POSTINOR

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Πλαστικό σύστημα ενδομήτριας χορήγησης προγεσταγόνου. Κωδικός ATC: G02BA03.

Μηχανισμός δράσης

Η λεβονοργεστρέλη είναι ένα προγεσταγόνο με αντι-οιστρογονική δράση που χρησιμοποιείται στη γυναικολογία με διάφορους τρόπους: σαν συστατικό προγεσταγόνου σε αντισυλληπτικά χάπια και σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης ή μόνο του για αντισύλληψη σε χάπια μόνο με προγεσταγόνο και σε υποδερμικά εμφυτεύματα. Η λεβονοργεστρέλη μπορεί, επίσης, να χορηγηθεί απευθείας στην κοιλότητα της μήτρας μέσω ενός ενδομήτριου συστήματος. Αυτό επιτρέπει τη χορήγηση μιας πολύ χαμηλής ημερήσιας δοσολογίας, καθώς η ορμόνη απελευθερώνεται απευθείας στο όργανο-στόχο. Το Λεβονοργεστρέλη έχει κυρίως τοπική προγεσταγονική δράση στην κοιλότητα της μήτρας. Οι υψηλές συγκεντρώσεις της λεβονοργεστρέλης στο ενδομήτριο καταστέλλουν τους οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς του ενδομητρίου καθιστώντας το μη ευαίσθητο στην οιστραδιόλη που κυκλοφορεί, οπότε παρατηρείται έντονη ανασταλτική δράση στον πολλαπλασιασμό του ενδομητρίου. Κατά τη διάρκεια χρήσης του Λεβονοργεστρέλη έχουν παρατηρηθεί μορφολογικές μεταβολές του ενδομητρίου και μία ασθενής τοπική αντίδραση ξένου σώματος. Η βλέννα στον τράχηλο καθίσταται παχιά παρεμποδίζοντας τη διάβαση των σπερματοζωαρίων μέσα από τον τράχηλο. Το περιβάλλον της μήτρας και των σαλπίγγων αναστέλλει την κινητικότητα και τη λειτουργικότητα των σπερματοζωαρίων προλαμβάνοντας τη γονιμοποίηση. Σε ορισμένες γυναίκες αναστέλλεται η ωορρηξία.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα του Λεβονοργεστρέλη έχει μελετηθεί σε 5 μεγάλες κλινικές μελέτες με 3.330 γυναίκες που χρησιμοποιούσαν Λεβονοργεστρέλη. Η αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα πέραν των 5 ετών έχει μελετηθεί σε 362 γυναίκες που χρησιμοποιούσαν Λεβονοργεστρέλη, με 221 γυναίκες να έχουν συμπληρώσει τα 8 χρόνια της μελέτης. Κατά τη διάρκεια των 6 ως 8 ετών χρήσης του Λεβονοργεστρέλη, το Pearl Index ήταν 0,28 [95% CI (0,03, 1,00)]. Η αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα του Λεβονοργεστρέλη συνοψίζεται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Σωρευτικό ποσοστό αποτυχίας (%) και Pearl Index

*μέθοδος Kaplan Meier Τα ποσοστά αποτυχίας περιλαμβάνουν, επίσης, εγκυμοσύνες εξαιτίας μη διαγνωσμένων αποβολών του συστήματος και διατρήσεων. Παρόμοια αντισυλληπτική δράση έχει παρατηρηθεί σε μία μεγάλη μελέτη μετά την κυκλοφορία του προϊόντος με περισσότερες από 17.000 γυναίκες που χρησιμοποιούσαν Λεβονοργεστρέλη. Επειδή η χρήση του Λεβονοργεστρέλη δεν απαιτεί συμμόρφωση καθημερινής λήψης από τις χρήστριες, τα ποσοστά εγκυμοσύνης στην «τυπική χρήση» είναι παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες («τέλεια χρήση»). Η χρήση του Λεβονοργεστρέλη δεν επηρεάζει την εξέλιξη της μελλοντικής γονιμότητας της γυναίκας. Περίπου το 80% των γυναικών που επιθυμούσαν να μείνουν έγκυοι συνέλαβαν σε διάστημα 12 μηνών από την αφαίρεση του συστήματος. To σχήμα της εμμηνορρυσίας είναι αποτέλεσμα της άμεσης δράσης της λεβονοργεστρέλης στο ενδομήτριο και δεν αντιστοιχεί στον ωοθηκικό κύκλο. Δεν υπάρχει σαφής διαφορά στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων, την ωορρηξία ή την παραγωγή οιστραδιόλης και προγεστερόνης σε γυναίκες με διαφορετικά σχήματα εμμηνορρυσίας. Κατά τη διαδικασία της αναστολής του πολλαπλασιασμού του ενδομητρίου μπορεί να εμφανιστούν συχνότερα κηλίδες αίματος τους πρώτους μήνες χρήσης. Στη συνέχεια, η έντονη καταστολή του ενδομητρίου οδηγεί στη μείωση της διάρκειας και του όγκου της εμμηνορρυσίας κατά τη χρήση του Λεβονοργεστρέλη. H περιορισμένη ροή αίματος συχνά εξελίσσεται σε ολιγομηνόρροια ή αμηνόρροια. Η λειτουργία των ωοθηκών είναι φυσιολογική και τα επίπεδα της οιστραδιόλης διατηρούνται, ακόμη και όταν οι χρήστριες του Λεβονοργεστρέλη είναι αμηνορροϊκές. Το Λεβονοργεστρέλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά στη θεραπεία της ιδιοπαθούς μηνορραγίας. Σε γυναίκες με μηνορραγία, η απώλεια αίματος κατά την εμμηνορρυσία μειώθηκε κατά 62 - 94% στο τέλος των τριών μηνών και κατά 71 - 95% στο τέλος των έξι μηνών χρήσης. Συγκριτικά με τον καυτηριασμό ή την εκτομή του ενδομητρίου, το Λεβονοργεστρέλη έδειξε ίση αποτελεσματικότητα στην μείωση της απώλειας αίματος κατά την εμμηνορρυσία για έως δύο χρόνια. Η μηνορραγία που οφείλεται σε υποβλεννογόνια ινομυώματα ίσως ανταποκριθεί σε μικρότερο βαθμό. Η ελάττωση της ποσότητας του αίματος κατά την εμμηνορρυσία αυξάνει τη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης στο αίμα. Το Λεβονοργεστρέλη ανακουφίζει επίσης από τη δυσμηνόρροια. Η δράση του Λεβονοργεστρέλη στην πρόληψη της υπερπλασίας του ενδομητρίου, στη συνεχή θεραπεία οιστρογονικής υποκατάστασης, έχει αποδειχτεί εξίσου αποτελεσματική στην χορήγηση οιστρογόνου από το στόμα ή διαδερμικά. Το ποσοστό υπερπλασίας που έχει παρατηρηθεί σε μονοθεραπεία με οιστρογόνα είναι 20%. Σε κλινικές μελέτες με συνολικό αριθμό 634 περιεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές χρήστριες του Λεβονοργεστρέλη, δεν αναφέρθηκε υπερπλασία του ενδομητρίου κατά τη διάρκεια παρακολούθησης από ένα έως 5 χρόνια.

Η δραστική ουσία του Λεβονοργεστρέλη είναι η λεβονοργεστρέλη. Η λεβονοργεστρέλη απελευθερώνεται απευθείας στην κοιλότητα της μήτρας. Οι εκτιμώμενοι ρυθμοί απελευθέρωσης in vivo για διάφορες χρονικές στιγμές δίδονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Εκτιμώμενοι ρυθμοί απελευθέρωσης in vivo για το Λεβονοργεστρέλη

Απορρόφηση

Μετά την εισαγωγή το Λεβονοργεστρέλη απελευθερώνει λεβονοργεστρέλη μέσα στην κοιλότητα της μήτρας χωρίς καθυστέρηση, σύμφωνα με μετρήσεις συγκέντρωσης στον ορό. Περισσότερο από 90% της λεβονοργεστρέλης που απελευθερώνεται είναι συστηματικά διαθέσιμη. Μετά την εισαγωγή του Λεβονοργεστρέλη, η λεβονοργεστρέλη είναι ανιχνεύσιμη στον ορό/το πλάσμα μετά από 1 ώρα. Η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται μέσα σε 2 βδομάδες μετά την εισαγωγή και μετράται περίπου 180 ng/L (CV 38,3%). Σε αντιστοιχία με τον μειούμενο ρυθμό απελευθέρωσης, η μέση γεωμετρική συγκέντρωση λεβονοργεστρέλης στον ορό/το πλάσμα μειώνεται συνεχώς, όπως φαίνεται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6: Συνολικές συγκεντρώσεις λεβονοργεστρέλης στο πλάσμα:

Η υψηλή τοπική έκθεση του φαρμάκου στην κοιλότητα της μήτρας οδηγεί σε υψηλή διαφορά συγκέντρωσης μέσω του ενδομητρίου προς το μυομήτριο (κλίση ενδομητρίου - μυομητρίου > 100πλάσια) και σε χαμηλές συγκεντρώσεις της λεβονοργεστρέλης στον ορό (κλίση ενδομητρίου - ορού > 1000πλάσια). Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που χρησιμοποιούν Λεβονοργεστρέλη μαζί με όχι από του στόματος θεραπεία οιστρογόνων, η διάμεση συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης στον ορό μειώνεται από 257 pg/mL (25ο με 75ο εκατοστημόριο:186 pg/mL με 326 pg/mL) στους 12 μήνες σε 149 pg/mL (122 pg/mL με 180 pg/mL) στους 60 μήνες. Όταν το Λεβονοργεστρέλη χρησιμοποιείται μαζί με από του στόματος θεραπεία οιστρογόνων, η συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης στον ορό στους 12 μήνες αυξάνεται σε περίπου 478 pg/mL (25ο με 75ο εκατοστημόριο: 341 pg/mL με 655 pg/mL) λόγω της επαγωγής της SHBG από την από του στόματος θεραπεία οιστρογόνων.

Κατανομή

Η λεβονοργεστρέλη δεσμεύεται μη ειδικά στη λευκωματίνη του ορού και ειδικά στην σφαιρίνη που δεσμεύει την ορμόνη του φύλου (SHBG). Λιγότερο από 2% της κυκλοφορούσας λεβονοργεστρέλης είναι παρούσα ως ελεύθερο στεροειδές. Η λεβονοργστρέλη δεσμεύεται με τη SHBG με υψηλή συγγένεια. Αντίστοιχα, μεταβολές στη συγκέντρωση της SHBG στον ορό έχει ως αποτέλεσμα μία αύξηση (σε υψηλότερες συγκεντρώσεις SHBG) ή μία μείωση (σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις SHBG) της συνολικής συγκέντρωσης λεβονοργεστρέλης στον ορό. Η συγκέντρωση της SHBG μειώθηκε κατά μέσο όρο περίπου 20% κατά τους δύο πρώτους μήνες μετά την εισαγωγή του Λεβονοργεστρέλη και παρέμεινε σταθερή έκτοτε, αυξανόμενη ελαφρά μόνο μέχρι το τέλος των 8 ετών χρήσης. Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής της λεβονοργεστρέλης είναι περίπου 106 L. Το βάρος σώματος και η συγκέντρωση της SHBG στον ορό έχουν δείξει να επηρεάζουν τη συστημική συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης, π.χ. χαμηλό βάρος σώματος και/ή υψηλά επίπεδα SHBG αυξάνουν τη συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης. Στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με χαμηλό βάρος σώματος (37 - 55 κιλά) η διάμεση συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης στον ορό είναι περίπου 1,5 φορά μεγαλύτερη.

Βιομετασχηματισμός

Η λεβονοργεστρέλη μεταβολίζεται σε εκτεταμένο βαθμό. Οι πιο σημαντικές μεταβολικές οδοί είναι η μείωση της ομάδας Δ4-3-οξο και υδροξυλιώσεις στις θέσεις 2α, 1β και 16β, ακολουθούμενες από σύζευξη. Το CYP3A4 είναι το βασικό ένζυμο που εμπλέκεται στον οξειδωτικό μεταβολισμό της λεβονοργεστρέλης. Τα διαθέσιμα δεδομένα in vitro υποδηλώνουν ότι οι αντιδράσεις βιομετασχηματισμού δια μέσου του CYP μπορεί να είναι δευτερεύουσας σημασίας για τη λεβονοργεστρέλη σε σχέση με την μείωση και τη σύζευξη.

Αποβολή

Η συνολική κάθαρση της λεβονοργεστρέλης από το πλάσμα είναι περίπου 1,0 mL/min/kg. Μόνο ίχνη ποσοτήτων της λεβονοργεστρέλης απεκκρίνονται αμετάβλητα. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται με τα κόπρανα και τα ούρα σε αναλογία απέκκρισης περίπου 1. Ο χρόνος ημιζωής της απέκκρισης, που αντιπροσωπεύεται κυρίως από μεταβολίτες, είναι περίπου 1 ημέρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της λεβονοργεστρέλης εξαρτάται από την συγκέντρωση της SHBG, η οποία επηρεάζεται από τα οιστρογόνα και τα ανδρογόνα. Μια μείωση της συγκέντρωσης της SHBG οδηγεί σε μείωση της συνολικής συγκέντρωσης της λεβονοργεστρέλης στον ορό, που υποδεικνύει μη γραμμική φαρμακοκινητική της λεβονοργεστρέλης ως προς το χρόνο. Με βάση την κυρίως τοπική δράση του Λεβονοργεστρέλη, δεν αναμένονται επιπτώσεις στην αποτελεσματικότητα του Λεβονοργεστρέλη.