HEPSERA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AF08.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις:

Το adefovir dipivoxil είναι ένα από του στόματος προφάρμακο του adefovir, ενός ακυκλικού νουκλεοτιδικού φωσφονικού αναλόγου της μονοφωσφορικής αδενοσίνης, το οποίο μεταφέρεται ενεργά εντός των κυττάρων των θηλαστικών, όπου μετατρέπεται από τα ένζυμα του ξενιστή σε διφωσφορικό adefovir. Το διφωσφορικό adefovir αναστέλλει τις πολυμεράσες των ιών με ανταγωνισμό για άμεση δέσμευση με το φυσικό υπόστρωμα (τριφωσφορική δεοξυαδενοσίνη) και μετά την ενσωμάτωση στο DNA του ιού, προκαλεί τερματισμό της DNA αλυσίδας. Το διφωσφορικό adefovir αναστέλλει εκλεκτικά τις HBV DNA πολυμεράσες σε συγκεντρώσεις 12, 700, 10 φορές χαμηλότερες από αυτές που χρειάζονται για να αναστείλουν τις ανθρώπινες DNA πολυμεράσες α β και γ, αντίστοιχα. Το διφωσφορικό adefovir έχει ενδοκυττάριο χρόνο ημίσειας ζωής 12 και 36 ώρες σε ενεργοποιημένα και εν ηρεμία λεμφοκύτταρα.

Το adefovir είναι δραστικό in vitro έναντι των ηπατοτρόπων DNA ιών, συμπεριλαμβανομένων όλων των συνήθων μορφών HBV αντοχής στη λαμιβουδίνη (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), των συσχετιζόμενων με φαμσικλοβίρη μεταλλάξεων (Vrt173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ή rtV207I) και των μεταλλάξεων της ηπατίτιδας Β που διαφεύγουν της ανοσοσφαιρίνης (rtΤ128Ν και rtW153) καθώς και σε in vivo μοντέλα πειραματοζώων ιικού πολλαπλασιασμού.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια:

Το όφελος του adefovir dipivoxil παρουσιάζεται με βάση ιστολογικές, βιοχημικές και ορολογικές ανταποκρίσεις σε ενήλικες με:

• HBeAg θετική και HBeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.
• HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη, με είτε αντιρροπούμενη είτε μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, περιλαμβανομένων ασθενών πριν και μετά τη μεταμόσχευση ήπατος ή με συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη. Στην πλειοψηφία των μελετών αυτών το adefovir dipivoxil 10 mg προσετέθη στην υπάρχουσα αγωγή με λαμιβουδίνη, σε ασθενείς μη ανταποκρινόμενους στη θεραπεία με λαμιβουδίνη.

Σε αυτές τις κλινικές μελέτες οι ασθενείς είχαν ενεργό ιική αντιγραφή (HBV DNA ≥ 100.000 αντίγραφα/ml) και αυξημένα επίπεδα της ALT (≥ 1,2 το Ανώτερο Φυσιολογικό Όριο (ΑΦΟ)).

Εμπειρία σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο: Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (σύνολο n=522) σε HBeAg θετικούς ή σε HBeAg αρνητικούς ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς (p < 0,001) στην ομάδα του adefovir dipivoxil 10 mg (53% και 64% αντίστοιχα) εμφάνισαν ιστολογική βελτίωση από την έναρξη κατά την 48η εβδομάδα συγκριτικά με τις ομάδες εικονικού φαρμάκου (25% και 33%). Ως βελτίωση καθορίσθηκε η ελάττωση κατά δύο βαθμούς ή περισσότερο από την αρχική τιμή στην κλίμακα Knodell φλεγμονής - νέκρωσης χωρίς ταυτόχρονη επιβάρυνση της βαθμολογίας στην κλίμακα ίνωσης Knodell. Ιστολογική βελτίωση διαπιστώθηκε ασχέτως των αρχικών δημογραφικών στοιχείων και των χαρακτηριστικών της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης αγωγής με α-ιντερφερόνη. Υψηλά επίπεδα της ALT κατά την έναρξη (≥ 2 x ΑΦΟ) και βαθμολογίες του Δείκτη Ιστολογικής Δραστικότητας Knodell (≥ 10) και χαμηλό HBV DNA (≤ 7,6 log10 αντίγραφα/ml) συσχετίσθηκαν με μεγαλύτερη ιστολογική βελτίωση. Τυφλές, εν σειρά αξιολογήσεις της φλεγμονώδους-νεκρωτικής δραστηριότητας και της ίνωσης κατά την ένταξη στη μελέτη και την 48η εβδομάδα κατέδειξαν ότι ασθενείς υπό αγωγή με adefovir dipivoxil 10 mg εμφάνισαν βελτίωση όσον αφορά την βαθμολογία νέκρωσης-φλεγμονής και ίνωσης συγκριτικά με τους ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αξιολόγηση της μεταβολής στην ίνωση μετά θεραπεία 48 εβδομάδων, με τη χρήση της κλίμακας Knodell, επιβεβαιώνει ότι ασθενείς υπό αγωγή με adefovir dipivoxil 10 mg, εμφανίζουν μεγαλύτερη ύφεση και μικρότερη εξέλιξη της ίνωσης από τους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο.

Στις δύο ανωτέρω αναφερόμενες μελέτες, η αγωγή με adefovir dipivoxil 10 mg συσχετίσθηκε με σημαντικές μειώσεις του HBV DNA ορού (3,52 και 3,91 log10 αντίγραφα/ml αντίστοιχα, έναντι 0,55 και 1,35 log10 αντίγραφα/ml), αυξημένο ποσοστό ασθενών με ομαλοποίηση της ALT (48 και 72% έναντι 16 και 29%) ή αυξημένο ποσοστό ασθενών με HBV DNA ορού κάτω των ορίων ποσοτικοποίησης (< 400 αντίγραφα/ml παρακολούθηση με προσδιορισμός PCR Roche Amplicor) (21 και 51% έναντι 0%) όταν συγκρίνεται με εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη με HBeAg θετικούς ασθενείς, η HBeAg ορομετατροπή (12%) και η αρνητικοποίηση του HBeAg (24%) διαπιστώθηκε σημαντικά συχνότερα σε ασθενείς που ελάμβαναν adefovir dipivoxil 10 mg, από ότι σε ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο (6% και 11% αντίστοιχα), μετά 48 εβδομάδες θεραπείας.

Στη μελέτη με HBeAg θετικούς ασθενείς η αγωγή πέραν των 48 εβδομάδων είχε ως αποτέλεσμα περαιτέρω μείωση των επιπέδων HBV DNA ορού και αύξηση του ποσοστού των ασθενών με ομαλοποίηση της ALT, της απώλειας του HBeAg και ορομετατροπή.

Στην μελέτη με HBeAg αρνητικούς ασθενείς σε αγωγή με adefovir dipivoxil (0-48 εβδομάδες) οι ασθενείς επανατυχαιοποιήθηκαν με τυφλό τρόπο, ώστε να εξακολουθήσουν την αγωγή με adefovir dipivoxil ή να λάβουν εικονικό φάρμακο για 48 επιπλέον εβδομάδες. Την 96η εβδομάδα οι ασθενείς οι οποίοι εξακολουθούσαν να λαμβάνουν adefovir dipivoxil 10 mg είχαν διατηρήσει την καταστολή του HBV ορού με διατήρηση της μείωσης η οποία παρατηρήθηκε την 48η εβδομάδα. Σε περισσότερο από τα δύο τρίτα των ασθενών η καταστολή του HBV DNA ορού συσχετίσθηκε με την ομαλοποίηση των επιπέδων της ALT. Στους περισσότερους ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν τη θεραπεία με adefovir dipivoxil τα επίπεδα των HBV DNA και της ALT επανήλθαν στις αρχικές τιμές.

Η αγωγή με adefovir dipivoxil είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της ηπατικής ίνωσης από την ένταξη στη μελέτη έως την 96η εβδομάδα θεραπείας κατά την ανάλυσή της με τη χρήση της κλίμακας Ishak (διάμεση μεταβολή: Δ=-1). Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη διάμεση κλίμακα ίνωσης μεταξύ των ομάδων με τη χρήση της κλίμακας ίνωσης Knodell.

Στους ασθενείς οι οποίοι συμπλήρωσαν τις πρώτες 96 εβδομάδες της μελέτης με HBeAg αρνητικούς ασθενείς και έλαβαν αγωγή με adefovir dipivoxil 10 mg από την 49η έως την 96η εβδομάδα, δόθηκε η ευκαιρία να λάβουν ανοικτή θεραπεία με adefovir dipivoxil από την 97η εβδομάδα της μελέτης έως τη 240η εβδομάδα. Τα επίπεδα των HBV DNA παρέμειναν μη ανιχνεύσιμα και τα επίπεδα της ALT ομαλοποιήθηκαν στα δυο τρίτα περίπου των ασθενών οι οποίοι ακολούθησαν αγωγή με adefovir dipivoxil για έως 240 εβδομάδες. Παρατηρήθηκε κλινικά και στατιστικά σημαντική βελτίωση της ίνωσης στις μεταβολές της κλίμακας Ishak από την έναρξη της αγωγής με adefovir dipivoxil έως το τέλος της μελέτης (240η εβδομάδα) (μέσες μεταβολές: Δ=-1). Περί το τέλος της μελέτης, 7 από 12 ασθενείς (58%) με γεφυροποιό ίνωση ή κίρρωση κατά την ένταξη στη μελέτη, είχαν βελτιωμένη κλίμακα ίνωσης Ishak της τάξης των ≥ 2 βαθμών. Σε πέντε ασθενείς επετεύχθη και διατηρήθηκε η ορομετατροπή του HBsAg (HBsAg- αρνητικό / HBsAb-θετικό).

Εμπειρία σε ασθενείς πριν και μετά την μεταμόσχευση ήπατος με HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη: Σε μία κλινική μελέτη σε 394 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β με HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη (πριν από τη μεταμόσχευση ήπατος (n=186) και μετά τη μεταμόσχευση ήπατος (n=208), η θεραπεία με adefovir dipivoxil 10 mg είχε ως αποτέλεσμα μία διάμεση ελάττωση του HBV DNA ορού κατά 4,1 και 4,2 log10 αντίγραφα/ml αντίστοιχα την 48η εβδομάδα. Στις ομάδες ασθενών πριν την μεταμόσχευση ήπατος και μετά την μεταμόσχευση ήπατος, σε 77 από 109 (71%) ασθενείς και σε 64 από 159 (40%) ασθενείς αντίστοιχα, επετεύχθησαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV DNA την 48η εβδομάδα (< 1.000 αντίγραφα/ml παρακολούθηση με προσδιορισμό PCR Roche Amplicor). Η θεραπεία με adefovir dipivoxil 10 mg εμφάνισε παρόμοια αποτελεσματικότητα ανεξαρτήτως του τύπου αντοχής στη λαμιβουδίνη των HBV DNA μεταλλάξεων της πολυμεράσης κατά την ένταξη στην μελέτη. Βελτιώσεις ή σταθεροποίηση παρατηρήθηκαν στην βαθμολογία Child-Pugh-Turcotte. Ομαλοποίηση της ALT, της λευκωματίνης, της χολερυθρίνης και του χρόνου προθρομβίνης παρατηρήθηκαν στο 51-85% των ασθενών την 48η εβδομάδα.

Στην ομάδα ασθενών πριν την μεταμόσχευση ήπατος, σε 25 από 33 (76%) ασθενείς επετεύχθησαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV DNA και στο 84% των ασθενών ομαλοποίηση της ALT την 96η εβδομάδα. Στην ομάδα ασθενών μετά την μεταμόσχευση ήπατος, σε 61 από 94 (65%) και σε 35 από 65 (78%) ασθενείς επετεύχθησαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV DNA κατά την 96η και 144η εβδομάδα αντίστοιχα και στο 70% και 58% των ασθενών ομαλοποίηση της ALT κατά τις επισκέψεις αυτές της μελέτης. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων, καθώς συσχετίζονται με την ιστολογική βελτίωση, δεν είναι γνωστή.

Εμπειρία σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη: Σε μία διπλή τυφλή συγκριτική μελέτη σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β με HBV και αντοχή στην λαμιβουδίνη (n=58), μετά από 48 εβδομάδες αγωγής με λαμιβουδίνη μετά την ένταξη στην μελέτη δεν διαπιστώθηκε ελάττωση του HBV DNA. Σαράντα οκτώ εβδομάδες θεραπείας με adefovir dipivoxil 10 mg μόνο ή σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη, είχαν ως αποτέλεσμα μία παρόμοια, σημαντική ελάττωση των διαμέσων επιπέδων HBV DNA ορού από την ένταξη στην μελέτη (4,04 log10 αντίγραφα/ml και 3,59 log10 αντίγραφα/ml αντίστοιχα). Η κλινική σημασία αυτών των μεταβολών του HBV DNA, που παρατηρήθηκαν, δεν έχει καθορισθεί.

Εμπειρία σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη: Σε 40 HBeAg θετικούς ή HBeAg αρνητικούς ασθενείς με HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη και μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο που ελάμβαναν θεραπεία με 100 mg λαμιβουδίνης, η επιπρόσθετη χορήγηση adefovir dipivoxil 10 mg για 52 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα μία διάμεση ελάττωση του HBV DNA κατά 4,6 log10 αντίγραφα/ml. Παρατηρήθηκε επίσης, βελτίωση της ηπατικής λειτουργίας μετά ένα χρόνο θεραπείας.

Εμπειρία σε ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη και HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη: Σε μία μελέτη ερευνητού ανοικτής επισήμανσης, σε 35 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β από HBV με αντοχή στη λαμιβουδίνη και συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη, η συνεχής θεραπεία με adefovir dipivoxil 10 mg είχε ως αποτέλεσμα προοδευτική ελάττωση των επιπέδων HBV DNA και της ALT ορού καθ’ όλη την θεραπεία διαρκείας 144 εβδομάδων.

Σε μια δεύτερη μελέτη ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους, 10 mg adefovir dipivoxil και πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη alpha-2a προστέθηκαν σε συνεχιζόμενη θεραπεία με λαμιβουδίνη σε 18 ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HIV/HBV και HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη. Όλοι οι ασθενείς ήταν HBeAg θετικοί με μέση τιμή κυττάρων CD4 441 κύτταρα/mm3 (κανένας ασθενής δεν είχε τιμή κυττάρων CD4 < 200 κύτταρα/mm3). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τα επίπεδα HBV DNA ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε σύγκριση με αυτά κατά την έναρξη της θεραπείας μέχρι 48 εβδομάδες θεραπείας, ενώ τα επίπεδα της ALT μειώθηκαν προοδευτικά από τη 12η εβδομάδα. Εν τούτοις, η ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας ως προς τα επίπεδα HBV DNA δεν διατηρήθηκε εκτός θεραπείας, καθόσον όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν επανεμφάνιση HBV DNA μετά από τη διακοπή του adefovir dipivoxil και της πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης alpha-2a. Κανένας ασθενής δεν έγινε HBsAg αρνητικός ή HBeAg αρνητικός κατά τη διάρκεια της μελέτης. Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος και του σχεδιασμού της μελέτης, ειδικότερα της απουσίας σκελών θεραπείας κατά τη μονοθεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη alpha-2a και κατά τη μονοθεραπεία με adefovir dipivoxil, δεν είναι δυνατό να εξαχθούν επίσημα συμπεράσματα για το βέλτιστο θεραπευτικό χειρισμό των ασθενών με συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη και HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη.

Κλινική αντοχή σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν adefovir dipivoxil ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη: Σε αρκετές κλινικές μελέτες (HBeAg θετικοί, HBeAg αρνητικοί, πριν και μετά από μεταμόσχευση ήπατος με HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη καθώς και με HBV αντοχή στη λαμιβουδίνη και συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη ασθενείς), γονοτυπικές αναλύσεις έλαβαν χώρα σε HBV ιούς σε 379 από συνολικά 629 ασθενείς υπό αγωγή με adefovir για 48 εβδομάδες. Δεν διαπιστώθηκαν μεταλλάξεις της HBV DNA πολυμεράσης συσχετιζόμενες με αντοχή στο adefovir, όταν οι ασθενείς ελέγχθηκαν γονοτυπικά κατά την ένταξη και κατά την 48η εβδομάδα. Μετά από την 96η, την 144η, την 192η και τη 240η εβδομάδα αγωγής με adefovir dipivoxil, η αντοχή επιτηρήθηκε σε 293, 221,116 και 64 ασθενείς αντίστοιχα. Δύο νέες διατηρημένες μεταλλάξεις θέσης εντοπίστηκαν στην περιοχή D του γονιδίου της HBV πολυμεράσης (rtN236T και rtΑ181V), οι οποίες προκάλεσαν κλινική αντοχή στο adefovir dipivoxil. Οι αθροιστικές πιθανότητες ανάπτυξης αυτών των συσχετιζόμενων με το adefovir dipivoxil μεταλλάξεων αθροιστικά σε όλους τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με adefovir dipivoxil ήταν 0% την 48η εβδομάδα και περίπου 2%, 7%, 14% και 25% μετά από την 96η, την 144η, την 192η και τη 240η εβδομάδα, αντίστοιχα.

Κλινική αντοχή σε μελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς χωρίς εμπειρία θεραπείας με νουκλεοσίδια: Σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν adefovir dipivoxil ως μονοθεραπεία (μελέτη με HBeAg αρνητικούς ασθενείς), η αθροιστική πιθανότητα ανάπτυξης μεταλλάξεων συσχετιζόμενων με αντοχή στο adefovir ήταν 0%, 3%, 11%, 18% και 29% κατά την 48η, την 96η, την 144η, την 192η και τη 240η εβδομάδα αντίστοιχα. Επιπλέον, η μακροπρόθεσμη (4 έως 5 έτη) ανάπτυξη αντοχής στο adefovir dipivoxil ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με επίπεδα HBV DNA ορού κάτω του ορίου ποσοτικοποίησης (< 1.000 αντίγραφα/ml) την 48η εβδομάδα σε σύγκριση με ασθενείς με επίπεδα HBV DNA ορού άνω των 1.000 αντιγράφων/ml την 48η εβδομάδα. Σε HBeAg θετικούς ασθενείς, η εμφάνιση μεταλλάξεων συσχετιζόμενων με αντοχή στο adefovir ήταν 3% (2/65), και 17% (11/65) και 20% (13/65) κατόπιν μιας μέσης διάρκειας έκθεσης 135, 189 και 235 εβδομάδων αντίστοιχα.

Κλινική αντοχή σε μελέτες στις οποίες το adefovir dipivoxil προστέθηκε σε συνεχιζόμενη αγωγή με λαμιβουδίνη σε ασθενείς με αντοχή στη λαμιβουδίνη: Σε μελέτη ανοικτής θεραπείας σε ασθενείς πριν και μετά τη μεταμόσχευση ήπατος με κλινική ένδειξη HBV αντοχής στη λαμιβουδίνη, δεν παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις στο adefovir την 48η εβδομάδα. Μετά από έκθεση έως 3 έτη, κανένας ασθενής ο οποίος ελάμβανε και adefovir dipivoxil και λαμιβουδίνη δεν ανέπτυξε αντοχή στο adefovir dipivoxil. Εν τούτοις, 4 ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν την αγωγή με λαμιβουδίνη, ανέπτυξαν τη μετάλλαξη rtN236T ενώ ελάμβαναν adefovir dipivoxil ως μονοθεραπεία και σε όλους παρατηρήθηκε αρνητική έκβαση στα επίπεδα HBV ορού.

Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα τόσο in vitro όσο και επί ασθενών, υποδεικνύουν ότι ο ιός HBV εκφράζοντας τη συσχετιζόμενη με αντίσταση στο adefovir μετάλλαξη rtN236T είναι ευαίσθητος στη λαμιβουδίνη. Προκαταρκτικά κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η συσχετιζόμενη με το adefovir μετάλλαξη rtA181V μπορεί να προκαλέσει μειωμένη ευαισθησία στη λαμιβουδίνη και η συσχετιζόμενη με τη λαμιβουδίνη μετάλλαξη rtA181T μπορεί να προκαλέσει μειωμένη ευαισθησία στο adefovir dipivoxil.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ημερήσιας δόσης adefovir dipivoxil από 0,25 mg/kg έως 10 mg σε παιδιά (ηλικίας από 2 έως < 18 ετών) εξετάστηκαν σε διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 173 παιδιατρικούς ασθενείς (115 σε adefovir dipivoxil, 58 σε εικονικό φάρμακο) HBeAg θετικούς με χρόνια ηπατίτιδα Β, επίπεδα της ALT ορού ≥ 1,5 x το Ανώτερο Φυσιολογικό Όριο (ΑΦΟ) και αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Την 48η εβδομάδα, σε παιδιά ηλικίας 2 έως 11 ετών, καμία στατιστικά σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε στα ποσοστά των ασθενών που εκπλήρωσαν το πρωτογενές καταληκτικό σημείο των επιπέδων HBV DNA ορού < 1.000 αντίγραφα/ml και φυσιολογικά επίπεδα της ALT μεταξύ του σκέλους σε εικονικό φάρμακο και του σκέλους σε adefovir dipivoxil. Στον πληθυσμό των εφήβων (n=83) (ηλικίας 12 έως < 18 ετών), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς σε θεραπεία με adefovir dipivoxil εκπλήρωσαν το πρωτογενές καταληκτικό σημείο και έδειξαν σημαντικές μειώσεις των HBV DNA ορού (23%) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με εικονικό φάρμακο (0%). Εν τούτοις, τα ποσοστά των ασθενών στους οποίους επετεύχθη HBeAg ορομετατροπή την 48η εβδομάδα, ήταν παρόμοια (11%) μεταξύ του σκέλους σε εικονικό φάρμακο και του σκέλους σε adefovir dipivoxil 10 mg στους έφηβους ασθενείς.

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας του adefovir dipivoxil στα παιδιά ήταν συμβατό με το γνωστό προφίλ σε ενήλικες ασθενείς. Εν τούτοις, έναυσμα για υψηλότερο ποσοστό μειωμένης όρεξης και / ή πρόσληψης τροφής παρατηρήθηκε στο σκέλος σε adefovir dipivoxil σε σύγκριση με το σκέλος σε εικονικό φάρμακο. Την 48η και 96η εβδομάδα, οι μέσες μεταβολές από την έναρξη της θεραπείας στο βάρος και το ΔΜΣ, που υπολογίζονται με το Z score τείνουν να μειωθούν σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με adefovir dipivoxil. Την 48η εβδομάδα, δόθηκε η ευκαιρία σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με εικονικό φάρμακο οι οποίοι δεν παρουσίασαν HBeAg ή HBsAg ορομετατροπή, συν σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με adefovir dipivoxil να λάβουν adefovir dipivoxil ανοικτής θεραπείας από την 49η εβδομάδα της μελέτης έως την 240η εβδομάδα. Ένα υψηλό ποσοστό (30%) ηπατικών εξάρσεων αναφέρθηκε μετά τη διακοπή από το adefovir dipivoxil κατά τη διάρκεια της φάσης ανοικτής θεραπείας 3 ετών της μελέτης. Επιπλέον, για τους λίγους ασθενείς που παρέμειναν στο φαρμακευτικό προϊόν την 240η εβδομάδα (n=12) το ΔΜΣ που υπολογίζεται με το Z score ήταν χαμηλότερο από το τυπικό για την ηλικία και το φύλο τους. Πολύ λίγοι ασθενείς ανέπτυξαν μεταλλάξεις στο adefovir έως και 5 έτη. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών που παρέμειναν στα φαρμακευτικά προϊόντα πάνω από την 96η εβδομάδα ήταν περιορισμένος. Λόγω των περιορισμών τους, τα κλινικά δεδομένα που είναι διαθέσιμα δεν επιτρέπουν την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων για την αναλογία οφέλους/κίνδυνο από την αγωγή με adefovir στα παιδιά με χρόνια ηπατίτιδα Β (βλ. Δοσολογία).

Το adefovir dipivoxil είναι ένας διπιβαλοϋλ-οξυμεθυλ- εστέρας προφάρμακο της δραστικής ουσίας adefovir, ένα ακυκλικό νουκλεοτιδικό ανάλογο το οποίο μεταφέρεται ενεργά εντός των κυττάρων, όπου μετατρέπεται από τα ένζυμα του ξενιστή σε διφωσφορικό adefovir.

Απορρόφηση:

Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του adefovir από τα 10 mg adefovir dipivoxil είναι 59%. Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης adefovir dipivoxil 10 mg σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, η διάμεση (εύρος) μέγιστη συγκέντρωση ορού (Cmax) επετεύχθη μετά από 1,75 ώρες (0,58-4,0 ώρες). Η διάμεση τιμή Cmax και AUC0-∞ ήταν 16,70 (9,66-30,56) ng/ml και 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ml, αντίστοιχα. Η συστηματική έκθεση στο adefovir δεν επηρεάστηκε όταν 10 mg adefovir dipivoxil χορηγήθηκαν με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Το tmax επιβρανδύθηκε κατά δύο ώρες.

Κατανομή:

Προκλινικές μελέτες καταδεικνύουν ότι μετά από την από του στόματος χορήγηση του adefovir dipivoxil, το adefovir κατανέμεται στους περισσότερους ιστούς, με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να εμφανίζονται στους νεφρούς, το ήπαρ και το έντερο. Η, in vitro, πρωτεϊνική δέσμευση του adefovir με πρωτεΐνες του πλάσματος ή του ορού στον άνθρωπο είναι ≤ 4%, στο εύρος συγκέντρωσης του adefovir από 0,1 έως 25 μg/ml. Ο όγκος κατανομής, σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 1,0 έως 3,0 mg/kg /ημέρα είναι 392±75 και 352±9 ml/kg, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός:

Μετά την από του στόματος χορήγηση, το adefovir dipivoxil, μετατρέπεται γρήγορα σε adefovir. Σε συγκεντρώσεις σημαντικά υψηλότερες (> 4.000 πλάσιες) από τις παρατηρούμενες in vivo, το adefovir δεν ανέστειλε καμία από τις παρακάτω ανθρώπινες CYP450 ισομορφές, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Βασιζόμενοι στα αποτελέσματα αυτών των in vitro πειραμάτων και τη γνωστή οδό απέκκρισης του adefovir, είναι μικρή η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων με τη μεσολάβηση του CYP450, του adefovir με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Αποβολή:

Το adefovir απεκκρίνεται μέσω των νεφρών με ένα συνδυασμό σπειραματικής διήθησης και ενεργού σωληνωριακής απέκκρισης. Η διάμεση (ελάχιστη-μέγιστη) νεφρική κάθαρση του adefovir σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Clcr > 80 ml/min) είναι 211 ml/min (172-316 ml/min), περίπου διπλάσια από την υπολογιζόμενη κάθαρση κρεατινίνης (μέθοδος Cockroft-Gault). Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση adefovir dipivoxil 10 mg, το 45% της δόσης ανακτάται ως adefovir στα ούρα εντός 24 ωρών. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος του adefovir μειώθηκαν κατά δευτέρου βαθμού εκθετικό τρόπο, με μία διάμεση τελική ημιζωή απέκκρισης 7,22 ώρες (4,72-10,70 ώρες).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα:

Η φαρμακοκινητική του adefovir είναι ανάλογη της δόσης όταν χορηγείται ως adefovir dipivoxil εντός του δοσολογικού εύρους από 10 έως 60 mg. Επαναλαμβανόμενη χορήγηση του adefovir dipivoxil 10 mg ημερησίως, δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική του adefovir.

Φύλο, ηλικία και εθνικότητα:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του adefovir, ήταν παρόμοιες σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς. Δεν διεξήχθησαν φαρμακοκινητικές μελέτες σε ηλικιωμένους. Οι φαρμακοκινητικές μελέτες διεξήχθησαν κυρίως σε καυκάσιους ασθενείς. Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν φαίνεται να υποδηλώνουν διαφορές στην φαρμακοκινητική, ανάλογα με τη φυλή.

Νεφρική ανεπάρκεια:

Ο μέσος όρος (± SD) των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του adefovir μετά από χορήγηση μιας μόνον δόσης adefovir dipivoxil 10 mg σε ασθενείς με διαφορετικού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια, περιγράφονται στον κατωτέρω πίνακα:

Μία τετράωρη συνεδρία αιμοκάθαρσης απομακρύνει περίπου 35% της δόσεως του adefovir. Το αποτέλεσμα της περιτοναϊκής κάθαρσης στην απομάκρυνση του adefovir δεν έχει αξιολογηθεί. Συνιστάται το δοσολογικό μεσοδιάστημα του adefovir dipivoxil 10 mg να τροποποιείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 49 ml/min. Το adefovir dipivoxil δεν συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min ή σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική ανεπάρκεια:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες ήταν παρόμοιες για ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του adefovir dipivoxil μελετήθηκαν σε μελέτη αποτελεσματικότητας και ασφάλειας με ημερήσια δόση 0,25 mg/kg adefovir dipivoxil 10 mg σε παιδιά (ηλικίας από 2 έως < 18 ετών).Η ανάλυση της φαρμακοκινητικής κατέδειξε ότι ήταν συγκρίσιμη η έκθεση στο adefovir μεταξύ 3 ηλικιακών ομάδων. Στις ομάδες των 2 έως 6 ετών (0,3 mg/kg), 7 έως 11 ετών (0,25 mg/kg) και 12 έως 17 ετών (10 mg) και σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, επετεύχθη η έκθεση στο adefovir dipivoxil στο εύρος-στόχο (για αποτελέσματα αποτελεσματικότητας βλ. Φαρμακοδυναμικές.), που βασίστηκε στις συγκεντρώσεις του adefovir στο πλάσμα ενηλίκων ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β και αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.

• Το αδεφορβιρ-διπιβοξίλ είναι προφάρμακο του αδεφορβιρ. Ο αδεφορβιρ είναι άκυκλος νουκλεοτιδικός ανάλογος της αδενοσίνης μονοφωσφορικής (AMP) ο οποίος φωσφορυλιώνεται σε ενεργό μεταβολίτη, το αδεφορβιρ diphosphate, από κυτταρικές κινάσες. Το αδεφορβιρ…