DANICOPAN
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: **Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, Αναστολείς του συμπληρώματος**, κωδικός ATC: **L04AJ09** ### Μηχανισμός δράσης Η δανικοπάνη συνδέεται αναστρέψιμα με τον παράγοντα D του συμπληρώματος (FD) και δρα ως εκλεκτικός αναστολέας της λειτουργίας του FD.
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
D59 Επίκτητη αιμολυτική αναιμία
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία · Υπολειπόμενη αιμολυτική αναιμία
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: με τροφή (γεύμα ή σνακ), με διαφορά περίπου 8 ωρών μεταξύ των χορηγήσεων (± 2 ώρες)
- Δόση έναρξης: 150 mg τρεις φορές την ημέρα
- Τιτλοποίηση: Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 200 mg τρεις φορές την ημέρα μετά από τουλάχιστον 4 εβδοδομάδες θεραπείας, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση.
-
ΕνήλικεςΔόση150 mg τρεις φορές την ημέραΜέγ. δόση200 mg τρεις φορές την ημέρα
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ωστόσο, η εμπειρία από τη δανικοπάνη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών είναι περιορισμένη (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
-
Νεφρική δυσλειτουργία (Ήπια)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] ≥ 60 έως < 90 ml/λεπτό/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία.
-
Νεφρική δυσλειτουργία (Μέτρια)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με μέτρια (eGFR ≥ 30 έως < 60 ml/λεπτό/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία.
-
Νεφρική δυσλειτουργία (Σοβαρή)Δόση100 mg τρεις φορές την ημέραΜέγ. δόση150 mg τρεις φορές την ημέραΗ συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 100 mg τρεις φορές την ημέρα, χορηγούμενα από στόματος, με διαφορά περίπου 8 ωρών μεταξύ των χορηγήσεων (± 2 ώρες). Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 150 mg τρεις φορές την ημέρα μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες θεραπείας, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
-
Ηπατική δυσλειτουργία (Ήπια έως μέτρια)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία A κατά Child-Pugh) έως μέτρια (κατηγορία B κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Ηπατική δυσλειτουργία (Σοβαρή)Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή (κατηγορία C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς η δανικοπάνη δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του danicopan σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Μη υποχωρούσα λοίμωξη από Neisseria meningitidis κατά την έναρξη της θεραπείαςΠληθυσμόςΑσθενείς
-
Μη εμβολιασμένοι κατά του Neisseria meningitidis, εκτός εάν λάβουν προφυλακτική αγωγή με κατάλληλα αντιβιοτικά μέχρι και 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμόΠληθυσμόςΑσθενείς
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
προσοχήΑύξηση Cmax και AUC των υποστρωμάτων της P-gp (π.χ. φεξοφεναδίνη Cmax x 1,42, AUC x 1,62)ΣύστασηΕνδέχεται να χρειάζεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση.
-
BCRP υποστρώματα (π.χ. ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη)προσοχήΑύξηση Cmax και AUC των υποστρωμάτων της BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη Cmax x 3,29, AUC x 2,25)ΣύστασηΕνδέχεται να χρειάζεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Κεφαλαλγία
- Υπέρταση
- Έμετος
- Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
- Άλγος άκρου
- Πυρεξία
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΠυρεξίαΓενικές
-
ΣυχνέςΆλγος άκρουΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΑυξημένα ηπατικά ένζυμαΉπαρ
-
ΣυχνέςΥπέρτασηΑγγειακές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΔεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της δανικοπάνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε θεραπευτικά σχετική δόση (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του danicopan κατά τη διάρκεια της κύησης.
-
ΓαλουχίαΑντενδείκνυταιΤα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της/των δανικοπάνης/μεταβολιτών στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το danicopan δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και ο θηλασμός δεν πρέπει να ξεκινά παρά μόνο 3 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της δανικοπάνης στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει δυνητικές επιδράσεις στη γονιμότητα και την αναπαραγωγική απόδοση των αρσενικών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- αυξήσεις της ALT
- αυξήσεις στην αμινοτρανσφεράση
- άλλες ηπατικές παραμέτρους
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, Αναστολείς του συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ09
Μηχανισμός δράσης
Η δανικοπάνη συνδέεται αναστρέψιμα με τον παράγοντα D του συμπληρώματος (FD) και δρα ως εκλεκτικός αναστολέας της λειτουργίας του FD. Μέσω της αναστολής του FD, η δανικοπάνη εμποδίζει εκλεκτικά την ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού (AP) του συμπληρώματος, οδηγώντας στην αποτροπή της παραγωγής πολλαπλών δραστικών κυττάρων, που περιλαμβάνουν κλάσματα του C3, μετά την ενεργοποίηση της AP. Οι 2 άλλες οδοί του συμπληρώματος (η κλασική οδός και η οδός της λεκτίνης) παραμένουν ενεργές. Η ανασταλτική επίδραση της δανικοπάνης στην ενεργοποίηση της AP αναστέλλει την εναπόθεση κλασμάτων του C3 στα ερυθρά αιμοσφαίρια της ΠΝΑ. Αυτή η εναπόθεση αποτελεί βασική αιτία της EVH, η οποία μπορεί να καταστεί κλινικά σημαντική σε ένα μικρό υποσύνολο των ασθενών με ΠΝΑ που λαμβάνουν αναστολέα του C5. Η διατήρηση της αναστολής του C5 θέτει υπό έλεγχο τις απειλητικές για τη ζωή παθοφυσιολογικές επιπτώσεις της ενεργοποίησης του τελικού συμπληρώματος που αποτελεί τη βάση για την ΠΝΑ.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια κλινική δοκιμή σε ασθενείς με ΠΝΑ που είχαν κλινικά σημαντική EVH και λάμβαναν θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη ή εκουλιζουμάμπη, η δανικοπάνη επέδειξε την αναμενόμενη αναστολή της δραστηριότητας της AP, μείωση του επιπέδου του κλάσματος Bb στο πλάσμα (ενός προϊόντος διάσπασης του παράγοντα B του συμπληρώματος από τον FD), καθώς και μειωμένη εναπόθεση κλασμάτων του C3 στα κυκλοφορούντα ερυθρά αιμοσφαίρια της ΠΝΑ.
Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς
Οι εφάπαξ από στόματος δόσεις δανικοπάνης που χορηγήθηκαν στα 400 mg, 800 mg ή 1.200 mg δεν παρέτειναν το διάστημα QTc. Δεν υπήρξαν κατηγορηματικές προειδοποιητικές ενδείξεις που να προβλημάτισαν όσον αφορά τα διαστήματα του ηλεκτροκαρδιογραφήματος ή ανωμαλίες των κυματομορφών.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της δανικοπάνης σε ενήλικες ασθενείς με ΠΝΑ που έχουν κλινικά σημαντική EVH αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη πολλαπλών περιοχών, φάσης 3 (ALXN2040-PNH-301). Στη μελέτη εγγράφηκαν 86 ασθενείς με ΠΝΑ που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με σταθερή δόση ραβουλιζουμάμπης ή εκουλιζουμάμπης για τουλάχιστον τους τελευταίους 6 μήνες και είχαν αναιμία (αιμοσφαιρίνη [Hgb] ≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) με απόλυτο αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων ≥ 120 × 109/l, με ή χωρίς υποστήριξη με μετάγγιση.
Η δανικοπάνη χορηγήθηκε σύμφωνα με τη συνιστώμενη δοσολογία που περιγράφεται στην Δοσολογία (150 mg τρεις φορές την ημέρα και έως μέγιστη δόση 200 mg τρεις φορές την ημέρα, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση).
Οι ασθενείς είχαν αξιολογηθεί ως προς το ιστορικό εμβολιασμού τους και έπρεπε να είχαν εμβολιαστεί κατά της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης πριν από την έναρξη ή κατά την έναρξη της θεραπείας με δανικοπάνη εάν η κατάσταση εμβολιασμού τους κατά τα τελευταία 3 έτη δεν ήταν δυνατόν να επαληθευτεί.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 να λαμβάνουν δανικοπάνη ή εικονικό φάρμακο τρεις φορές την ημέρα για 12 εβδομάδες, μαζί με τη βασική θεραπεία ραβουλιζουμάμπης ή εκουλιζουμάμπης και στις δύο ομάδες. Μετά την εβδομάδα 12, όλοι οι ασθενείς λάμβαναν δανικοπάνη ως συμπληρωματική αγωγή στη βασική τους θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη ή εκουλιζουμάμπη, έως την εβδομάδα 24. Στο τέλος των περιόδων θεραπείας (εβδομάδα 24), προτάθηκε στους ασθενείς να μεταβούν σε μια περίοδο μακροχρόνιας επέκτασης (LTE) και να συνεχίσουν να λαμβάνουν δανικοπάνη μαζί με τη βασική θεραπεία ραβουλιζουμάμπης ή εκουλιζουμάμπης.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ή χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Το ιατρικό ιστορικό της ΠΝΑ ήταν παρόμοιο μεταξύ των ομάδων θεραπείας και εικονικού φαρμάκου. Η μέση ηλικία κατά την έναρξη ήταν τα 52,8 έτη και η πλειονότητα των ασθενών ήταν γυναίκες (62,8%). Το μέσο επίπεδο αιμοσφαιρίνης κατά την έναρξη ήταν 7,75 g/dl [4,81 mmol/l] και ο μέσος αριθμός δικτυοερυθροκυττάρων ήταν 239,40 × 109/l. Εντός 24 εβδομάδων πριν την πρώτη δόση, 76 ασθενείς (88,4%) είχαν υποβληθεί σε μεταγγίσεις pRBC/ολικού αίματος και ο μέσος αριθμός συνεδριών μετάγγισης ήταν 2,6. Τα μέσα επίπεδα της LDH ήταν 298,13 U/l και η μέση βαθμολογία της κλίμακας Λειτουργικής αξιολόγησης θεραπείας χρόνιας νόσου-Κόπωσης (FACIT-Fatigue) ήταν 33,24. Στη μελέτη είχαν εγγραφεί 51 ασθενείς (59,3%) που λάμβαναν ραβουλιζουμάμπη και 35 ασθενείς (40,7%) που λάμβαναν εκουλιζουμάμπη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στο επίπεδο της Hgb από την έναρξη έως την εβδομάδα 12. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό των ασθενών με αύξηση της Hgb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] την εβδομάδα 12 απουσία μεταγγίσεων, το ποσοστό των ασθενών με αποφυγή μετάγγισης έως την εβδομάδα 12, η μεταβολή από την έναρξη στις βαθμολογίες της κλίμακας FACIT-Fatigue την εβδομάδα 12 και η μεταβολή από την έναρξη στον απόλυτο αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων την εβδομάδα 12. Η αποφυγή της μετάγγισης θεωρούνταν ότι είχε επιτευχθεί μόνο από ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε μετάγγιση και δεν πληρούσαν τις καθοριζόμενες στο πρωτόκολλο κατευθυντήριες οδηγίες για τη μετάγγιση από την έναρξη έως το τέλος της περιόδου θεραπείας 1 12 εβδομάδων.
Τα κύρια στοιχεία για ανάλυση αποτελεσματικότητας βασίζονται σε μια προκαθορισμένη ανάλυση που πραγματοποιήθηκε όταν οι πρώτοι 63 τυχαιοποιημένοι συμμετέχοντες έφτασαν στο τέλος (είτε ολοκλήρωσαν είτε διέκοψαν) της περιόδου θεραπείας 1 12 εβδομάδων.
Η δανικοπάνη ως συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή την εκουλιζουμάμπη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο ως συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή την εκουλιζουμάμπη για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αύξηση στην Hgb από την έναρξη έως την εβδομάδα 12. Η μέση LS μεταβολή στην Hgb από την έναρξη ήταν 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] στην ομάδα της δανικοπάνης σε σύγκριση με 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (ΔΕ 95%: 1,69 [1,05], 3,20 [1,99]), p < 0,0001). Η δανικοπάνη πέτυχε επίσης στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και για τα 4 δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: ποσοστό των ασθενών με αύξηση της Hgb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] απουσία μετάγγισης (59,5% έναντι 0%, διαφορά θεραπείας: 46,9 [ΔΕ 95%: 29,2, 64,7], p < 0,0001), ποσοστό των ασθενών με αποφυγή μετάγγισης (83,3% έναντι 38,1%, διαφορά θεραπείας: 41,7 [ΔΕ 95%: 22,7, 60,8], p = 0,0004), μεταβολή στη βαθμολογία της κλίμακας FACIT-Fatigue (7,97 έναντι 1,85, διαφορά θεραπείας: 6,12 [ΔΕ 95%: 2,33, 9,91], p = 0,0021) και μεταβολή στον απόλυτο αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων (-83,8 έναντι 3,5, διαφορά θεραπείας: -87,2 [ΔΕ 95%: -117,7, -56,7], p < 0,0001).
Τα συμπληρωματικά στοιχεία την εβδομάδα 12 με βάση όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς (N = 86) είναι συνεπή με εκείνα από την κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας (N = 63). Η δανικοπάνη ως συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή την εκουλιζουμάμπη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο ως συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή την εκουλιζουμάμπη για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αύξηση στην Hgb από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (βλ. Πίνακα 2 και Εικόνα 1). Η δανικοπάνη πέτυχε επίσης στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και για τα 4 δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (βλ. Πίνακα 2).
Κατά τη διάρκεια των 12 εβδομάδων της περιόδου θεραπείας 1, η δόση κλιμακώθηκε σε 14 από τους 57 (24,6%) ασθενείς της ομάδας της συμπληρωματικής αγωγής με δανικοπάνη από τα 150 mg στα 200 mg τρεις φορές την ημέρα. Τέσσερις ασθενείς (2 τυχαιοποιημένοι στη δανικοπάνη και 2 τυχαιοποιημένοι στο εικονικό φάρμακο) διέκοψαν τη θεραπεία κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 1. Δεν υπήρχαν διακοπές της θεραπείας λόγω αιμόλυσης.
Πίνακας 2: Ανάλυση πρωτεύοντος και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων την εβδομάδα 12 (όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς)
| Δανικοπάνη (συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή εκουλιζουμάμπη) N = 57 | Εικονικό φάρμακο (συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή εκουλιζουμάμπη) N = 29 | |
|---|---|---|
| Μεταβολή στο επίπεδο αιμοσφαιρίνης (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) | ||
| Μέση μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (g/dl [mmol/l]) | 2,81 [1,74] | 0,46 [0,29] |
| Διαφορά θεραπείας* (ΔΕ 95%) | 2,35 [1,46] (1,63 [1,01], 3,06 [1,90]) | |
| Ποσοστό ασθενών με αύξηση της αιμοσφαιρίνης ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] απουσία μετάγγισης | ||
| Στην εβδομάδα 12 (%) | 54,4 | 0 |
| Διαφορά θεραπείας** (ΔΕ 95%) | 47,5 (32,6, 62,4) | |
| Ποσοστό ασθενών με αποφυγή μετάγγισης | ||
| Έως το τέλος της περιόδου θεραπείας 12 εβδομάδων (%) | 78,9 | 27,6 |
| Διαφορά θεραπείας** (ΔΕ 95%) | 48,4 (31,8, 64,9) | |
| Μεταβολή στην κλίμακα FACIT-Fatigue | ||
| Μέση μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 | 8,10 | 2,38 |
| Διαφορά θεραπείας* (ΔΕ 95%) | 5,72 (2,62, 8,83) | |
| Μεταβολή στον απόλυτο αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων | ||
| Μέση μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (109/l) | -92,5 | -0,8 |
| Διαφορά θεραπείας* (ΔΕ 95%) | -91,7 (-120,1, -63,4) |
- Βάσει μοντέλου μεικτών επιδράσεων για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις. ** Η διαφορά στα ποσοστά και το αντίστοιχο ΔΕ 95% υπολογίζονται με τη μέθοδο Miettinen και Nurminen με προσαρμογή ως προς τους παράγοντες στρωματοποίησης.
Συντομογραφίες: ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, FACIT= Λειτουργική αξιολόγηση θεραπείας χρόνιας νόσου
Εικόνα 1: Μέση μεταβολή στο επίπεδο αιμοσφαιρίνης από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς)
Τα αποτελέσματα την εβδομάδα 24 ήταν συνεπή με εκείνα την εβδομάδα 12 και υποστηρίζουν τη διατήρηση της επίδρασης. Μεταξύ των 55 ασθενών με ΠΝΑ οι οποίοι έλαβαν δανικοπάνη για 24 εβδομάδες, η μέση LS μεταβολή στην Hgb από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (ΔΕ 95%: 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]), το 69,1% διατήρησε την αποφυγή μετάγγισης έως και την εβδομάδα 24 και το 41,8% είχε αύξηση της Hgb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] απουσία μετάγγισης την εβδομάδα 24. Αυτοί οι ασθενείς είχαν επίσης σταθερή βελτίωση στις βαθμολογίες της κλίμακας FACIT-Fatigue που διατηρήθηκε έως τις 24 εβδομάδες, η μέση μεταβολή από την έναρξη ήταν 6,19 (ΔΕ 95%: 4,10, 8,29).
Ένα σύνολο 80 ασθενών εισήλθε στην LTE, κατά τη διάρκεια της οποίας όλοι οι ασθενείς λάμβαναν δανικοπάνη. Τα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα έως την εβδομάδα 72 συνάδουν με εκείνα την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 24. Σε ασθενείς που λάμβαναν δανικοπάνη για 72 εβδομάδες (N = 38), η μέση μεταβολή στην Hgb από την έναρξη έως την εβδομάδα 72 ήταν 2,81 g/dl [1,74 mmol/l].
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το danicopan σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της ΠΝΑ (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η δανικοπάνη απορροφάται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση με μέσο χρόνο έως τη μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση περίπου τις 3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Στο εύρος δόσεων των 200 mg έως 800 mg, η Cmax αυξήθηκε με τρόπο λιγότερο από ανάλογο της δόσης, πιθανώς λόγω περιορισμένης, για λόγους διαλυτότητας, απορρόφησης.
Όταν η δανικοπάνη χορηγήθηκε με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η AUC και η Cmax ήταν υψηλότερες κατά περίπου 25% και 93%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Ο διάμεσος Tmax ήταν συγκρίσιμος όταν η δανικοπάνη χορηγήθηκε σε κατάσταση μη νηστείας ή νηστείας, φτάνοντας περίπου τις 3,0 και 2,5 ώρες, αντίστοιχα (βλ. Δοσολογία).
Η δανικοπάνη διαπερνά με μεγάλη ευκολία τη μεμβράνη και είναι υπόστρωμα της P-gp in vitro αλλά με χαμηλό λόγο εκροής. Η από στόματος έκθεση στη δανικοπάνη δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την εκροή μέσω της P-gp στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η δανικοπάνη δεν είναι υπόστρωμα της BCRP, του OATP1B1 ή του OATP1B3.
Κατανομή
Η δανικοπάνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του ανθρώπου (91,5% έως 94,3%) και κατανέμεται κατά κύριο λόγο στο πλάσμα με μέση AUC0-∞ του λόγου ολικού αίματος προς πλάσμα 0,545. Οι συγκεντρώσεις της δανικοπάνης στο πλάσμα φάνηκε να μειώνονται με διφασικό τρόπο μετά τον Tmax. Ο εκτιμώμενος φαινόμενος όγκος κατανομής της από στόματος χορήγησης για άτομο 75 kg, με βάση το πληθυσμιακό ΦΚ μοντέλο, ήταν 168 l για τον Vc/F και 234 l για τον Vp/F (συνολικά 402 l), υποδηλώνοντας μια μέτρια κατανομή της δανικοπάνης στον περιφερικό ιστό.
Βιομετασχηματισμός
Η δανικοπάνη μεταβολίζεται εκτενώς (96%) μετά την από στόματος χορήγηση, μέσω των οδών οξείδωσης, αναγωγής και υδρόλυσης, με την υδρόλυση των αμιδίων να αναγνωρίζεται ως η μείζων οδός αποβολής. Ο μεταβολισμός από μηχανισμούς διαμεσολαβούμενους από τα CYP είναι ελάχιστος.
Αποβολή
Μετά την από στόματος χορήγηση, η κύρια οδός αποβολής είναι με τα κόπρανα (περίπου 69% της χορηγούμενης δόσης, σε σύγκριση με περίπου 25% της χορηγούμενης δόσης στα ούρα). Στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση σε ασθενείς με ΠΝΑ που έχουν κλινικά σημαντική EVH, ο t½ έχει εκτιμώμενη μέση τιμή 7,91 ωρών.
Ειδικοί πληθυσμοί
Μη κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της δανικοπάνης παρατηρήθηκαν με βάση το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή, βάσει πληθυσμιακής ΦΚ αξιολόγησης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μετά την από στόματος χορήγηση 200 mg δανικοπάνης σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/λεπτό/1,73 m2), ο βαθμός της έκθεσης στη δανικοπάνη (AUC) αυξήθηκε κατά περίπου 50% σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η νεφρική απέκκριση δεν είναι η κύρια οδός για την κάθαρση της δανικοπάνης από τον οργανισμό, ακόμη και σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην έκθεση στη δανικοπάνη σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία). Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).