεφρική ανεπάρκεια
  • Κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
  • μη φυσιολογική νεφρική λειτουργία
Μεταβολισμός
  • Υποφωσφαταιμία
Γενικές
  • Καταβολή
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Αύξηση κρεατινίνης
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Πολύ συχνές
  • Καταβολή
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Δυσπεψία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Κνησμός
    Δέρμα
    Συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Μετεωρισμός
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Μη φυσιολογική νεφρική λειτουργία
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Νεφρική ανεπάρκεια
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Υποφωσφαταιμία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Όχι συχνές
  • Μυοπάθεια
    Μυοσκελετικό
    Μη γνωστές
  • Οστεομαλακία
    Μυοσκελετικό
    Μη γνωστές
  • Παγκρεατίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Μη γνωστές
pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Αποφεύγεται
    Η χρήση του adefovir dipivoxil πρέπει να συνοδεύεται από τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Συνιστάται να χρησιμοποιείται μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Μελέτες σε ζώα (ενδοφλέβια χορήγηση) κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, ενώ μελέτες από το στόμα δεν έδειξαν τερατογένεση ή εμβρυοτοξικότητα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για μετάδοση HBV από μητέρα σε βρέφος, οπότε πρέπει να ακολουθούνται οι συνήθεις διαδικασίες ανοσοποίησης.
  • Γαλουχία
    Αποφεύγεται
    Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνιστάται οι μητέρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με adefovir dipivoxil να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.
  • Γονιμότητα
    Άγνωστο
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ανθρώπους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα.
biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AF08.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις:

Το adefovir dipivoxil είναι ένα από του στόματος προφάρμακο του adefovir, ενός ακυκλικού νουκλεοτιδικού φωσφονικού αναλόγου της μονοφωσφορικής αδενοσίνης, το οποίο μεταφέρεται ενεργά εντός των κυττάρων των θηλαστικών, όπου μετατρέπεται από τα ένζυμα του ξενιστή σε διφωσφορικό adefovir. Το διφωσφορικό adefovir αναστέλλει τις πολυμεράσες των ιών με ανταγωνισμό για άμεση δέσμευση με το φυσικό υπόστρωμα (τριφωσφορική δεοξυαδενοσίνη) και μετά την ενσωμάτωση στο DNA του ιού, προκαλεί τερματισμό της DNA αλυσίδας. Το διφωσφορικό adefovir αναστέλλει εκλεκτικά τις HBV DNA πολυμεράσες σε συγκεντρώσεις 12, 700, 10 φορές χαμηλότερες από αυτές που χρειάζονται για να αναστείλουν τις ανθρώπινες DNA πολυμεράσες α β και γ, αντίστοιχα. Το διφωσφορικό adefovir έχει ενδοκυττάριο χρόνο ημίσειας ζωής 12 και 36 ώρες σε ενεργοποιημένα και εν ηρεμία λεμφοκύτταρα.

Το adefovir είναι δραστικό in vitro έναντι των ηπατοτρόπων DNA ιών, συμπεριλαμβανομένων όλων των συνήθων μορφών HBV αντοχής στη λαμιβουδίνη (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), των συσχετιζόμενων με φαμσικλοβίρη μεταλλάξεων (Vrt173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ή rtV207I) και των μεταλλάξεων της ηπατίτιδας Β που διαφεύγουν της ανοσοσφαιρίνης (rtΤ128Ν και rtW153) καθώς και σε in vivo μοντέλα πειραματοζώων ιικού πολλαπλασιασμού.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια:

Το όφελος του adefovir dipivoxil παρουσιάζεται με βάση ιστολογικές, βιοχημικές και ορολογικές ανταποκρίσεις σε ενήλικες με:

  • HBeAg θετική και HBeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.
  • HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη, με είτε αντιρροπούμενη είτε μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, περιλαμβανομένων ασθενών πριν και μετά τη μεταμόσχευση ήπατος ή με συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη. Στην πλειοψηφία των μελετών αυτών το adefovir dipivoxil 10 mg προσετέθη στην υπάρχουσα αγωγή με λαμιβουδίνη, σε ασθενείς μη ανταποκρινόμενους στη θεραπεία με λαμιβουδίνη.

Σε αυτές τις κλινικές μελέτες οι ασθενείς είχαν ενεργό ιική αντιγραφή (HBV DNA ≥ 100.000 αντίγραφα/ml) και αυξημένα επίπεδα της ALT (≥ 1,2 το Ανώτερο Φυσιολογικό Όριο (ΑΦΟ)).

Εμπειρία σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο: Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (σύνολο n=522) σε HBeAg θετικούς ή σε HBeAg αρνητικούς ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς (p < 0,001) στην ομάδα του adefovir dipivoxil 10 mg (53% και 64% αντίστοιχα) εμφάνισαν ιστολογική βελτίωση από την έναρξη κατά την 48η εβδομάδα συγκριτικά με τις ομάδες εικονικού φαρμάκου (25% και 33%). Ως βελτίωση καθορίσθηκε η ελάττωση κατά δύο βαθμούς ή περισσότερο από την αρχική τιμή στην κλίμακα Knodell φλεγμονής - νέκρωσης χωρίς ταυτόχρονη επιβάρυνση της βαθμολογίας στην κλίμακα ίνωσης Knodell. Ιστολογική βελτίωση διαπιστώθηκε ασχέτως των αρχικών δημογραφικών στοιχείων και των χαρακτηριστικών της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης αγωγής με α-ιντερφερόνη. Υψηλά επίπεδα της ALT κατά την έναρξη (≥ 2 x ΑΦΟ) και βαθμολογίες του Δείκτη Ιστολογικής Δραστικότητας Knodell (≥ 10) και χαμηλό HBV DNA (≤ 7,6 log10 αντίγραφα/ml) συσχετίσθηκαν με μεγαλύτερη ιστολογική βελτίωση. Τυφλές, εν σειρά αξιολογήσεις της φλεγμονώδους-νεκρωτικής δραστηριότητας και της ίνωσης κατά την ένταξη στη μελέτη και την 48η εβδομάδα κατέδειξαν ότι ασθενείς υπό αγωγή με adefovir dipivoxil 10 mg εμφάνισαν βελτίωση όσον αφορά την βαθμολογία νέκρωσης-φλεγμονής και ίνωσης συγκριτικά με τους ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αξιολόγηση της μεταβολής στην ίνωση μετά θεραπεία 48 εβδομάδων, με τη χρήση της κλίμακας Knodell, επιβεβαιώνει ότι ασθενείς υπό αγωγή με adefovir dipivoxil 10 mg, εμφανίζουν μεγαλύτερη ύφεση και μικρότερη εξέλιξη της ίνωσης από τους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο.

Στις δύο ανωτέρω αναφερόμενες μελέτες, η αγωγή με adefovir dipivoxil 10 mg συσχετίσθηκε με σημαντικές μειώσεις του HBV DNA ορού (3,52 και 3,91 log10 αντίγραφα/ml αντίστοιχα, έναντι 0,55 και 1,35 log10 αντίγραφα/ml), αυξημένο ποσοστό ασθενών με ομαλοποίηση της ALT (48 και 72% έναντι 16 και 29%) ή αυξημένο ποσοστό ασθενών με HBV DNA ορού κάτω των ορίων ποσοτικοποίησης (< 400 αντίγραφα/ml παρακολούθηση με προσδιορισμός PCR Roche Amplicor) (21 και 51% έναντι 0%) όταν συγκρίνεται με εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη με HBeAg θετικούς ασθενείς, η HBeAg ορομετατροπή (12%) και η αρνητικοποίηση του HBeAg (24%) διαπιστώθηκε σημαντικά συχνότερα σε ασθενείς που ελάμβαναν adefovir dipivoxil 10 mg, από ότι σε ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο (6% και 11% αντίστοιχα), μετά 48 εβδομάδες θεραπείας.

Στη μελέτη με HBeAg θετικούς ασθενείς η αγωγή πέραν των 48 εβδομάδων είχε ως αποτέλεσμα περαιτέρω μείωση των επιπέδων HBV DNA ορού και αύξηση του ποσοστού των ασθενών με ομαλοποίηση της ALT, της απώλειας του HBeAg και ορομετατροπή.

Στην μελέτη με HBeAg αρνητικούς ασθενείς σε αγωγή με adefovir dipivoxil (0-48 εβδομάδες) οι ασθενείς επανατυχαιοποιήθηκαν με τυφλό τρόπο, ώστε να εξακολουθήσουν την αγωγή με adefovir dipivoxil ή να λάβουν εικονικό φάρμακο για 48 επιπλέον εβδομάδες. Την 96η εβδομάδα οι ασθενείς οι οποίοι εξακολουθούσαν να λαμβάνουν adefovir dipivoxil 10 mg είχαν διατηρήσει την καταστολή του HBV ορού με διατήρηση της μείωσης η οποία παρατηρήθηκε την 48η εβδομάδα. Σε περισσότερο από τα δύο τρίτα των ασθενών η καταστολή του HBV DNA ορού συσχετίσθηκε με την ομαλοποίηση των επιπέδων της ALT. Στους περισσότερους ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν τη θεραπεία με adefovir dipivoxil τα επίπεδα των HBV DNA και της ALT επανήλθαν στις αρχικές τιμές.

Η αγωγή με adefovir dipivoxil είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της ηπατικής ίνωσης από την ένταξη στη μελέτη έως την 96η εβδομάδα θεραπείας κατά την ανάλυσή της με τη χρήση της κλίμακας Ishak (διάμεση μεταβολή: Δ=-1). Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη διάμεση κλίμακα ίνωσης μεταξύ των ομάδων με τη χρήση της κλίμακας ίνωσης Knodell.

Στους ασθενείς οι οποίοι συμπλήρωσαν τις πρώτες 96 εβδομάδες της μελέτης με HBeAg αρνητικούς ασθενείς και έλαβαν αγωγή με adefovir dipivoxil 10 mg από την 49η έως την 96η εβδομάδα, δόθηκε η ευκαιρία να λάβουν ανοικτή θεραπεία με adefovir dipivoxil από την 97η εβδομάδα της μελέτης έως τη 240η εβδομάδα. Τα επίπεδα των HBV DNA παρέμειναν μη ανιχνεύσιμα και τα επίπεδα της ALT ομαλοποιήθηκαν στα δυο τρίτα περίπου των ασθενών οι οποίοι ακολούθησαν αγωγή με adefovir dipivoxil για έως 240 εβδομάδες. Παρατηρήθηκε κλινικά και στατιστικά σημαντική βελτίωση της ίνωσης στις μεταβολές της κλίμακας Ishak από την έναρξη της αγωγής με adefovir dipivoxil έως το τέλος της μελέτης (240η εβδομάδα) (μέσες μεταβολές: Δ=-1). Περί το τέλος της μελέτης, 7 από 12 ασθενείς (58%) με γεφυροποιό ίνωση ή κίρρωση κατά την ένταξη στη μελέτη, είχαν βελτιωμένη κλίμακα ίνωσης Ishak της τάξης των ≥ 2 βαθμών. Σε πέντε ασθενείς επετεύχθη και διατηρήθηκε η ορομετατροπή του HBsAg (HBsAg- αρνητικό / HBsAb-θετικό).

Εμπειρία σε ασθενείς πριν και μετά την μεταμόσχευση ήπατος με HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη: Σε μία κλινική μελέτη σε 394 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β με HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη (πριν από τη μεταμόσχευση ήπατος (n=186) και μετά τη μεταμόσχευση ήπατος (n=208), η θεραπεία με adefovir dipivoxil 10 mg είχε ως αποτέλεσμα μία διάμεση ελάττωση του HBV DNA ορού κατά 4,1 και 4,2 log10 αντίγραφα/ml αντίστοιχα την 48η εβδομάδα. Στις ομάδες ασθενών πριν την μεταμόσχευση ήπατος και μετά την μεταμόσχευση ήπατος, σε 77 από 109 (71%) ασθενείς και σε 64 από 159 (40%) ασθενείς αντίστοιχα, επετεύχθησαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV DNA την 48η εβδομάδα (< 1.000 αντίγραφα/ml παρακολούθηση με προσδιορισμό PCR Roche Amplicor). Η θεραπεία με adefovir dipivoxil 10 mg εμφάνισε παρόμοια αποτελεσματικότητα ανεξαρτήτως του τύπου αντοχής στη λαμιβουδίνη των HBV DNA μεταλλάξεων της πολυμεράσης κατά την ένταξη στην μελέτη. Βελτιώσεις ή σταθεροποίηση παρατηρήθηκαν στην βαθμολογία Child-Pugh-Turcotte. Ομαλοποίηση της ALT, της λευκωματίνης, της χολερυθρίνης και του χρόνου προθρομβίνης παρατηρήθηκαν στο 51-85% των ασθενών την 48η εβδομάδα.

Στην ομάδα ασθενών πριν την μεταμόσχευση ήπατος, σε 25 από 33 (76%) ασθενείς επετεύχθησαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV DNA και στο 84% των ασθενών ομαλοποίηση της ALT την 96η εβδομάδα. Στην ομάδα ασθενών μετά την μεταμόσχευση ήπατος, σε 61 από 94 (65%) και σε 35 από 65 (78%) ασθενείς επετεύχθησαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV DNA κατά την 96η και 144η εβδομάδα αντίστοιχα και στο 70% και 58% των ασθενών ομαλοποίηση της ALT κατά τις επισκέψεις αυτές της μελέτης. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων, καθώς συσχετίζονται με την ιστολογική βελτίωση, δεν είναι γνωστή.

Εμπειρία σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη: Σε μία διπλή τυφλή συγκριτική μελέτη σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β με HBV και αντοχή στην λαμιβουδίνη (n=58), μετά από 48 εβδομάδες αγωγής με λαμιβουδίνη μετά την ένταξη στην μελέτη δεν διαπιστώθηκε ελάττωση του HBV DNA. Σαράντα οκτώ εβδομάδες θεραπείας με adefovir dipivoxil 10 mg μόνο ή σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη, είχαν ως αποτέλεσμα μία παρόμοια, σημαντική ελάττωση των διαμέσων επιπέδων HBV DNA ορού από την ένταξη στην μελέτη (4,04 log10 αντίγραφα/ml και 3,59 log10 αντίγραφα/ml αντίστοιχα). Η κλινική σημασία αυτών των μεταβολών του HBV DNA, που παρατηρήθηκαν, δεν έχει καθορισθεί.

Εμπειρία σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη: Σε 40 HBeAg θετικούς ή HBeAg αρνητικούς ασθενείς με HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη και μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο που ελάμβαναν θεραπεία με 100 mg λαμιβουδίνης, η επιπρόσθετη χορήγηση adefovir dipivoxil 10 mg για 52 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα μία διάμεση ελάττωση του HBV DNA κατά 4,6 log10 αντίγραφα/ml. Παρατηρήθηκε επίσης, βελτίωση της ηπατικής λειτουργίας μετά ένα χρόνο θεραπείας.

Εμπειρία σε ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη και HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη: Σε μία μελέτη ερευνητού ανοικτής επισήμανσης, σε 35 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β από HBV με αντοχή στη λαμιβουδίνη και συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη, η συνεχής θεραπεία με adefovir dipivoxil 10 mg είχε ως αποτέλεσμα προοδευτική ελάττωση των επιπέδων HBV DNA και της ALT ορού καθ’ όλη την θεραπεία διαρκείας 144 εβδομάδων.

Σε μια δεύτερη μελέτη ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους, 10 mg adefovir dipivoxil και πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη alpha-2a προστέθηκαν σε συνεχιζόμενη θεραπεία με λαμιβουδίνη σε 18 ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HIV/HBV και HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη. Όλοι οι ασθενείς ήταν HBeAg θετικοί με μέση τιμή κυττάρων CD4 441 κύτταρα/mm3 (κανένας ασθενής δεν είχε τιμή κυττάρων CD4 < 200 κύτταρα/mm3). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τα επίπεδα HBV DNA ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε σύγκριση με αυτά κατά την έναρξη της θεραπείας μέχρι 48 εβδομάδες θεραπείας, ενώ τα επίπεδα της ALT μειώθηκαν προοδευτικά από τη 12η εβδομάδα. Εν τούτοις, η ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας ως προς τα επίπεδα HBV DNA δεν διατηρήθηκε εκτός θεραπείας, καθόσον όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν επανεμφάνιση HBV DNA μετά από τη διακοπή του adefovir dipivoxil και της πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης alpha-2a. Κανένας ασθενής δεν έγινε HBsAg αρνητικός ή HBeAg αρνητικός κατά τη διάρκεια της μελέτης. Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος και του σχεδιασμού της μελέτης, ειδικότερα της απουσίας σκελών θεραπείας κατά τη μονοθεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη alpha-2a και κατά τη μονοθεραπεία με adefovir dipivoxil, δεν είναι δυνατό να εξαχθούν επίσημα συμπεράσματα για το βέλτιστο θεραπευτικό χειρισμό των ασθενών με συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη και HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη.

Κλινική αντοχή σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν adefovir dipivoxil ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη: Σε αρκετές κλινικές μελέτες (HBeAg θετικοί, HBeAg αρνητικοί, πριν και μετά από μεταμόσχευση ήπατος με HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη καθώς και με HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη και συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη ασθενείς), γονοτυπικές αναλύσεις έλαβαν χώρα σε HBV ιούς σε 379 από συνολικά 629 ασθενείς υπό αγωγή με adefovir για 48 εβδομάδες. Δεν διαπιστώθηκαν μεταλλάξεις της HBV DNA πολυμεράσης συσχετιζόμενες με αντοχή στο adefovir, όταν οι ασθενείς ελέγχθηκαν γονοτυπικά κατά την ένταξη και κατά την 48η εβδομάδα. Μετά από την 96η, την 144η, την 192η και τη 240η εβδομάδα αγωγής με adefovir dipivoxil, η αντοχή επιτηρήθηκε σε 293, 221,116 και 64 ασθενείς αντίστοιχα. Δύο νέες διατηρημένες μεταλλάξεις θέσης εντοπίστηκαν στην περιοχή D του γονιδίου της HBV πολυμεράσης (rtN236T και rtΑ181V), οι οποίες προκάλεσαν κλινική αντοχή στο adefovir dipivoxil. Οι αθροιστικές πιθανότητες ανάπτυξης αυτών των συσχετιζόμενων με το adefovir dipivoxil μεταλλάξεων αθροιστικά σε όλους τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με adefovir dipivoxil ήταν 0% την 48η εβδομάδα και περίπου 2%, 7%, 14% και 25% μετά από την 96η, την 144η, την 192η και τη 240η εβδομάδα, αντίστοιχα.

Κλινική αντοχή σε μελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς χωρίς εμπειρία θεραπείας με νουκλεοσίδια: Σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν adefovir dipivoxil ως μονοθεραπεία (μελέτη με HBeAg αρνητικούς ασθενείς), η αθροιστική πιθανότητα ανάπτυξης μεταλλάξεων συσχετιζόμενων με αντοχή στο adefovir ήταν 0%, 3%, 11%, 18% και 29% κατά την 48η, την 96η, την 144η, την 192η και τη 240η εβδομάδα αντίστοιχα. Επιπλέον, η μακροπρόθεσμη (4 έως 5 έτη) ανάπτυξη αντοχής στο adefovir dipivoxil ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με επίπεδα HBV DNA ορού κάτω του ορίου ποσοτικοποίησης (< 1.000 αντίγραφα/ml) την 48η εβδομάδα σε σύγκριση με ασθενείς με επίπεδα HBV DNA ορού άνω των 1.000 αντιγράφων/ml την 48η εβδομάδα. Σε HBeAg θετικούς ασθενείς, η εμφάνιση μεταλλάξεων συσχετιζόμενων με αντοχή στο adefovir ήταν 3% (2/65), και 17% (11/65) και 20% (13/65) κατόπιν μιας μέσης διάρκειας έκθεσης 135, 189 και 235 εβδομάδων αντίστοιχα.

Κλινική αντοχή σε μελέτες στις οποίες το adefovir dipivoxil προστέθηκε σε συνεχιζόμενη αγωγή με λαμιβουδίνη σε ασθενείς με αντοχή στη λαμιβουδίνη: Σε μελέτη ανοικτής θεραπείας σε ασθενείς πριν και μετά τη μεταμόσχευση ήπατος με κλινική ένδειξη HBV αντοχής στη λαμιβουδίνη, δεν παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις στο adefovir την 48η εβδομάδα. Μετά από έκθεση έως 3 έτη, κανένας ασθενής ο οποίος ελάμβανε και adefovir dipivoxil και λαμιβουδίνη δεν ανέπτυξε αντοχή στο adefovir dipivoxil. Εν τούτοις, 4 ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν την αγωγή με λαμιβουδίνη, ανέπτυξαν τη μετάλλαξη rtN236T ενώ ελάμβαναν adefovir dipivoxil ως μονοθεραπεία και σε όλους παρατηρήθηκε αρνητική έκβαση στα επίπεδα HBV ορού.

Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα τόσο in vitro όσο και επί ασθενών, υποδεικνύουν ότι ο ιός HBV εκφράζοντας τη συσχετιζόμενη με αντίσταση στο adefovir μετάλλαξη rtN236T είναι ευαίσθητος στη λαμιβουδίνη. Προκαταρκτικά κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η συσχετιζόμενη με το adefovir μετάλλαξη rtA181V μπορεί να προκαλέσει μειωμένη ευαισθησία στη λαμιβουδίνη και η συσχετιζόμενη με τη λαμιβουδίνη μετάλλαξη rtA181T μπορεί να προκαλέσει μειωμένη ευαισθησία στο adefovir dipivoxil.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ημερήσιας δόσης adefovir dipivoxil από 0,25 mg/kg έως 10 mg σε παιδιά (ηλικίας από 2 έως < 18 ετών) εξετάστηκαν σε διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 173 παιδιατρικούς ασθενείς (115 σε adefovir dipivoxil, 58 σε εικονικό φάρμακο) HBeAg θετικούς με χρόνια ηπατίτιδα Β, επίπεδα της ALT ορού ≥ 1,5 x το Ανώτερο Φυσιολογικό Όριο (ΑΦΟ) και αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Την 48η εβδομάδα, σε παιδιά ηλικίας 2 έως 11 ετών, καμία στατιστικά σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε στα ποσοστά των ασθενών που εκπλήρωσαν το πρωτογενές καταληκτικό σημείο των επιπέδων HBV DNA ορού < 1.000 αντίγραφα/ml και φυσιολογικά επίπεδα της ALT μεταξύ του σκέλους σε εικονικό φάρμακο και του σκέλους σε adefovir dipivoxil. Στον πληθυσμό των εφήβων (n=83) (ηλικίας 12 έως < 18 ετών), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς σε θεραπεία με adefovir dipivoxil εκπλήρωσαν το πρωτογενές καταληκτικό σημείο και έδειξαν σημαντικές μειώσεις των HBV DNA ορού (23%) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με εικονικό φάρμακο (0%). Εν τούτοις, τα ποσοστά των ασθενών στους οποίους επετεύχθη HBeAg ορομετατροπή την 48η εβδομάδα, ήταν παρόμοια (11%) μεταξύ του σκέλους σε εικονικό φάρμακο και του σκέλους σε adefovir dipivoxil 10 mg στους έφηβους ασθενείς.

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας του adefovir dipivoxil στα παιδιά ήταν συμβατό με το γνωστό προφίλ σε ενήλικες ασθενείς. Εν τούτοις, έναυσμα για υψηλότερο ποσοστό μειωμένης όρεξης και / ή πρόσληψης τροφής παρατηρήθηκε στο σκέλος σε adefovir dipivoxil σε σύγκριση με το σκέλος σε εικονικό φάρμακο. Την 48η και 96η εβδομάδα, οι μέσες μεταβολές από την έναρξη της θεραπείας στο βάρος και το ΔΜΣ, που υπολογίζονται με το Z score τείνουν να μειωθούν σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με adefovir dipivoxil. Την 48η εβδομάδα, δόθηκε η ευκαιρία σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με εικονικό φάρμακο οι οποίοι δεν παρουσίασαν HBeAg ή HBsAg ορομετατροπή, συν σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με adefovir dipivoxil να λάβουν adefovir dipivoxil ανοικτής θεραπείας από την 49η εβδομάδα της μελέτης έως την 240η εβδομάδα. Ένα υψηλό ποσοστό (30%) ηπατικών εξάρσεων αναφέρθηκε μετά τη διακοπή από το adefovir dipivoxil κατά τη διάρκεια της φάσης ανοικτής θεραπείας 3 ετών της μελέτης. Επιπλέον, για τους λίγους ασθενείς που παρέμειναν στο φαρμακευτικό προϊόν την 240η εβδομάδα (n=12) το ΔΜΣ που υπολογίζεται με το Z score ήταν χαμηλότερο από το τυπικό για την ηλικία και το φύλο τους. Πολύ λίγοι ασθενείς ανέπτυξαν μεταλλάξεις στο adefovir έως και 5 έτη. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών που παρέμειναν στα φαρμακευτικά προϊόντα πάνω από την 96η εβδομάδα ήταν περιορισμένος. Λόγω των περιορισμών τους, τα κλινικά δεδομένα που είναι διαθέσιμα δεν επιτρέπουν την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων για την αναλογία οφέλους/κίνδυνο από την αγωγή με adefovir στα παιδιά με χρόνια ηπατίτιδα Β (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοκινητική

Το adefovir dipivoxil είναι ένας διπιβαλοϋλ-οξυμεθυλ- εστέρας προφάρμακο της δραστικής ουσίας adefovir, ένα ακυκλικό νουκλεοτιδικό ανάλογο το οποίο μεταφέρεται ενεργά εντός των κυττάρων, όπου μετατρέπεται από τα ένζυμα του ξενιστή σε διφωσφορικό adefovir.

Απορρόφηση:

Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του adefovir από τα 10 mg adefovir dipivoxil είναι 59%. Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης adefovir dipivoxil 10 mg σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, η διάμεση (εύρος) μέγιστη συγκέντρωση ορού (Cmax) επετεύχθη μετά από 1,75 ώρες (0,58-4,0 ώρες). Η διάμεση τιμή Cmax και AUC0-∞ ήταν 16,70 (9,66-30,56) ng/ml και 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ml, αντίστοιχα. Η συστηματική έκθεση στο adefovir δεν επηρεάστηκε όταν 10 mg adefovir dipivoxil χορηγήθηκαν με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Το tmax επιβρανδύθηκε κατά δύο ώρες.

Κατανομή:

Προκλινικές μελέτες καταδεικνύουν ότι μετά από την από του στόματος χορήγηση του adefovir dipivoxil, το adefovir κατανέμεται στους περισσότερους ιστούς, με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να εμφανίζονται στους νεφρούς, το ήπαρ και το έντερο. Η, in vitro, πρωτεϊνική δέσμευση του adefovir με πρωτεΐνες του πλάσματος ή του ορού στον άνθρωπο είναι ≤ 4%, στο εύρος συγκέντρωσης του adefovir από 0,1 έως 25 μg/ml. Ο όγκος κατανομής, σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 1,0 έως 3,0 mg/kg /ημέρα είναι 392±75 και 352±9 ml/kg, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός:

Μετά την από του στόματος χορήγηση, το adefovir dipivoxil, μετατρέπεται γρήγορα σε adefovir. Σε συγκεντρώσεις σημαντικά υψηλότερες (> 4.000 πλάσιες) από τις παρατηρούμενες in vivo, το adefovir δεν ανέστειλε καμία από τις παρακάτω ανθρώπινες CYP450 ισομορφές, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Βασιζόμενοι στα αποτελέσματα αυτών των in vitro πειραμάτων και τη γνωστή οδό απέκκρισης του adefovir, είναι μικρή η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων με τη μεσολάβηση του CYP450, του adefovir με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Αποβολή:

Το adefovir απεκκρίνεται μέσω των νεφρών με ένα συνδυασμό σπειραματικής διήθησης και ενεργού σωληνωριακής απέκκρισης. Η διάμεση (ελάχιστη-μέγιστη) νεφρική κάθαρση του adefovir σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Clcr > 80 ml/min) είναι 211 ml/min (172-316 ml/min), περίπου διπλάσια από την υπολογιζόμενη κάθαρση κρεατινίνης (μέθοδος Cockroft-Gault). Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση adefovir dipivoxil 10 mg, το 45% της δόσης ανακτάται ως adefovir στα ούρα εντός 24 ωρών. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος του adefovir μειώθηκαν κατά δευτέρου βαθμού εκθετικό τρόπο, με μία διάμεση τελική ημιζωή απέκκρισης 7,22 ώρες (4,72-10,70 ώρες).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα:

Η φαρμακοκινητική του adefovir είναι ανάλογη της δόσης όταν χορηγείται ως adefovir dipivoxil εντός του δοσολογικού εύρους από 10 έως 60 mg. Επαναλαμβανόμενη χορήγηση του adefovir dipivoxil 10 mg ημερησίως, δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική του adefovir.

Φύλο, ηλικία και εθνικότητα:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του adefovir, ήταν παρόμοιες σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς. Δεν διεξήχθησαν φαρμακοκινητικές μελέτες σε ηλικιωμένους. Οι φαρμακοκινητικές μελέτες διεξήχθησαν κυρίως σε καυκάσιους ασθενείς. Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν φαίνεται να υποδηλώνουν διαφορές στην φαρμακοκινητική, ανάλογα με τη φυλή.

Νεφρική ανεπάρκεια:

Ο μέσος όρος (± SD) των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του adefovir μετά από χορήγηση μιας μόνον δόσης adefovir dipivoxil 10 mg σε ασθενείς με διαφορετικού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια, περιγράφονται στον κατωτέρω πίνακα:

Ομάδα Νεφρικής Λειτουργίας Κάθαρση Κρεατινίνης κατά την ένταξη (ml/min) Cmax (ng/ml) AUC0-∞ (ng·h/ml) CL/F (ml/min) CLνεφρική (ml/min)
Φυσιολογική Λειτουργία > 80 (n=7) 17,8±3,2 201±40,8 469±99,0 231±48,9
Ήπια Ανεπάρκεια 50-80 (n=8) 22,4±4,0 266±55,7 356±85,6 148±39,3
Μέτρια Ανεπάρκεια 30-49 (n=7) 28,5±8,6 455±176 237±118 83,9±27,5
Σοβαρή Ανεπάρκεια 10-29 (n=10) 51,6±10,3 1240±629 91,7±51,3 37,0±18,4

Μία τετράωρη συνεδρία αιμοκάθαρσης απομακρύνει περίπου 35% της δόσεως του adefovir. Το αποτέλεσμα της περιτοναϊκής κάθαρσης στην απομάκρυνση του adefovir δεν έχει αξιολογηθεί. Συνιστάται το δοσολογικό μεσοδιάστημα του adefovir dipivoxil 10 mg να τροποποιείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 49 ml/min. Το adefovir dipivoxil δεν συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min ή σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική ανεπάρκεια:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες ήταν παρόμοιες για ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του adefovir dipivoxil μελετήθηκαν σε μελέτη αποτελεσματικότητας και ασφάλειας με ημερήσια δόση 0,25 mg/kg adefovir dipivoxil 10 mg σε παιδιά (ηλικίας από 2 έως < 18 ετών).Η ανάλυση της φαρμακοκινητικής κατέδειξε ότι ήταν συγκρίσιμη η έκθεση στο adefovir μεταξύ 3 ηλικιακών ομάδων. Στις ομάδες των 2 έως 6 ετών (0,3 mg/kg), 7 έως 11 ετών (0,25 mg/kg) και 12 έως 17 ετών (10 mg) και σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, επετεύχθη η έκθεση στο adefovir dipivoxil στο εύρος-στόχο (για αποτελέσματα αποτελεσματικότητας βλ. Φαρμακοδυναμικές.), που βασίστηκε στις συγκεντρώσεις του adefovir στο πλάσμα ενηλίκων ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β και αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.

Μηχανισμός δράσης
  • Το αδεφορβιρ-διπιβοξίλ είναι προφάρμακο του αδεφορβιρ. Ο αδεφορβιρ είναι άκυκλος νουκλεοτιδικός ανάλογος της αδενοσίνης μονοφωσφορικής (AMP) ο οποίος φωσφορυλιώνεται σε ενεργό μεταβολίτη, το αδεφορβιρ diphosphate, από κυτταρικές κινάσες. Το αδεφορβιρ…
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AF08. ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις: Το adefovir dipivoxil είναι ένα από του στόματος προφάρμακο του adefovir,…
Φαρμακοκινητική
Το adefovir dipivoxil είναι ένας διπιβαλοϋλ-οξυμεθυλ- εστέρας προφάρμακο της δραστικής ουσίας adefovir, ένα ακυκλικό νουκλεοτιδικό ανάλογο το οποίο μεταφέρεται ενεργά εντός των κυττάρων, όπου μετατρέπεται από τα ένζυμα του ξενιστή σε διφωσφορικό adefovir….
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός Μετά από από του στόματος χορήγηση, το adefovir dipivoxil μετατρέπεται ταχέως σε αδεφοβίρη. Το 45% της δόσης ανακτάται ως αδεφοβίρη στα ούρα εντός 24 ωρών σε κατάσταση ισορροπίας μετά από από του στόματος δόσεις 10 mg. Η αδεφοβίρη δεν…
Απέκκριση
Νεφρά

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

  • Κάθαρση κρεατινίνης · Πριν την έναρξη, κάθε τέσσερις εβδομάδες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους και κατόπιν κάθε τρεις μήνες
  • Φωσφόρος ορού · Πριν την έναρξη, κάθε τέσσερις εβδοχάδες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους και κατόπιν κάθε τρεις μήνες
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία water_dropΝεφρική λειτουργία Συχνότερα Κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας
Στενά παρακολούθηση, με συχνότητα κατάλληλη για την ιατρική κατάσταση Κάθαρση κρεατινίνης 30-49 ml/min
Στενά παρακολούθηση, με συχνότητα κατάλληλη για την ιατρική κατάσταση Συγχορήγηση φαρμάκων που επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία
Αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT) gastroenterologyΗπατική λειτουργία — Διαφοροποίηση αυξήσεων τρανσαμινανσών
HBV DNA ορού coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος Κάθε 3 μήνες Αγωγή με adefovir dipivoxil
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Ανεπιθύμητες ενέργειες stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στενά παρακολούθηση Κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min ή σε αιμοκάθαρση
Αποτελεσματικότητα θεραπείας stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στενά παρακολούθηση Κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min ή σε αιμοκάθαρση
Κλινική παρακολούθηση stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Για αρκετούς μήνες μετά την παύση της θεραπείας Μετά τη διακοπή adefovir dipivoxil
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

DrugBank

Description

expand_more
  • Αδεφορβιρ-διπιβοξίλ, προηγουμένως ονομαζόμενο bis-POM PMEA, με εμπορικά ονόματα Preveon και Hepsera, αποτελεί από του στόματος χορηγούμενο νουκλεοτιδικό ανάλογο αντίστροφης μεταγραφάσης (ntRTI) που χρησιμοποιείται στην θεραπεία της ηπατίτιδας B. Είναι μια αποτυχημένη θεραπεία για τον ιό HIV. [Wikipedia]
DrugBank

Indication

expand_more
  • Για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας B σε ενήλικες με αποδεδειγμένα στοιχεία ενεργού αναπαραγωγής ιού και είτε αποδεικτικά στοιχεία επίμονων αυξήσεων των ορού ALT ή AST είτε ιστολογικά ενεργού νόσου.
DrugBank

Pharmacology

expand_more
  • Αδεφορβιρ-διπιβοξίλ είναι διεστερικό προφάρμακο του αδεφορβιρ. Ο αδεφορβιρ είναι άκυκλος νουκλεοτιδικός ανάλογος της αδενοσίνης μονοφωσφορικής (AMP) με δράση έναντι του ανθρώπινου ιού ηπατίτιδας Β (HBV). Η συγκέντρωση του αδεφορβιρ που αναστολεί το 50% της σύνθεσης DNA ιού (IC50) in vitro κυμαινόταν από 0,2 έως 2,5 μM σε ανθρώπινα ηπατοτρωπικά κύτταρα μεταφερόμενα από HBV. Ο συνδυασμός αδεφορβιρ με λαμιβουδίνη εμφάνισε προσθετική αντι-HBV δραστηριότητα.
DrugBank

Mechanism of action

expand_more
  • Το αδεφορβιρ-διπιβοξίλ είναι προφάρμακο του αδεφορβιρ. Ο αδεφορβιρ είναι άκυκλος νουκλεοτιδικός ανάλογος της αδενοσίνης μονοφωσφορικής (AMP) ο οποίος φωσφορυλιώνεται σε ενεργό μεταβολίτη, το αδεφορβιρ diphosphate, από κυτταρικές κινάσες. Το αδεφορβιρ diphosphate αναστέλλει την HBV DNA πολυμεράση (ανατροπή μεταγραφές) ανταγωνιζόμενος το φυσικό υπόστρωμα deoxyadenosine triphosphate και προκαλώντας τερματισμό αλυσίδας DNA μετά την ενσωμάτωση στο ιϊκό DNA. Η σταθερά αναστολής (Ki) για το HBV DNA πολυμεράση ήταν 0,1 μΜ. Το αδεφορβιρ diphosphate αποτελεί αδύναμο αναστολέα των ανθρώπινων DNA πολυμερασών α και γ με Ki 1,18 μΜ και 0,97 μΜ, αντίστοιχα.
DrugBank

Absorption

expand_more
  • Περίπου βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα είναι 59%.
DrugBank

Half life

expand_more
  • Τελική ημιζωϊκή περίοδος απέκκρισης: 7,48 ± 1,65 ώρες
DrugBank

Protein binding

expand_more
  • Πρωτεϊνική δέσμευση ≤4% σε εύρος συγκεντρώσεων αδεφορβιρ 0,1–25 μg/mL
DrugBank

Route of elimination

expand_more
  • Αδεφορβίρ αποβάλλεται νεφρικά με συνδυασμό γλοιμαριακής διήθησης και ενεργούς σωληνωτής έκκρισης.
DrugBank

Volume of distribution

expand_more
  • Όγκος κατανομής: • 392 ± 75 mL/kg [ενδοφλέβια χορήγηση 1,0 mg/kg/ημέρα] • 352 ± 9 mL/kg [ενδοφλέβια χορήγηση 3,0 mg/kg/ημέρα]
DrugBank

Clearance

expand_more
  • Απομάκρυνση: • 469 ± 99.0 mL/min [Ασθενείς με μη διαταραγμένη νεφρική λειτουργία λαμβάνοντας μια δόση 10 mg] • 356 ± 85.6 mL/min [Ασθενείς με ήπια νεφρική βλάβη λαμβάνοντας μια δόση 10 mg] • 237 ± 118 mL/min [Ασθενείς με μέτρια νεφρική βλάβη λαμβάνοντας μια δόση 10 mg] • 91.7 ± 51.3 mL/min [Ασθενείς με σοβαρή νεφρική βλάβη λαμβάνοντας μια δόση 10 mg]
DrugBank

Toxicity

expand_more
  • Νεφροσωληναριακή νεφροπάθεια, που χαρακτηρίζεται από ιστολογικές αλλοιώσεις και/ή αυξήσεις στα BUN και κρεατινίνη ορού, ήταν η κύρια τοξικολογική τοξικότητα που περιορίζει τη δοσολογία σε ζώα κατά τη χορήγηση του αδεφορβίρ-διπιβοξίλ. Νεφροτοξικότητα παρατηρήθηκε σε ζώα με συστηματικές εκθέσεις περίπου 3–10 φορές υψηλότερες από ό,τι στους ανθρώπους κατά τη συνιστώμενη δόση 10 mg/ημέρα.
query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

7.48 ± 1.65 hours
DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

≤4%
DrugBank

Βιοδιαθεσιμότητα

59%
DrugBank

Απέκκριση

Νεφρά
DrugBank

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 37 ώρες
Εργαλείο washout arrow_forward
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
60871
Μοριακός τύπος
C20H32N5O8P
Μοριακό βάρος
501.5
IUPAC
[2-(6-aminopurin-9-yl)ethoxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate
InChIKey
WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην πρόληψη ή θεραπεία ΙΙΚΩΝ ΝΟΣΩΝ. Μερικοί από τους τρόπους δράσης τους περιλαμβάνουν την αναστολή της αναπαραγωγής του ιού αναστέλλοντας την πολυμεράση DNA του ιού. τη δέσμευση σε ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων και την αναστολή της διείσδυσης ή απογύμνωσης του ιού· την αναστολή της σύνθεσης ιικών πρωτεϊνών· ή τον αποκλεισμό των τελικών σταδίων της συναρμολόγησης του ιού.

Αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης (ΠΟΛΥΜΕΡΑΣΗ DNA RNA-ΚΑΤΕΥΘΥΝΟΜΕΝΗ), ένα ένζυμο που συνθέτει DNA σε ένα RNA πρότυπο.