BORTEZOMIB
Βορτεζομίμπη
Για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς στους οποίους δεν έχει επιτευχθεί ικανοποιητική ανταπόκριση μετά από τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
ΕΟΦ · 8.6.6
Διάφορα
expand_more
Διάφορα
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το bortezomib δρα στο μονοπάτι ουβικιτίνης-πρωτεασώματος, μια απαραίτητη μοριακή οδό που ρυθμίζει τις ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις πρωτεϊνών και προάγει την πρωτεϊνική αποικοδόμηση. Το μονοπάτι ουβικιτίνης-πρωτεασώματος συχνά απορρυθμίζεται σε παθολογικές καταστάσεις, οδηγώντας σε παθολογική σηματοδότηση της οδού και σχηματισμό κακοήθων κυττάρων. Σε μία μελέτη, τα κύτταρα χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (ΧΛΛ) που προέρχονταν από ασθενείς περιείχαν 3 φορές υψηλότερα επίπεδα χυμοθρυψίνης-όμοιας δραστηριότητας πρωτεασώματος σε σχέση με τους φυσιολογικούς λεμφοκύτταρους. Αναστέλλοντας αναστρέψιμα το πρωτεασώμα, το bortezomib εμποδίζει την πρωτεολυτική αποικοδόμηση που διαμεσολαβείται από το πρωτεασώμα. Το bortezomib ασκεί κυτταροτοξική δράση σε διάφορους τύπους καρκινικών κυττάρων in vitro και καθυστερεί την ανάπτυξη όγκων in vivo σε μη κλινικά μοντέλα όγκων. Το bortezomib αναστέλλει τη δραστηριότητα του πρωτεασώματος με τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση. Σε μία φαρμακοδυναμική μελέτη, παρατηρήθηκε πάνω από 75% αναστολή του πρωτεασώματος σε δείγματα ολικού αίματος εντός μίας ώρας μετά τη χορήγηση του bortezomib.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το μονοπάτι ουβικιτίνης-πρωτεασώματος είναι μια ομοιοστατική πρωτεολυτική οδός για την ενδοκυτταρική αποικοδόμηση πρωτεϊνών: οι πρωτεΐνες που φέρουν αλυσίδα πολυ-ουβικιτίνης αποδομούνται σε μικρά πεπτίδια και ελεύθερη ουβικιτίνη από το πρωτεασώμα, το οποίο είναι μια μεγάλη πολυμερής πρωτεάση. Η παθολογική πρωτεασωματική πρωτεόλυση, όπως παρατηρείται σε ορισμένες κακοήθειες, μπορεί να οδηγήσει σε ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση, οδηγώντας σε ογκογένεση, ανάπτυξη καρκίνου και μετάσταση.
Το bortezomib είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας του πρωτεασώματος 26S, το οποίο αποτελείται από έναν πυρήνα 20S συμπλοκοποιημένο με ένα ρυθμιστικό σύμπλεγμα 19S. Μεμονωμένες υπομονάδες β επιτρέπουν ειδική καταλυτική δράση του πυρήνα 20S. Στα θηλαστικά κύτταρα, το bortezomib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της χυμοθρυψίνης-όμοιας δραστηριότητας του πρωτεασώματος, η οποία αποδίδεται στην υπομονάδα β5 του πυρήνα 20S. Το bortezomib συνδέεται με την ενεργό θέση της υδροξυλομάδας θρεονίνης στην υπομονάδα β5. Μια ερευνητική μελέτη έδειξε ότι το bortezomib συνδέεται και αναστέλλει επίσης την υπομονάδα β1, η οποία διαμεσολαβεί την κασπασική-όμοια δραστηριότητα του πρωτεασώματος, και την υπομονάδα β1i, η οποία είναι μια τροποποιημένη υπομονάδα που εκφράζεται για να σχηματίσει ανοσοπρωτεασώματα ως απόκριση σε κυτταρικό στρες ή φλεγμονή.
Αναστέλλοντας την πρωτεασωματικά διαμεσολαβούμενη αποικοδόμηση βασικών πρωτεϊνών που προάγουν την απόπτωση των κυττάρων, το bortezomib προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου κατά τη φάση G2-M. Πιστεύεται ότι πολλοί μηχανισμοί, πέραν της αναστολής του πρωτεασώματος, μπορεί να εμπλέκονται στην αντικαρκινική δράση του bortezomib. Η αντικαρκινική δράση του bortezomib συσχετίστηκε σε μεγάλο βαθμό με την καταστολή της οδού σηματοδότησης NF-κB, οδηγώντας στην υπορρύθμιση των γονιδίων-στόχων που προάγουν την απόπτωση και την έκφραση πρωτεϊνών που προάγουν την απόπτωση. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι το bortezomib εμποδίζει την ανεξέλεγκτη αποικοδόμηση του IκB, το οποίο είναι μια ανασταλτική πρωτεΐνη του NF-κB. Η NOXA, ένας προ-αποπτωτικός παράγοντας, προκαλείται από το bortezomib επιλεκτικά στα καρκινικά κύτταρα· ως εκ τούτου, προτείνεται ως ένας ακόμη βασικός μηχανισμός του bortezomib.
Το bortezomib, ένα τροποποιημένο διπεπτιδικό βορικό οξύ, είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας. Το φάρμακο αναστέλλει αναστρέψιμα το πρωτεασώμα 26S, ένα μεγάλο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που αποδομεί τις ουβικιτινοποιημένες πρωτεΐνες. Το μονοπάτι ουβικιτίνης-πρωτεασώματος διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στη ρύθμιση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης συγκεκριμένων πρωτεϊνών, διατηρώντας έτσι την ομοιοστασία εντός των κυττάρων. Η αναστολή του πρωτεασώματος 26S από το bortezomib εμποδίζει την στοχευμένη πρωτεόλυση και προκαλεί διαταραχή των φυσιολογικών ομοιοστατικών μηχανισμών, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το bortezomib είναι κυτταροτοξικό για ποικίλους τύπους καρκινικών κυττάρων. Το bortezomib έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί καθυστέρηση στην ανάπτυξη όγκων in vivo σε μοντέλα όγκων, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλού μυελώματος.
… Οι μηχανισμοί που διέπουν την κυτταροτοξικότητα του bortezomib στα καρκινικά κύτταρα είναι πολύπλοκοι. Ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων υποδηλώνει ότι η ρύθμιση της οικογένειας BCL-2 που εξαρτάται από την αναστολή του πρωτεασώματος είναι μια κρίσιμη προϋπόθεση. Συγκεκριμένα, η σταθεροποίηση των πρωτεϊνών BH3-μόνο, BIK, NOXA και BIM, φαίνεται να είναι απαραίτητη για την πρόκληση κυτταρικού θανάτου που εξαρτάται από BAX και BAK. …
Η αναστολή του πρωτεασώματος είναι μια νέα, στοχευμένη προσέγγιση στην αντικαρκινική θεραπεία. Τόσο οι φυσικοί όσο και οι συνθετικοί αναστολείς του πρωτεασώματος διεισδύουν επιλεκτικά στα καρκινικά κύτταρα, διαταράσσοντας την ομαλή καταστροφή βασικών ρυθμιστικών πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην ογκογένεση και τη μετάσταση. Η διαταραχή της ομαλής καταστροφής των ρυθμιστικών πρωτεϊνών προκαλεί μια ανισορροπία αυτών των πρωτεϊνών εντός του κυττάρου, η οποία παρεμβαίνει στη συστηματική ενεργοποίηση των οδών σηματοδότησης που απαιτούνται για τη διατήρηση της ανάπτυξης και επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων· επομένως, η κυτταρική αντιγραφή αναστέλλεται και ακολουθεί απόπτωση. …
Το bortezomib (PS-341, Velcade) είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας του πρωτεασώματος που ερευνάται επί του παρόντος για τη θεραπεία συμπαγών κακοηθειών. /Ερευνητές/ έχουν δείξει προηγουμένως ότι το bortezomib έχει δράση σε μοντέλα καρκίνου παγκρέατος και ότι το φάρμακο προκαλεί στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (ER) αλλά και καταστέλλει την απόκριση στις διπλωμένες πρωτεΐνες (UPR). Επειδή η UPR είναι ένας σημαντικός κυτταροπροστατευτικός μηχανισμός, /οι ερευνητές/ υπέθεσαν ότι το bortezomib θα ευαισθητοποιούσε τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος στην απόπτωση που προκαλείται από στρες ER. Εδώ, /οι συγγραφείς/ δείχνουν ότι το bortezomib προάγει την απόπτωση που πυροδοτείται από κλασικούς επαγωγείς στρες ER (τουνικαμυκίνη και θαψιργαργίνη) μέσω ενός μηχανισμού που εξαρτάται από την κινάση c-Jun N-τελικού (JNK). /Δείχνουν/ επίσης ότι η σισπλατίνη διεγείρει το στρες ER και αλληλεπιδρά με το bortezomib για να αυξήσει τη διάταση του ER, τα ενδοκυτταρικά επίπεδα Ca2+ και τον κυτταρικό θάνατο. Σημαντικό είναι ότι ο συνδυασμένος θεραπεία με bortezomib συν cisplatin προκάλεσε ενεργοποίηση JNK και απόπτωση σε ορθότοπους όγκους παγκρέατος, οδηγώντας σε μείωση του φορτίου του όγκου. Συνολικά, τα δεδομένα αποδεικνύουν ότι το bortezomib ευαισθητοποιεί τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος στην απόπτωση που προκαλείται από στρες ER και δείχνουν ότι το bortezomib ενισχύει έντονα την αντικαρκινική δράση της σισπλατίνης.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων 1 mg/m² και 1.3 mg/m², οι μέσες Cmax του bortezomib ήταν 57 και 112 ng/mL, αντίστοιχα. Σε σχήμα διπλής χορήγησης την εβδομάδα, η Cmax κυμάνθηκε από 67 έως 106 ng/mL στη δόση 1 mg/m² και από 89 έως 120 ng/mL για τη δόση 1.3 mg/m².
Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, η Cmax του bortezomib μετά από υποδόρια χορήγηση ήταν χαμηλότερη από αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης· ωστόσο, η συνολική συστηματική έκθεση του φαρμάκου ήταν ισοδύναμη και για τις δύο οδούς χορήγησης. Παρατηρείται ευρεία δια-ασθενική μεταβλητότητα στις πλασματικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου.
Το bortezomib απεκκρίνεται τόσο μέσω νεφρικών όσο και ηπατικών οδών.
Ο μέσος όγκος κατανομής του bortezomib κυμάνθηκε από περίπου 498 έως 1884 L/m² σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λάμβαναν εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη δόση 1 mg/m² ή 1.3 mg/m². Το bortezomib κατανέμεται σχεδόν σε όλους τους ιστούς, εκτός από τον λιπώδη και τον εγκεφαλικό ιστό.
Μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης 1 mg/m² και 1.3 mg/m², οι μέσες συνολικές κάθαρση σώματος ήταν 102 και 112 L/h, αντίστοιχα. Οι καθάρσεις ήταν 15 και 32 L/h μετά την επόμενη δόση 1 και 1.3 mg/m², αντίστοιχα.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων 1 mg/m² και 1.3 mg/m² σε 24 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα (n=12, ανά επίπεδο δόσης), οι μέσες μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις του bortezomib (Cmax) μετά την πρώτη δόση (Ημέρα 1) ήταν 57 και 112 ng/mL, αντίστοιχα.
Στις επόμενες δόσεις, όταν χορηγήθηκε δύο φορές την εβδομάδα, οι μέσες μέγιστες παρατηρούμενες πλασματικές συγκεντρώσεις κυμάνθηκαν από 67 έως 106 ng/mL για τη δόση 1 mg/m² και από 89 έως 120 ng/mL για τη δόση 1.3 mg/m². Ο μέσος όρος του χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής του bortezomib μετά από πολλαπλές δόσεις κυμάνθηκε από 40 έως 193 ώρες μετά τη δόση 1 mg/m² και από 76 έως 108 ώρες μετά τη δόση 1.3 mg/m². Η μέση συνολική κάθαρση σώματος ήταν 102 και 112 L/h μετά την πρώτη δόση για δόσεις 1 mg/m² και 1.3 mg/m², αντίστοιχα, και κυμάνθηκε από 15 έως 32 L/h μετά τις επόμενες δόσεις για δόσεις 1 και 1.3 mg/m², αντίστοιχα.
Ο μέσος όγκος κατανομής του bortezomib κυμάνθηκε από περίπου 498 έως 1884 L/m² μετά από εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης 1 mg/m² ή 1.3 mg/m² σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Αυτό υποδηλώνει ότι το bortezomib κατανέμεται ευρέως σε περιφερικούς ιστούς. Η δέσμευση του bortezomib σε ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος κυμάνθηκε κατά μέσο όρο στο 83% εντός του εύρους συγκεντρώσεων 100 έως 1000 ng/mL.
Δεν είναι γνωστό εάν το bortezomib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το BORTEZOMIB (σύνολο 6), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
Στο εύρος συγκεντρώσεων 100 έως 1000 ng/mL, το bortezomib δεσμεύεται περίπου στο 83% σε ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το bortezomib μεταβολίζεται κυρίως από τις CYP3A4, CYP2C19 και CYP1A2. Οι CYP2D6 και CYP2C9 εμπλέκονται επίσης στο μεταβολισμό του φαρμάκου, αλλά σε μικρότερο βαθμό. Η οξειδωτική αποβορίωση, η οποία περιλαμβάνει την απομάκρυνση του βορικού οξέος από τη μητρική ένωση, είναι η κύρια μεταβολική οδός. Οι μεταβολίτες του bortezomib είναι φαρμακολογικά ανενεργοί και έχουν ταυτοποιηθεί πάνω από 30 μεταβολίτες σε μελέτες σε ανθρώπους και ζώα.
Μελέτες in vitro με μικροσωμάτια ήπατος ανθρώπου και κυτοχρώματα P450 που εκφράζονται με cDNA δείχνουν ότι το bortezomib μεταβολίζεται κυρίως οξειδωτικά μέσω των ενζύμων κυτοχρώματος P450 3A4, 2C19 και 1A2. Ο μεταβολισμός του bortezomib από τα ένζυμα CYP 2D6 και 2C9 είναι ελάχιστος. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η αποβορίωση για τον σχηματισμό 2 αποβοριωμένων μεταβολιτών που στη συνέχεια υδροξυλιώνονται σε διάφορους μεταβολίτες. Οι αποβοριωμένοι μεταβολίτες του bortezomib είναι ανενεργοί ως αναστολείς του πρωτεασώματος 26S. Δεδομένα από συγκεντρωμένο πλάσμα από 8 ασθενείς στα 10 λεπτά και 30 λεπτά μετά τη χορήγηση δείχνουν ότι τα επίπεδα μεταβολιτών στο πλάσμα είναι χαμηλά σε σύγκριση με το μητρικό φάρμακο.
… Η δυναμική αναστολής του P450 του bortezomib και των κύριων αποβοριωμένων μεταβολιτών του M1 και M2 και των δεαλκυλιωμένων μεταβολιτών τους M3 και M4 αξιολογήθηκε σε μικροσωμάτια ήπατος ανθρώπου για τις κύριες ισομορφές P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4/5. Το bortezomib, το M1 και το M2 βρέθηκαν να είναι ήπιοι αναστολείς της CYP2C19 (IC(50) περίπου 18.0, 10.0 και 13.2 μικροΜ, αντίστοιχα), και το M1 ήταν επίσης ήπιος αναστολέας της CYP2C9 (IC(50) περίπου 11.5 μικροΜ). Ωστόσο, το bortezomib, τα M1, M2, M3 και M4 δεν ανέστειλαν άλλα P450 (τιμές IC(50) > 30 μικροΜ). Επίσης, δεν υπήρξε χρονικά εξαρτώμενη αναστολή της CYP3A4/5 από το bortezomib ή τους κύριους μεταβολίτες του. …
… Το bortezomib συνδέεται με το πρωτεασώμα μέσω της βορικής ομάδας, και επομένως, η παρουσία αυτής της ομάδας είναι απαραίτητη για την επίτευξη αναστολής του πρωτεασώματος. Μεταβολίτες στο πλάσμα που ελήφθησαν από ασθενείς που έλαβαν εφάπαξ ενδοφλέβια δόση bortezomib ταυτοποιήθηκαν και χαρακτηρίστηκαν με χρωματογραφία υγρού/φασματομετρία μάζας (LC/MS) και χρωματογραφία υγρού/φασματομετρία μάζας tandem (LC/MS/MS). Πρότυπα μεταβολιτών που συντέθηκαν και χαρακτηρίστηκαν με LC/MS/MS και φασματοσκοπία NMR υψηλού πεδίου (NMR) χρησιμοποιήθηκαν για την επιβεβαίωση των δομών των μεταβολιτών. Η κύρια οδός βιομετατροπής που παρατηρήθηκε ήταν η οξειδωτική αποβορίωση, κυρίως σε ένα ζεύγος διαστερεομερικών μεταβολιτών καρβινολαμίδης. Περαιτέρω μεταβολισμός των ομάδων λευκίνης και φαινυλαλανίνης παρήγαγε τριτοταγώς υδροξυλιωμένους μεταβολίτες και έναν μεταβολίτη υδροξυλιωμένο στη βενζυλική θέση, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε επίσης μετατροπή των καρβινολαμιδών στα αντίστοιχα αμίδια και καρβοξυλικά οξέα. Τα μικροσωμάτια ήπατος ανθρώπου μοντελοποίησαν επαρκώς τον in vivo μεταβολισμό του bortezomib, καθώς οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες παρατηρήθηκαν in vitro. Χρησιμοποιώντας ισοένζυμα κυτοχρώματος P450 που εκφράζονται με cDNA, προσδιορίστηκε ότι πολλές ισομορφές συνέβαλαν στον μεταβολισμό του bortezomib, συμπεριλαμβανομένων των CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2D6 και CYP2C9.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο μέσος όρος του χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής του bortezomib κυμάνθηκε από 40 έως 193 ώρες μετά από σχήμα πολλαπλών δόσεων στη δόση 1 mg/m². Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμάνθηκε από 76 έως 108 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις 1.3 mg/m² bortezomib.
Ο μέσος όρος του χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής του bortezomib μετά από πολλαπλές δόσεις κυμάνθηκε από 40 έως 193 ώρες μετά τη δόση 1 mg/m² και από 76 έως 108 ώρες μετά τη δόση 1.3 mg/m².
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
69G8BD63PP
BORTEZOMIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Πρωτεασώματος
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεασώματος
Το bortezomib είναι Αναστολέας Πρωτεασώματος. Ο μηχανισμός δράσης του bortezomib είναι ως Αναστολέας Πρωτεασώματος.
BORTEZOMIB
Αναστολέας Πρωτεασώματος [EPC]· Αναστολείς Πρωτεασώματος [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.