ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ C02KX02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

AMBRISENTAN

Αμβρισεντάνη

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιυπερτασικά, άλλα αντιυπερτασικά, κωδικός ATC: C02KX02 ### Μηχανισμός δράσης Το ambrisentan είναι ένας από του στόματος ERA, εκλεκτικός για τον υποδοχέα ενδοθηλίνης A (ETA) της κατηγορίας του προπανοϊκού οξέος.

Εμπορικά Ονόματα

AMBICIPEN AMBRISENTAN/ACCORD AMBRISENTAN/GENEPHARM VOLIBRIS

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

I27 Άλλες πνευμονικές καρδιοπάθειες

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
I10 Ιδιοπαθής υπέρταση

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πρόωρη αρτηριακή υπέρταση

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPCαναθ. 01/2024

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες (Μονοθεραπεία)

Δόση5 mg

Μέγ. δόση10 mg

Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή
Ενήλικες (Συνδυασμός με ταδαλαφίλη)

Δόση10 mg

Τιτλοποιείται στα 10 mg άπαξ ημερησίως. Αρχικά 5 mg ambrisentan και 20 mg ταδαλαφίλης, η δόση του ambrisentan αυξανόταν στα 10 mg μετά από 8 εβδομάδες ανάλογα με την ανοχή.
Ενήλικες (Συνδυασμός με κυκλοσπορίνη Α)

Δόση5 mg

Περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως, παρακολούθηση
Παιδιατρικοί ασθενείς (8 έως <18 ετών, Σωματικό βάρος ≥50 kg)

Δόση5 mg

Μέγ. δόση10 mg

Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό, τιτλοποίηση ανάλογα με κλινική ανταπόκριση και ανοχή
Παιδιατρικοί ασθενείς (8 έως <18 ετών, Σωματικό βάρος ≥35 έως <50 kg)

Δόση5 mg

Μέγ. δόση7,5 mg

Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό, τιτλοποίηση ανάλογα με κλινική ανταπόκριση και ανοχή
Παιδιατρικοί ασθενείς (8 έως <18 ετών, Σωματικό βάρος ≥20 έως <35 kg)

Δόση2,5 mg

Μέγ. δόση5 mg

Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό, τιτλοποίηση ανάλογα με κλινική ανταπόκριση και ανοχή
Παιδιατρικοί ασθενείς (8 έως <18 ετών, Σωματικό βάρος ≥50 kg, Συνδυασμός με κυκλοσπορίνη Α)

Δόση5 mg

Περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως, παρακολούθηση
Παιδιατρικοί ασθενείς (8 έως <18 ετών, Σωματικό βάρος ≥20 έως <50 kg, Συνδυασμός με κυκλοσπορίνη Α)

Δόση2,5 mg

Περιορίζεται σε 2,5 mg άπαξ ημερησίως, παρακολούθηση
Ηλικιωμένοι ασθενείς (>65 ετών)

Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης. Περιορισμένη εμπειρία σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min). Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά προσεκτικά σε αυτή την υποομάδα και να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή αν η δόση αυξηθεί στα 10 mg ambrisentan.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή κλινικά σημαντικές αυξημένες τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (>3xULN)

Δεν θα πρέπει να ξεκινά αγωγή
Παιδιά <8 ετών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Κύηση
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης
Θηλασμός
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (με ή χωρίς κίρρωση)
Αρχικές τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και/ή αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)) >3xULN
Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF), με ή χωρίς δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

ΠΑΥ λειτουργικού σταδίου Ι κατά ΠΟΥ

Δεν έχει μελετηθεί επαρκώς η αναλογία οφέλους/κινδύνου.
ΠΑΥ λειτουργικού σταδίου IV κατά ΠΟΥ

Η αποτελεσματικότητα ως μονοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί. Σε επιδείνωση της κλινικής κατάστασης, να εξετάζεται θεραπεία συνιστώμενη για το σοβαρό στάδιο της νόσου.
Ηπατική λειτουργία

Μέτρηση ALT και AST πριν την έναρξη χορήγησης ambrisentan. Η αγωγή δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με τιμές αναφοράς ALT και/ή AST >3xULN.
Ηπατική λειτουργία

Διακοπή αγωγής αν σταθερή, ανεξήγητη, κλινικώς σημαντική αύξηση της ALT και/ή της AST ή αν η αύξηση συνοδεύεται από σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης.
Ηπατική λειτουργία

Σε ασθενείς χωρίς κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης ή ικτέρου, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της χορήγησης ambrisentan μετά την αποκατάσταση των τιμών των ηπατικών ενζύμων. Συνιστάται η συμβουλή ηπατολόγου.
Αναιμία

Η έναρξη αγωγής με ambrisentan δεν συνιστάται σε ασθενείς με κλινικά σημαντική αναιμία.
Μείωση αιμοσφαιρίνης ή αιματοκρίτη

Αν παρατηρηθεί κλινικά σημαντική μείωση στην αιμοσφαιρίνη ή στον αιματοκρίτη και έχουν αποκλειστεί άλλες αιτίες, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας.
Προϋπάρχουσα υπερφόρτωση υγρών

Πρέπει να αντιμετωπισθεί καταλλήλως κλινικά πριν από την έναρξη χορήγησης ambrisentan.
Κλινικά σημαντική κατακράτηση υγρών

Περαιτέρω εκτίμηση προκειμένου να προσδιοριστεί η αιτία, καθώς και η ενδεχόμενη ανάγκη για ειδική αγωγή ή διακοπή της θεραπείας με ambrisentan.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Δεν θα πρέπει να ξεκινά θεραπεία με Volibris παρά μόνα εάν το αποτέλεσμα ενός τεστ κυήσεως πριν τη θεραπεία είναι αρνητικό και εάν χρησιμοποιείται μία αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης.
Αντισύλληψη

Εάν υπάρχει αμφιβολία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συμβουλής από γυναικολόγο.
Οξύ πνευμονικό οίδημα σε ασθενείς με ΠΑΥ

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας.
Συγχορήγηση με ριφαμπικίνη

Οι ασθενείς που λαμβάνουν ambrisentan θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν αρχίζουν θεραπεία με ριφαμπικίνη.
Λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Λεκιθίνη (σόγια)

ΠληθυσμόςΑσθενής με υπερευαισθησία στη σόγια

Δεν πρέπει να λαμβάνει το ambrisentan.
Allura red AC aluminium lake (E129)

Μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Κυκλοσπορίνη A
προσοχή

Διπλάσια αύξηση στην έκθεση σε ambrisentan λόγω αναστολής μεταφορέων και μεταβολικών ενζύμων. Πολλαπλές δόσεις ambrisentan δεν είχαν επίδραση στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη Α.

ΣύστασηΔόση ambrisentan περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως (ενήλικες και παιδιατρικοί ≥50kg) ή 2,5 mg άπαξ ημερησίως (παιδιατρικοί ≥20 έως <50kg). Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της κυκλοσπορίνης Α.
Ριφαμπικίνη
παρακολούθηση

Παροδική (περίπου διπλάσια) αύξηση της έκθεσης σε ambrisentan μετά από αρχικές δόσεις. Έως την ημέρα 8, η χορήγηση ριφαμπικίνης σε σταθερή κατάσταση δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση σε ambrisentan.

ΣύστασηΟι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ambrisentan θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν αρχίζουν θεραπεία με ριφαμπικίνη.
Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης (σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη)
άγνωστο

Δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική του αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης ή του ambrisentan. Μια αύξηση 13% στη Cmax της σιλδεναφίλης δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.
Άλλες στοχευμένες θεραπείες για την ΠΑΥ (π.χ. προστανοειδή και διαλυτοί διεγέρτες της γουανυλικής κυκλάσης)
προσοχή

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν μελετηθεί ειδικά. Δεν αναμένονται ειδικές αλληλεπιδράσεις βάσει δεδομένων βιομετασχηματισμού.

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή σε περίπτωση συγχορήγησης.
Από του στόματος αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη, νορεθινδρόνη)
άγνωστο

Δεν επηρέασε σημαντικά την φαρμακοκινητική τους. Ελαφρά μειώσεις της Cmax και AUC για αιθινυλοιστραδιόλη (8%, 4%) και ελαφρά αυξήσεις για νορεθινδρόνη (13%, 14%).
Βαρφαρίνη
άγνωστο

Το ambrisentan δεν είχε επιδράσεις στη φαρμακοκινητική και στην αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης. Η βαρφαρίνη δεν παρουσίασε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική του ambrisentan.
Κετοκοναζόλη
άγνωστο

Η έκθεση στο ambrisentan βάσει της AUC(0-inf) και της Cmax ήταν αυξημένη κατά 35% και 20% αντίστοιχα, αλλά αυτή η μεταβολή δεν είναι πιθανό να έχει κλινική σημασία.

ΣύστασηΤο ambrisentan μπορεί να συγχορηγείται με κετοκοναζόλη.
Διγοξίνη
άγνωστο

Μικρές αυξήσεις στην AUC0-last και στις συγκεντρώσεις στο κατώτατο σημείο δράσης της διγοξίνης, καθώς και αύξηση 29% στη Cmax της διγοξίνης. Αυτό δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντικό.

ΣύστασηΔεν ενδείκνυται τροποποίηση της δόσης της διγοξίνης.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αίμα

Αναιμία

Ανοσοποιητικό

Αντίδραση υπερευαισθησίας
Αγγειοοίδημα

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Κεφαλαλγία από παραρρινοκολπίτιδα
Ημικρανία
Ζάλη
Συγκοπή

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση
Διαταραχή όρασης

Αυτί

Εμβοές
Αιφνίδια απώλεια ακοής

Καρδιά

Αίσθημα παλμών
Καρδιακή ανεπάρκεια

Αγγειακές

Έξαψη
Υπόταση

Αναπνευστικό

Δύσπνοια
Επίσταξη
Ρινίτιδα

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Συμφόρηση της ανώτερης αναπνευστικής οδού (ρινική, κόλπων του προσώπου)

Λοιμώξεις

Ρινοφαρυγγίτιδα
Κολπίτιδα

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Διάρροια
Έμετος
Κοιλιακό άλγος
Δυσκοιλιότητα

Ήπαρ

Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες
Ηπατική βλάβη
Αυτοάνοση ηπατίτιδα

Γενικές

Περιφερικό οίδημα

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Έξαψη

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Αίσθημα παλμών

Καρδιά

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Ημικρανία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία από παραρρινοκολπίτιδα

Νευρικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Συμφόρηση της ανώτερης αναπνευστικής οδού (ρινική, κόλπων του προσώπου)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Πολύ συχνές
Αγγειοοίδημα

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Αντίδραση υπερευαισθησίας

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες

Ήπαρ

Συχνές
Διαταραχή όρασης

Οφθαλμικές

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εμβοές

Αυτί

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κολπίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Ρινίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές
Συγκοπή

Νευρικό

Συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Συχνές
Αιφνίδια απώλεια ακοής

Αυτί

Όχι συχνές
Αυτοάνοση ηπατίτιδα

Ήπαρ

Όχι συχνές
Ηπατική βλάβη

Ήπαρ

Όχι συχνές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Δεν θα πρέπει να ξεκινά θεραπεία με ambrisentan, εκτός εάν το αποτέλεσμα του τεστ κυήσεως πριν τη θεραπεία είναι αρνητικό και χρησιμοποιείται μία αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης. Συνιστώνται μηνιαία τεστ κυήσεως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ambrisentan.
Κύηση
Αντενδείκνυται

Το ambrisentan αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλ. Αντενδείξεις). Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το ambrisentan έχει τερατογόνο δράση. Δεν υπάρχει εμπειρία στον άνθρωπο. Οι γυναίκες που λαμβάνουν ambrisentan πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο βλάβης του εμβρύου και να γίνεται αλλαγή θεραπείας εάν παρουσιαστεί εγκυμοσύνη (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Προκλινικά δεδομένα).
Γαλουχία
Αντενδείκνυται

Δεν είναι γνωστό εάν το ambrisentan απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η απέκκριση του ambrisentan στο μητρικό γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Συνεπώς, ο θηλασμός αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν ambrisentan (βλ. Αντενδείξεις).
Γονιμότητα
Άγνωστο

Η ανάπτυξη ατροφίας των ορχικών σωληναρίων σε αρσενικά ζώα έχει συσχετιστεί με τη χρόνια χορήγηση ERA, συμπεριλαμβανομένου του ambrisentan (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Αν και στη μελέτη ARIES-E δεν βρέθηκε σαφής ένδειξη δυσμενούς επίδρασης της μακροχρόνιας έκθεσης σε ambrisentan στον αριθμό των σπερματοζωαρίων, η χρόνια χορήγηση ambrisentan σχετίσθηκε με μεταβολές στους δείκτες σπερματογένεσης. Παρατηρήθηκε μείωση της συγκέντρωσης inhibin-B στο πλάσμα και αύξηση της συγκέντρωσης FSH στο πλάσμα. Η επίδραση στην ανθρώπινη ανδρική γονιμότητα δεν είναι γνωστή αλλά μία επιδείνωση της σπερματογένεσης δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Σε κλινικές μελέτες η χρόνια χορήγηση του ambrisentan δεν συσχετίστηκε με μεταβολή της τεστοστερόνης πλάσματος.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

κεφαλαλγία
εξάψεις
ζάλη
ναυτία
ρινική συμφόρηση
υπόταση

Αντιμετώπιση

Σε περίπτωση σοβαρής υπότασης, ενδεχομένως να χρειαστεί ενεργός καρδιαγγειακή υποστήριξη.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών του ambrisentan (όπως υπόταση, ζάλη, αδυναμία, κόπωση) θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν αξιολογείται η ικανότητα του ασθενούς να εκτελεί εργασίες που απαιτούν κρίση και κινητικές ή νοητικές ικανότητες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς πρέπει να είναι ενήμεροι για το πώς θα μπορούσαν να επηρεαστούν από το ambrisentan πριν την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Πυρήνας δισκίου

Λακτόζη μονοϋδρική

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη λεπτού υμενίου

Αμβρισεντάνη 2,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πολυβινυλαλκοόλη

Τάλκης

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη

Λεκιθίνη (σόγια) (E322)

Αμβρισεντάνη 5 mg και 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πολυβινυλαλκοόλη

Τάλκης

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη

Λεκιθίνη (σόγια) (E322)

Allura red AC aluminium lake (E129)

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιυπερτασικά, άλλα αντιυπερτασικά, κωδικός ATC: C02KX02

Μηχανισμός δράσης

Το ambrisentan είναι ένας από του στόματος ERA, εκλεκτικός για τον υποδοχέα ενδοθηλίνης A (ETA) της κατηγορίας του προπανοϊκού οξέος. Η ενδοθηλίνη διαδραματίζει ένα σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της ΠΑΥ. Το ambrisentan είναι ένας ανταγωνιστής του ETA (περίπου 4.000 φορές περισσότερο εκλεκτικός για το ETA σε σχέση με το ETB). Το ambrisentan αναστέλλει τον υπότυπο του υποδοχέα ETA, ο οποίος εντοπίζεται κυρίως στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων και στα καρδιακά μυοκύτταρα. Αυτό αποτρέπει την ενεργοποίηση συστημάτων δεύτερων αγγελιοφόρων από την ενδοθηλίνη που συνεπάγεται αγγειοσύσπαση και υπερπλασία των λείων μυϊκών κυττάρων. Η εκλεκτικότητα του ambrisentan για τον υποδοχέα ETA έναντι του ETB αναμένεται ότι διατηρεί την παραγωγή των αγγειοδιασταλτικών μονοξειδίου του αζώτου και προστακυκλίνης που μεσολαβείται από τον υποδοχέα ETB.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Έχουν διεξαχθεί δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, βασικές μελέτες Φάσης 3 (ARIES-1 και 2). Η ARIES-1 συμπεριέλαβε 201 ασθενείς και συνέκρινε το ambrisentan 5 mg και 10 mg με εικονικό φάρμακο. Η ARIES-2 συμπεριέλαβε 192 ασθενείς και συνέκρινε το ambrisentan 2,5 mg και 5 mg με εικονικό φάρμακο. Και στις δύο μελέτες, το ambrisentan προστέθηκε στα υποστηρικτικά/βασικά φάρμακα των ασθενών, η οποία μπορούσε να περιλαμβάνει διγοξίνη, αντιπηκτικά, διουρητικά, οξυγόνο και αγγειοδιασταλτικά (αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, αναστολείς ΜΕΑ). Οι συμμετέχοντες ασθενείς είχαν ΙΠΑΥ ή ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (ΠΑΥ-CTD). Η πλειονότητα των ασθενών είχε συμπτώματα λειτουργικής τάξης ΙI (38,4%) ή τάξης III (55,0%) κατά ΠΟΥ. Αποκλείσθηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο (κίρρωση ή κλινικά σημαντικώς αυξημένες τιμές αμινοτρανσφερασών) καθώς και ασθενείς που χρησιμοποιούσαν άλλη στοχευμένη θεραπεία για ΠΑΥ (π.χ. προστανοειδή). Στις μελέτες αυτές δεν εκτιμήθηκαν αιμοδυναμικές παράμετροι. Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις μελέτες Φάσης 3 ήταν η βελτίωση της ικανότητας για άσκηση βάσει της μεταβολής από την αρχική τιμή στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6 minute walk distance-6MWD) στις 12 εβδομάδες. Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία με ambrisentan είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση στην 6MWD για κάθε δόση ambrisentan. Η βελτίωση με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο της μέσης 6MWD την εβδομάδα 12 σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς ήταν 30,6 m (95% CI: 2,9 έως 58,3, p= 0,008) και 59,4 m (95% CI: 29,6 έως 89,3, p< 0,001) για την ομάδα των 5 mg, στις μελέτες ARIES-1 και 2 αντίστοιχα. Η βελτίωση με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο της μέσης 6MWD την εβδομάδα 12 σε ασθενείς της ομάδας των 10 mg στη μελέτη ARIES-1 ήταν 51,4 m (95% CI: 26,6 έως 76,2, p < 0,001). Στις μελέτες Φάσης 3 πραγματοποιήθηκε μια προκαθορισμένη συνδυαστική ανάλυση (ARIES-C). Η μέση βελτίωση της 6MWD με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο ήταν 44,6 m (95% CI: 24,3 έως 64,9; p< 0,001) για τη δόση των 5 mg και 52,5 m (95% CI: 28,8 έως 76,2, p< 0,001) για τη δόση των 10 mg. Στη μελέτη ARIES-2, το ambrisentan (ομάδα συνδυασμένης δόσης) καθυστέρησε σημαντικά τον χρόνο έως την κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p< 0,001) και η αναλογία κινδύνου έδειξε μια μείωση 80% (95% CI: 47% έως 92%). Το τελικό σημείο περιλάμβανε: θάνατο, μεταμόσχευση πνευμόνων, νοσηλεία για ΠΑΥ, κολπική διαφραγματοστομία, προσθήκη άλλων θεραπευτικών παραγόντων για ΠΑΥ και κριτήρια πρώιμης διαφυγής. Στην ομάδα συνδυασμένης δόσης, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση (3,41 ± 6,96) στην κλίμακα σωματικής λειτουργικότητας του ερωτηματολογίου SF-36 Health Survey, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (-0,20 ± 8,14, p= 0,005). Η αγωγή με ambrisentan οδήγησε σε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση στον Δείκτη Δύσπνοιας Borg (Borg Dyspnea Index-BDI) την εβδομάδα 12 (διόρθωση BDI για το εικονικό φάρμακο -1,1 (95% CI: -1,8 έως -0,4, p= 0,019, ομάδα συνδυασμένης δόσης).

Μακροχρόνια δεδομένα

Οι ασθενείς που εισήχθησαν στις μελέτες ARIES-1 και 2 μπορούσαν να συμμετέχουν σε μία μακροχρόνια μελέτη παράτασης, ανοικτού σχεδιασμού, τη μελέτη ARIES-E (n= 383). Η συνδυασμένη μέση έκθεση ήταν περίπου 145 ± 80 εβδομάδες και η μέγιστη έκθεση ήταν περίπου 295 εβδομάδες. Τα κύρια πρωτεύοντα τελικά σημεία αυτής της μελέτης ήταν η συχνότητα και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την μακροχρόνια έκθεση στο ambrisentan, συμπεριλαμβανομένων των λειτουργικών δοκιμασιών ήπατος στον ορό. Τα ευρήματα ασφαλείας που παρατηρήθηκαν με μακροχρόνια έκθεση στο ambrisentan σε αυτή τη μελέτη ήταν γενικά συμβατά με εκείνα που παρατηρήθηκαν στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες 12 εβδοδμάδων. Η παρατηρηθείσα πιθανότητα επιβίωσης σε άτομα που ελάμβαναν ambrisentan (ομάδα συνδυασμένης δόσης ambrisentan) στα 1, 2 και 3 έτη ήταν 93%, 85% και 79% αντίστοιχα. Σε μία μελέτη ανοικτού σχεδιασμού (AMB222), το ambrisentan μελετήθηκε σε 36 ασθενείς, με σκοπό να εκτιμηθεί η επίπτωση αυξημένων συγκεντρώσεων αμινοτρανσφερασών στον ορό σε ασθενείς που είχαν διακόψει προηγουμένως άλλη θεραπεία με ERA, εξαιτίας διαταραχών στις τρανσαμινάσες. Σε μέσο διάστημα 53 εβδομάδων θεραπείας με ambrisentan, κανένας από τους ασθενείς δεν είχε επιβεβαιωμένη τιμή ALT >3xULN στον ορό που να απαιτούσε οριστική διακοπή της αγωγής. Στη διάρκεια αυτού του διαστήματος, το 50% των ασθενών είχαν μεταβεί από 5 mg σε 10 mg ambrisentan. Η αθροιστική επίπτωση των διαταραχών στις αμινοτρανσφεράσες ορού >3xULN σε όλες τις μελέτες Φάσης 2 και 3 (συμπεριλαμβανομένων των αντίστοιχων παρατάσεων ανοικτού σχεδιασμού) ήταν 17 σε 483 άτομα με μέση διάρκεια έκθεσης 79,5 εβδομάδες. Αυτό αντιπροσωπεύει μία συχνότητα επεισοδίων 2,3 ανά 100 έτη ασθενών έκθεσης στο ambrisentan. Στην ανοικτού σχεδιασμού μακροχρόνια μελέτη επέκτασης ARIES-E, ο κίνδυνος στα 2 έτη αύξησης των αμινοτρανσφερασών του ορού >3xULN σε ασθενείς που ελάμβαναν ambrisentan ήταν 3,9%.

Λοιπές κλινικές πληροφορίες

Βελτίωση σε αιμοδυναμικές παραμέτρους παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΠΑΥ μετά από 12 εβδομάδες (n= 29) σε μία μελέτη Φάσης 2 (AMB220). Η θεραπεία με ambrisentan οδήγησε σε αύξηση στον μέσο καρδιακό δείκτη, μείωση της μέσης πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας και μείωση των μέσων πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων. Μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης έχει αναφερθεί με τη θεραπεία με ambrisentan. Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο διάρκειας 12 εβδομάδων, η μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης από την αρχική τιμή μέχρι το τέλος της θεραπείας ήταν 3 mmHg και 4,2 mmHg αντίστοιχα. Η μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης διατηρήθηκε για έως και 4 έτη θεραπείας με ambrisentan στην ανοικτού σχεδιασμού μακροχρόνια μελέτη ARIES- E. Δεν σημειώθηκαν κλινικώς σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική του ambrisentan ή της σιλδεναφίλης κατά τη διάρκεια μιας μελέτης αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές και ο συνδυασμός τους ήταν καλά ανεκτός. Ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν παράλληλα ambrisentan και σιλδεναφίλη στις μελέτες ARIES-E και AMB222 ήταν 22 ασθενείς (5,7%) και 17 ασθενείς (47%), αντίστοιχα. Στους ασθενείς αυτούς δεν διαπιστώθηκε κανένας επιπλέον λόγος ανησυχίας σχετικά με την ασφάλεια.

Κλινική αποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα σύγκρισης, καθοδηγούμενη από συμβάντα, Φάσης 3 μελέτη έκβασης (AMB112565/AMBITION), διεξήχθη με σκοπό να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του αρχικού συνδυασμού ambrisentan με ταδαλαφίλη έναντι της μονοθεραπείας με ambrisentan ή με ταδαλαφίλη, σε 500 ασθενείς με ΠΑΥ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2: 1: 1, αντίστοιχα. Κανένας ασθενής δεν έλαβε εικονικό φάρμακο μόνο. Η κύρια ανάλυση αφορούσε την ομάδα που έλαβε το συνδυασμό έναντι των ομάδων που έλαβαν τις μονοθεραπείες συγκεντρωτικά. Πραγματοποιήθηκαν, επίσης, υποστηρικτικές συγκρίσεις της ομάδας της συνδυαστικής θεραπείας έναντι κάθε μίας εκ των ομάδων της μονοθεραπείας. Ασθενείς με σημαντική αναιμία, κατακράτηση υγρών ή σπάνιες νόσους του αμφιβληστροειδούς αποκλείσθηκαν, σύμφωνα με τα κριτήρια των ερευνητών. Αποκλείσθηκαν, επίσης, ασθενείς με τιμές ALT και AST >2xULN κατά την έναρξη της μελέτης. Κατά την έναρξη της μελέτης, 96% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγουμένως κάποια ειδική θεραπεία για την ΠΑΥ, και ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση έως την ένταξη στη μελέτη ήταν 22 ημέρες. Οι ασθενείς ξεκίνησαν με λήψη ambrisentan 5 mg και ταδαλαφίλης 20 mg, και οι δόσεις τιτλοποιήθηκαν σε 40 mg ταδαλαφίλης κατά την εβδομάδα 4, και 10 mg ambrisentan κατά την εβδομάδα 8, εκτός εάν υπήρχαν προβλήματα ανοχής. Η διάμεση διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας με τη συνδυαστική θεραπεία ήταν μεγαλύτερη από 1,5 έτη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εκδήλωση ενός συμβάντος κλινικής αποτυχίας, το οποίο οριζόταν ως:

θάνατος, ή
νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ,
εξέλιξη της νόσου,

μη ικανοποιητική μακροχρόνια κλινική ανταπόκριση. Η μέση ηλικία όλων των ασθενών ήταν 54 έτη (SD 15, εύρος 18-75 έτη). Η λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ των ασθενών στην έναρξη της μελέτης ήταν II (31%) και III (69%). Η ιδιοπαθής ή κληρονομούμενη ΠΑΥ ήταν η πιο συχνή αιτιολογία στον πληθυσμό της μελέτης (56%), ακολουθούμενη από την ΠΑΥ λόγω νοσημάτων του συνδετικού ιστού (37%), την ΠΑΥ που σχετιζόταν με φάρμακα και τοξίνες (3%), διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια (2%) και HIV (2%). Οι ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας II και III κατά ΠΟΥ είχαν μέση αρχική τιμή 353 μέτρα στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6MWD). Καταληκτικά σημεία έκβασης Η θεραπεία με τη συνδυαστική θεραπεία οδήγησε σε μείωση κατά 50% του κινδύνου (αναλογία κινδύνου [HR] 0,502, 95% CI: 0,348 έως 0,724, p= 0,0002) του σύνθετου καταληκτικού σημείου κλινικής αποτυχίας έως την επίσκεψη τελικής αξιολόγησης, συγκριτικά με τις ομάδες της μονοθεραπείας συγκεντρωτικά. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα προήλθε από τη μείωση των νοσηλειών κατά 63% με τη συνδυαστική θεραπεία, εμφανίστηκε νωρίς και διατηρήθηκε. Η αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας ως προς το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν σταθερή κατά τη σύγκριση με τις επιμέρους μονοθεραπείες, καθώς και στις υποομάδες με βάση την ηλικία, την εθνική καταγωγή, τη γεωγραφική περιοχή και την αιτιολογία (IPAH /hPAH και PAH-CTD). Το αποτέλεσμα ήταν σημαντικό τόσο για τους ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ όσο και για τους ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ.

	Ambrisentan + ταδαλαφίλη (N= 253)	Μονοθεραπεία συγκεντρωτικά (N= 247)	Μονοθεραπεία με ambrisentan (N= 126)	Μονοθεραπεία με ταδαλαφίλη (N= 121)
Κλινική αποτυχία, αρ. (%)	46 (18%)	77 (31%)	43 (34%)	34 (28%)
Αναλογία κινδύνου	0,502		0,477	0,528
(95% CI)	(0,348, 0,724)		(0,314, 0,723)	(0,338, 0,827)
Τιμή P, έλεγχος Log-rank	0,0002		0,0004	0,0045
Συνιστώσες του πρώτου συμβάντος κλινικής αποτυχίας (βάσει αξιολόγησης)
Θάνατος (από οποιαδήποτε αιτία)	9 (4%)	8 (3%)	2 (2%)	6 (5%)
Νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ	10 (4%)	30 (12%)	18 (14%)	12 (10%)
Εξέλιξη της νόσου	10 (4%)	16 (6%)	12 (10%)	4 (3%)
Μη ικανοποιητική μακροχρόνια κλινική ανταπόκριση	17 (7%)	23 (9%)	11 (9%)	12 (10%)
Χρόνος έως την πρώτη νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ (βάσει αξιολόγησης)
Πρώτη νοσηλεία, αρ. (%)	19 (8%)	44 (18%)	27 (21%)	17 (14%)
Αναλογία κινδύνου	0,372		0,323	0,442
(95% CI)			<0,0001	0,0124
Τιμή P, έλεγχος Log-rank	0,0002
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία	Ambrisentan + ταδαλαφίλη	Μονοθεραπεία συγκεντρωτικά	Διαφορά και διάστημα εμπιστοσύνης	Τιμή p
—	—	—	—	—
NT-proBNP (% μείωση)	-67,2	-50,4	% διαφορά -33,8, 95% CI: -44,8, -20,7	p< 0,0001
% ασθενείς που πέτυχαν ικανοποιητική κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 24	39	29	Αναλογία πιθανοτήτων 1,56, 95% CI: 1,05, 2,32	p= 0,026
6MWD (μέτρα, διάμεση μεταβολή)	49,0	23,8	22,75 m, 95% CI: 12,00, 33,50	p< 0,0001

Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση

Μία μελέτη 492 ασθενών (ambrisentan N= 329, εικονικό φάρμακο N= 163) με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (IPF), 11% των οποίων είχαν δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση (WHO κατηγορία 3), διεξήχθη, αλλά διεκόπη πρόωρα όταν διαπιστώθηκε ότι το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας δεν μπορούσε να επιτευχθεί (μελέτη ARTEMIS-IPF). Ενενήντα περιστατικά (27%) εξέλιξης της IPF (συμπεριλαμβανομένων εισαγωγών στο νοσοκομείο λόγω αναπνευστικών προβλημάτων) ή θανάτων παρατηρήθηκαν στην ομάδα του ambrisentan συγκριτικά με 28 περιστατικά (17%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Για το λόγο αυτό το ambrisentan αντενδείκνυται σε ασθενείς με IPF, με ή χωρίς δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση (βλ. Αντενδείξεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτη AMB112529 Η ασφάλεια και η ανοχή της θεραπείας με ambrisentan άπαξ ημερησίως επί 24 εβδομάδες αξιολογήθηκαν σε μία ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενη μελέτη σε 41 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ ηλικίας από 8 έως κάτω των 18 ετών (διάμεση ηλικία: 13 έτη). Η αιτιολογία της ΠΑΥ ήταν ιδιοπαθής (n= 26, 63%), εμμένουσα συγγενής ΠΑΥ παρά τη χειρουργική αποκατάσταση (n= 11, 27%), δευτεροπαθής σε νόσο του συνδετικού ιστού (n= 1, 2%) ή οικογενής (n= 3, 7,3%). Από τους 11 συμμετέχοντες με συγγενή καρδιοπάθεια, 9 είχαν ελλείμματα του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, 2 είχαν ελλείμματα του μεσοκολπικού διαφράγματος και 1 είχε εμμένοντα ανοικτό αρτηριακό πόρο. Οι ασθενείς ανήκαν στη λειτουργική κατηγορία ΙΙ (n= 32, 78%) ή III (n= 9, 22%) κατά ΠΟΥ στην αρχή της θεραπείας της μελέτης. Κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα για ΠΑΥ (συχνότερα μονοθεραπεία με PDE5i [n= 18, 44%], συνδυασμούς θεραπείας με PDE5i και προστανοειδή [n= 8, 20%]) ή μονοθεραπεία με προστανοειδή [n=1, 2%] και συνέχισαν τη θεραπεία τους για ΠΑΥ κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο δοσολογικές ομάδες: ambrisentan 2,5 mg ή 5 mg άπαξ ημερησίως (χαμηλή δόση, n= 21) και ambrisentan 2,5 mg or 5 mg άπαξ ημερησίως με τιτλοποίηση σε 5 mg, 7,5 mg ή 10 mg με βάση το σωματικό βάρος (υψηλή δόση, n= 20). Συνολικά, σε 20 ασθενείς και από τις δύο δοσολογικές ομάδες έγινε τιτλοποίηση στις 2 εβδομάδες με βάση την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή. 37 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη και 4 ασθενείς αποσύρθηκαν από τη μελέτη. Δεν παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη τάση ως προς την επίδραση του ambrisentan στην κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας της ικανότητας για άσκηση (6MWD). Η μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 αναφορικά με την 6MWD για τους ασθενείς στις ομάδες χαμηλής και υψηλής δόσης που διέθεταν μέτρηση στην έναρξη της μελέτης και στις 24 εβδομάδες ήταν + 55,14 m (95% CI: 4,32 έως 105,95) σε 18 ασθενείς και + 26,25 m (95% CI: -4,59 έως 57,09) σε 18 ασθενείς, αντίστοιχα. Η μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 αναφορικά με την 6MWD για τους 36 ασθενείς συνολικά (συγκεντρωτικά στοιχεία για τις δύο δόσεις) ήταν + 40,69 m (95% CI: 12,08 έως 69,31). Αυτά τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Την εβδομάδα 24, το 95% και το 100% των ασθενών στις ομάδες χαμηλής και υψηλής δόσης, αντίστοιχα, παρέμεναν σταθεροί (λειτουργική κατηγορία αμετάβλητη ή βελτιωμένη). Με βάση την ανάλυση Kaplan-Meierη επιβίωση χωρίς συμβάν σχετιζόμενο με επιδείνωση της ΠΑΥ (θάνατος [οποιασδήποτε αιτιολογίας], μεταμόσχευση πνεύμονα ή νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ ή επιδείνωση σχετιζόμενη με την ΠΑΥ) στις 24 εβδομάδες ήταν 86% και 85% στις ομάδες χαμηλής και υψηλής δόσης, αντίστοιχα. Αιμοδυναμικές παράμετροι μετρήθηκαν σε 5 ασθενείς (ομάδα χαμηλής δόσης). Η μέση αύξηση του καρδιακού δείκτη από την τιμή αναφοράς ήταν + 0,94 L/min/m2, η μέση μείωση στη μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση ήταν - 2,2 mmHg και η μέση μείωση του PVR ήταν - 277 dyn s/cm5 (3,46 mmHg/L/min). Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ που έλαβαν ambrisentan για 24 εβδομάδες, η γεωμετρική μέση μείωση από την έναρξη της μελέτης στο NT-pro-BNP ήταν 31% στην ομάδα χαμηλής δόσης (2,5 και 5 mg) και 28% στην ομάδα υψηλής δόσης (5, 7,5 και 10 mg). Μελέτη AMB114588 Μακροχρόνια δεδομένα προήλθαν από 38 από τους 41 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ ηλικίας 8 έως μικρότερο των 18 ετών που έλαβαν θεραπεία με ambrisentan στην τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων. Τα περισσότερα από τα άτομα που μεταφέρθηκαν σε αυτή τη μακροχρόνια επέκταση είχαν ιδιοπαθή ή κληρονομική ΠΑΥ (68%) σύμφωνα με τη βασική γραμμή της AMB112529. Η μέση διάρκεια της έκθεσης (± τυπική απόκλιση) στη θεραπεία με ambrisentan ήταν περίπου 4,0 ± 2,5 (εύρος: 3 μήνες έως 10,0 έτη). Οι ασθενείς μπορούσαν αν απαιτούταν να λάβουν πρόσθετη θεραπεία για ΠΑΥ στην ανοιχτή επέκταση και η δόση του ambrisentan θα μπορούσε να προσαρμοστεί κατά 2,5 mg προσαυξήσεις. Συνολικά 66% των ασθενών που συνέχισαν στη μελέτη επέκτασης παρέμειναν στην ίδια δόση ambrisentan που χρησιμοποιήθηκε στην AMB112529. Η κλινική επιδείνωση ορίστηκε ως ο θάνατος (όλες οι αιτίες), η καταχώριση για μεταμόσχευση πνεύμονα ή η κολπική διαφραγματοστομία ή η επιδείνωση της ΠΑΥ που οδηγεί σε νοσηλεία, αλλαγή της δόσης του ambrisentan, προσθήκη ή αλλαγή στη δόση του υπάρχοντος στοχευμένου θεραπευτικού παράγοντα ΠΑΥ, αύξηση της Λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ. Μείωση 20% στο 6MWD ή σημεία/συμπτώματα δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας. Στα ίδια χρονικά σημεία, συνολικά το 71% των ασθενών παρέμεινε χωρίς επιδείνωση της ΠΑΥ, ενώ 11 συμμετέχοντες (29%) και στις 4 ομάδες δόσεων παρουσίασαν εμφάνιση κλινικής επιδείνωσης της ΠΑΥ με βάση τουλάχιστον 1 κριτήριο, με περισσότερα από 1 κλινικά κριτήρια επιδείνωσης να πληρούνται στους 5 από τους 11 συμμετέχοντες (45%). Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier για την επιβίωση ήταν 94,74% και 92,11% στα 3 και 4 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας. Οι αλλαγές από τη βασική γραμμή AMB112529 έως το τέλος της μελέτης επέκτασης έδειξαν μέση αύξηση στο 6MWD κατά 58,4 ± 88 μέτρα (βελτίωση 17% έναντι της γραμμής βάσης) σε όλες τις ομάδες δόσεων. Στην AMB114588 Study Entry, και οι 4 Λειτουργικές Κατηγορίες κατά ΠΟΥ (I, II, III και IV) εκπροσωπήθηκαν από συμμετέχοντες με περισσότερους από τους μισούς να είναι Κατηγορίας II (n=22; 58%) και τους υπόλοιπους συμμετέχοντες στην Κατηγορία I (n=9; 24%), στην Κατηγορία III (n=6, 16%) ή στην Κατηγορία IV (n=1, 3%). Οι αλλαγές από τη βασική γραμμή της AMB112529 έως το τέλος της μελέτης επέκτασης (N=29) έδειξαν βελτίωση (45%) ή καμία αλλαγή (55%) και καμία επιδείνωση, στη λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ καθώς και μια μέση αύξηση στο 6MWD κατά 17,0%.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Το ambrisentan απορροφάται ταχέως στους ανθρώπους. Μετά από χορήγηση από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) του ambrisentan στο πλάσμα παρατηρούνται κατά κανόνα 1,5 ώρες περίπου μετά τη δόση τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μετά από λήψη τροφής. Η Cmax και η περιοχή που περικλείεται από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC) αυξάνονται ευθέως ανάλογα με τη δόση για το φάσμα των θεραπευτικών δόσεων. Σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται γενικά μετά από 4 ημέρες επαναλαμβανόμενης δοσολογίας. Μια μελέτη επίδρασης της τροφής, που περιελάμβανε χορήγηση ambrisentan σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση νηστείας και μετά από γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, έδειξε ότι η Cmax ήταν μειωμένη κατά 12%, ενώ η AUC παρέμεινε αμετάβλητη. Η μείωση αυτή στη μέγιστη συγκέντρωση δεν έχει κλινική σημασία και επομένως, το ambrisentan μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Το ambrisentan συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η in vitro σύνδεση του ambrisentan με πρωτεΐνες πλάσματος ήταν, κατά μέσο όρο, 98,8% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης για εύρος 0,2-20 μικρογραμμάρια/ml. Το ambrisentan συνδέεται κυρίως με λευκωματίνη (96,5%) και σε μικρότερο βαθμό με άλφα1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η κατανομή του ambrisentan σε ερυθροκύτταρα είναι μικρή, με μέση αναλογία αίματος/πλάσματος 0,57 και 0,61 σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Το ambrisentan είναι ένας μη σουλφοναμιδικός (ανάλογο προπανοϊκού οξέος) ERA. Το ambrisentan υφίσταται γλυκουρονίδωση μέσω διαφόρων ισοενζύμων UGT (UGT1A9S, UGT2B7S και UGT1A3S) με σκοπό το σχηματισμό ambrisentan glucuronide (13%). Το ambrisentan υφίσταται επίσης οξειδωτικό μεταβολισμό κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP3A5 και CYP2C19 με σκοπό το σχηματισμό 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%), που γλυκουρονιδιώνεται περαιτέρω σε 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%). Η συγγένεια σύνδεσης του 4-hydroxymethyl ambrisentan για τον ανθρώπινο υποδοχέα ενδοθηλίνης είναι 65 φορές μικρότερη από του ambrisentan. Συνεπώς, σε συγκεντρώσεις που παρατηρούνται στο πλάσμα (περίπου 4% σε σχέση με τη μητρική ουσία ambrisentan), το 4-hydroxymethyl ambrisentan δεν αναμένεται να συμβάλλει στη φαρμακολογική δράση του ambrisentan. In vitro δεδομένα δείχνουν ότι το ambrisentan στα 300 μM οδήγησε σε αναστολή μικρότερη του 50% των UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (έως 30%) ή των ενζύμων 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 του κυτοχρώματος P450 (έως 25%). In vitro, το ambrisentan δεν έχει ανασταλτική δράση στους ανθρώπινους μεταφορείς, συμπεριλαμβανομένων των Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 και NTCP, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Επιπλέον, το ambrisentan δεν επήγαγε την έκφραση των πρωτεϊνών MRP2, Pgp ή BSEP σε ηπατοκύτταρα αρουραίων. Συνδυαστικά, τα in vitro δεδομένα υποστηρίζουν ότι το ambrisentan, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (Cmax στο πλάσμα έως 3,2 μM), δεν θα αναμενόταν να έχει επίδραση στα ένζυμα UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ή στα ένζυμα 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 του κυτοχρώματος P450 ή στη μεταφορά μέσω των BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 ή NTCP. Οι επιδράσεις του ambrisentan σε σταθερή κατάσταση (10 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμακοκινητική και στη φαρμακοδυναμική μιας εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης (25 mg), βάσει των PT και INR, διερευνήθηκαν σε 20 υγιείς εθελοντές. Το ambrisentan δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική ή στη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης. Παρομοίως, η συγχορήγηση με βαρφαρίνη δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική του ambrisentan (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Οι επιδράσεις της σιλδεναφίλης (20 mg τρεις φορές ημερησίως) χορηγούμενου επί 7 ημέρες στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης ambrisentan, καθώς και οι επιδράσεις του ambrisentan (10 mg άπαξ ημερησίως) χορηγούμενου επί 7 ημέρες στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης σιλδεναφίλης, διερευνήθηκαν σε 19 υγιείς εθελοντές. Εκτός από μία αύξηση 13% στη Cmax της σιλδεναφίλης μετά από συγχορήγηση ambrisentan, δεν υπήρξαν άλλες μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της σιλδεναφίλης, του N-desmethyl-sildenafil και του ambrisentan. Αυτή η μικρή αύξηση στη Cmax της σιλδεναφίλης δεν θεωρήθηκε ως κλινικά σημαντική (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η επίδραση του ambrisentan (10 mg άπαξ ημερησίως) σε σταθερή κατάσταση στην φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσεως ταδαλαφίλης, καθώς και οι επιδράσεις της ταδαλαφίλης (40 mg άπαξ ημερησίως) σε σταθερή κατάσταση στην φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσεως ambrisentan μελετήθηκαν σε 23 υγιείς εθελοντές. Το ambrisentan δεν παρουσίασε κάποια κλινικά σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της ταδαλαφίλης. Παρομοίως, η συγχορήγηση με ταδαλαφίλη δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική του ambrisentan (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Οι επιδράσεις της επαναλαμβανόμενης δοσολογίας κετοκοναζόλης (400 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης 10 mg ambrisentan διερευνήθηκαν σε 16 υγιείς εθελοντές. Η έκθεση στο ambrisentan βάσει της AUC(0-inf) και της Cmax ήταν αυξημένη κατά 35% και 20%, αντίστοιχα. Αυτή η μεταβολή στην έκθεση δεν είναι πιθανό ότι έχει κλινική σημασία και, επομένως το ambrisentan μπορεί να συγχορηγείται με κετοκοναζόλη. Η επίδραση επαναλαμβανόμενων δόσεων κυκλοσπορίνης Α (100-150 mg δύο φορές την ημέρα) στην φαρμακοκινητική του ambrisentan σε σταθεροποιημένη κατάσταση (5 mg άπαξ ημερησίως) και η επίδραση επαναλαμβανόμενων δόσεων ambrisentan (5 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α σε σταθεροποιημένη κατάσταση (100-150 mg δύο φορές την ημέρα) μελετήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. Η Cmax και η AUC(0-τ) του ambrisentan αυξήθηκαν (48% και 121%, αντίστοιχα) παρουσία πολλαπλών δόσεων κυκλοσπορίνης Α. Βάσει αυτών των μεταβολών, όταν συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη Α, η δόση του ambrisentan σε ενήλικους ή παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 50 kg θα πρέπει να περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως. Για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 20 έως < 50 kg, η δόση θα πρέπει να περιορίζεται σε 2,5 mg άπαξ ημερησίως (βλ. Δοσολογία). Ωστόσο, οι πολλαπλές δόσεις ambrisentan δεν παρουσίασαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη Α, συνεπώς δεν δικαιολογείται ρύθμιση της δόσης της κυκλοσπορίνης Α. Οι επιδράσεις της οξείας και της επαναλαμβανόμενης χορήγησης ριφαμπικίνης (600 mg άπαξ ημερησίως) στην φαρμακοκινητική του ambrisentan σε σταθερή κατάσταση (10 mg άπαξ ημερησίως) μελετήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. Μετά τις αρχικές δόσεις ριφαμπικίνης, παρατηρήθηκε μία παροδική αύξηση της AUC(0-τ) του ambrisentan (121% και 116% μετά την πρώτη και δεύτερη δόση ριφαμπικίνης αντίστοιχα), προφανώς λόγω αναστολής του OATP μέσω της ριφαμπικίνης. Ωστόσο, δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση στη έκθεση του ambrisentan έως την ημέρα 8 μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων ριφαμπικίνης. Οι ασθενείς που κάνουν θεραπεία με ambrisentan θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν αρχίζουν θεραπεία με ριφαμπικίνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Οι επιδράσεις της επαναλαμβανόμενης δοσολογίας ambrisentan (10 mg) στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης διγοξίνης διερευνήθηκαν σε 15 υγιείς εθελοντές. Οι πολλαπλές δόσεις ambrisentan είχαν ως αποτέλεσμα μικρές αυξήσεις στην AUC0-last της διγοξίνης και στις συγκεντρώσεις στο κατώτατο σημείο δράσης της, καθώς και μία αύξηση 29% στη Cmax της διγοξίνης. Η αύξηση της έκθεσης στη διγοξίνη που παρατηρήθηκε με πολλαπλές δόσεις ambrisentan δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική και δεν ενδείκνυται τροποποίηση της δόσης της διγοξίνης (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η επίδραση της χορήγησης ambrisentan (10 mg άπαξ ημερησίως) για 12 ημέρες στην φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης αντισυλληπτικού από του στόματος που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη (35 μg) και νορεθινδρόνη (1 mg), μελετήθηκε σε υγιείς εθελόντριες. Η Cmax και η AUC(0-∞) ήταν ελαφρά μειωμένες για την αιθινυλοιστραδιόλη (8% και 4%, αντίστοιχα) και ελαφρά αυξημένες για την νορεθινδρόνη (13% και 14%, αντίστοιχα). Οι μεταβολές αυτές στην έκθεση σε αιθινυλοιστραδιόλη ή νορεθινδρόνη ήταν μικρές και είναι απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αποβολή

To ambrisentan και οι μεταβολίτες του αποβάλλονται κυρίως στη χολή, μέσω ηπατικού και/ή εξωηπατικού μεταβολισμού. Το 22% περίπου της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύεται στα ούρα μετά από χορήγηση από του στόματος, με το 3,3% να είναι αμετάβλητο ambrisentan. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής από το πλάσμα στους ανθρώπους κυμαίνεται από 13,6 έως 16,5 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ενήλικος πληθυσμός (φύλο, ηλικία) Βάσει των αποτελεσμάτων μιας πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με ΠΑΥ, η φαρμακοκινητική του ambrisentan δεν επηρεάζεται σημαντικά από το φύλο ή την ηλικία (βλ. Δοσολογία). Παιδιατρικός πληθυσμός Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η φαρμακοκινητική μελετήθηκε σε παιδιά ηλικίας 8 έως κάτω των 18 ετών σε μία κλινική μελέτη (AMB112529). Η φαρμακοκινητική του ambrisentan μετά τη χορήγηση από το στόμα σε άτομα ηλικίας 8 έως κάτω των 18 ετών με ΠΑΥ ήταν γενικά σε συμφωνία με τη φαρμακοκινητική στους ενήλικες μετά από προσαρμογή ως προς το σωματικό βάρος. Οι προερχόμενες από μοντέλο παιδιατρικές εκθέσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση (AUCss) για τις χαμηλές δόσεις και τις υψηλές δόσεις σε όλες τις ομάδες σωματικού βάρους κυμαίνονταν εντός του 5ου και του 95ου εκατοστημορίου της ιστορικής έκθεσης στους ενήλικες σε χαμηλή δόση (5 mg) ή υψηλή δόση (10 mg), αντίστοιχα. Νεφρική δυσλειτουργία Το ambrisentan δεν υφίσταται σημαντικό νεφρικό μεταβολισμό ή νεφρική κάθαρση (απέκκριση). Σε μία πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής, η κάθαρση κρεατινίνης βρέθηκε ότι αποτελεί μια στατιστικά σημαντική συμμεταβλητή, που επηρεάζει την κάθαρση του από του στόματος χορηγούμενου ambrisentan. Το μέγεθος μείωσης της κάθαρσης του από του στόματος χορηγούμενου φαρμάκου, σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι μέτριο (20 - 40%) και επομένως είναι απίθανο να έχει κάποια κλινική σημασία. Ωστόσο, χρειάζεται προσοχή στη χρήση του σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Ηπατική δυσλειτουργία Καθώς οι κύριες οδοί μεταβολισμού του ambrisentan είναι η γλυκουρονίδωση και η οξείδωση, με επακόλουθη απέκκριση στη χολή, η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να είναι αναμενόμενο να αυξήσει την έκθεση (Cmax και AUC) στο ambrisentan. Σε μια πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής, η κάθαρση μετά την από του στόματος χορήγηση καταδείχθηκε ότι είναι μειωμένη σε συνάρτηση με την αύξηση των επιπέδων της χολερυθρίνης. Ωστόσο, ο βαθμός επίδρασης της χολερυθρίνης είναι μέτριος (σε σύγκριση με έναν τυπικό ασθενή με χολερυθρίνη 0,6 mg/dl, ένας ασθενής με αύξηση χολερυθρίνης 4,5 mg/dl θα έχει 30% περίπου χαμηλότερη κάθαρση μετά την από του στόματος χορήγηση ambrisentan). Η φαρμακοκινητική του ambrisentan σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (με ή χωρίς κίρρωση) δεν έχει μελετηθεί. Συνεπώς, η θεραπεία με ambrisentan δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή κλινικά σημαντικά αυξημένες τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (> 3xULN) (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Η ενδοθηλίνη-1 (ET-1) είναι ένα ενδογενές πεπτίδιο που δρα στους υποδοχείς ενδοθηλίνης τύπου Α (ETA) και ενδοθηλίνης τύπου Β (ETB) στους λείους μυς των αγγείων και στο ενδοθήλιο. Οι δράσεις που διαμεσολαβούνται από τον ETA περιλαμβάνουν…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Το ambrisentan απορροφάται ταχέως στους ανθρώπους. Μετά από χορήγηση από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) του ambrisentan στο πλάσμα παρατηρούνται κατά κανόνα 1,5 ώρες περίπου μετά τη δόση τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μετά…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Η αμβρισεντάνη μεταβολίζεται κυρίως από τις ουριδίνη-5’-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες (UGTs) 1A9S, 2B7S, 1A3S σχηματίζοντας γλυκουρονίδιο αμβρισεντάνης. Η αμβρισεντάνη μεταβολίζεται επίσης σε μικρότερο βαθμό από τις CYP3A4, CYP3A5 και…

Απέκκριση

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η αμβρισεντάνη απορροφάται ταχέως με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση από του στόματος. Η Cmax και η AUC αυξάνονται αναλογικά με τη δόση εντός του θεραπευτικού εύρους…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	μηνιαία	—
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	μηνιαία	—
Αιματοκρίτης (Hct)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	στον 1 μήνα, στους 3 μήνες και στη συνέχεια περιοδικά	—
Αιμοσφαιρίνη (Hb)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	στον 1 μήνα, στους 3 μήνες και στη συνέχεια περιοδικά	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Τεστ κύησης	more_horizΆλλο / λοιπά	μηνιαία	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η αμβρισεντάνη σε δόση 10 mg ημερησίως δεν είχε σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc, ενώ δόση 40 mg ημερησίως αύξησε το μέσο QTc στο tmax κατά 5 ms με ανώτερο όριο εμπιστοσύνης 95% 9 ms. Δεν αναμένεται σημαντική παράταση του QTc σε ασθενείς που λαμβάνουν αμβρισεντάνη χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του μεταβολισμού. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του πεπτιδίου του νατριουρητικού τύπου Β (BNP) σε ασθενείς που έλαβαν αμβρισεντάνη για 12 εβδομάδες μειώθηκαν σημαντικά. Δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ με εικονικό φάρμακο έδειξαν μείωση των συγκεντρώσεων BNP στο πλάσμα κατά 29% στην ομάδα των 2,5 mg, 30% στην ομάδα των 5 mg και 45% στην ομάδα των 10 mg (p < 0,001 για κάθε ομάδα δόσης) και αύξηση 11% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η ενδοθηλίνη-1 (ET-1) είναι ένα ενδογενές πεπτίδιο που δρα στους υποδοχείς ενδοθηλίνης τύπου Α (ETA) και ενδοθηλίνης τύπου Β (ETB) στους λείους μυς των αγγείων και στο ενδοθήλιο. Οι δράσεις που διαμεσολαβούνται από τον ETA περιλαμβάνουν αγγειοσύσπαση και κυτταρική υπερπλασία, ενώ ο ETB διαμεσολαβεί κυρίως αγγειοδιαστολή, αντι-υπερπλασία και κάθαρση της ET-1. Σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, τα επίπεδα ET-1 είναι αυξημένα και συσχετίζονται με αυξημένη πίεση στον δεξιό κόλπο και τη σοβαρότητα της νόσου. Η αμβρισεντάνη είναι ένα από τα νεοαναπτυχθέντα αγγειοδιασταλτικά φάρμακα που στοχεύουν επιλεκτικά τον υποδοχέα ενδοθηλίνης τύπου Α (ETA), αναστέλλοντας τη δράση του και αποτρέποντας την αγγειοσύσπαση. Η επιλεκτική αναστολή του υποδοχέα ETA αποτρέπει την αγγειοσύσπαση που διαμεσολαβείται από τη φωσφολιπάση C και την κυτταρική υπερπλασία που διαμεσολαβείται από την πρωτεϊνική κινάση C. Η λειτουργία του υποδοχέα ενδοθηλίνης τύπου Β (ETB) δεν αναστέλλεται σημαντικά, και η παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου και προσταγlandi nης, η αγγειοδιαστολή που διαμεσολαβείται από το κυκλικό GMP και το κυκλικό AMP, καθώς και η κάθαρση της ενδοθηλίνης-1 (ET-1) διατηρούνται.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η αμβρισεντάνη απορροφάται ταχέως με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση από του στόματος. Η Cmax και η AUC αυξάνονται αναλογικά με τη δόση εντός του θεραπευτικού εύρους δοσολογίας. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος της αμβρισεντάνης είναι άγνωστη. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Η αμβρισεντάνη αποβάλλεται κυρίως μέσω μη νεφρικών οδών. Μαζί με τους μεταβολίτες της, η αμβρισεντάνη βρίσκεται κυρίως στα κόπρανα μετά από ηπατικό ή/και εξωηπατικό μεταβολισμό. Περίπου το 22% της χορηγούμενης δόσης ανακτάται στα ούρα μετά από χορήγηση από του στόματος, με το 3,3% να είναι αμετάβλητη αμβρισεντάνη.

Η αμβρισεντάνη έχει χαμηλή κατανομή στα ερυθρά αιμοσφαίρια, με λόγο αίματος:πλάσματος 0,57 και 0,61 σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα.

Η μέση κάθαρση από του στόματος της αμβρισεντάνης βρέθηκε να είναι 38 mL/min σε υγιείς εθελοντές και 19 mL/min σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σ δέσμευση πρωτεϊνών

Η αμβρισεντάνη δεσμεύεται κατά 99% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με αλβουμίνη (96,5%) και σε μικρότερο βαθμό με α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η αμβρισεντάνη μεταβολίζεται κυρίως από τις ουριδίνη-5’-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες (UGTs) 1A9S, 2B7S, 1A3S σχηματίζοντας γλυκουρονίδιο αμβρισεντάνης. Η αμβρισεντάνη μεταβολίζεται επίσης σε μικρότερο βαθμό από τις CYP3A4, CYP3A5 και CYP2C19 σχηματίζοντας 4-υδροξυμεθυλ αμβρισεντάνη, η οποία περαιτέρω γλυκουρονιδώνεται σε 4-υδροξυμεθυλ αμβρισεντάνη γλυκουρονίδιο.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής

Η αμβρισεντάνη έχει τελικό χρόνο ημιζωής 15 ώρες. Θεωρείται ότι σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 4 ημέρες επαναλαμβανόμενης χορήγησης.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της οξείας ή χρόνιας αγγειακής ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ανεξαρτήτως φαρμακολογικού μηχανισμού. Μεταξύ των αντιυπερτασικών παραγόντων περιλαμβάνονται ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ (ιδίως ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ), Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ, Α-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ, ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΤΡΕΠΤΙΚΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ, ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ, ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΓΑΓΓΛΙΩΝ και ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

HW6NV07QEC

AMBRISENTAN

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανταγωνιστής Υποδοχέα Ενδοθηλίνης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέα Ενδοθηλίνης

Η αμβρισεντάνη είναι Ανταγωνιστής Υποδοχέα Ενδοθηλίνης. Ο μηχανισμός δράσης της αμβρισεντάνης είναι Ανταγωνιστής Υποδοχέα Ενδοθηλίνης.

AMBRISENTAN

Ανταγωνιστές Υποδοχέα Ενδοθηλίνης [MoA]; Ανταγωνιστής Υποδοχέα Ενδοθηλίνης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

15 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

99%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 3 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

6918493

Μοριακός τύπος

C22H22N2O4

Μοριακό βάρος

378.4

IUPAC

(2S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid

InChIKey

OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH