MIFAMURTIDE
Μιφαμουρτίδη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοδιεγερτικά, Άλλα ανοσοδιεγερτικά, κωδικός ATC: L03AX15 ### Μηχανισμός δράσης Η mifamurtide (μουραµυλικό τριπεπτίδιο φωσφατιδυλο-αιθανολαµίνης, MTP-PE) είναι πλήρως συνθετικό παράγωγο του μουραμυλικού διπεπτιδίου (MDP), του μικρότερου φυσικού …
Εμπορικά Ονόματα
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: ενδοφλέβια έγχυση
- Χορήγηση: Για 12 εβδομάδες, δύο φορές την εβδομάδα (με διάστημα τουλάχιστον 3 ημερών), στη συνέχεια μία φορά την εβδομάδα για άλλες 24 εβδομάδες. Συνολικά 48 εγχύσεις σε διάστημα 36 εβδομάδων.
- Δόση έναρξης: 2 mg/m2
- Τιτλοποίηση: Η θεραπεία ξεκινά με 2 mg/m2 δύο φορές την εβδομάδα για 12 εβδομάδες και συνεχίζεται με 2 mg/m2 μία φορά την εβδομάδα για 24 εβδομάδες, φτάνοντας συνολικά 48 εγχύσεις σε 36 εβδομάδες.
-
Όλοι οι ασθενείςΔόση2 mg/m2
-
Ενήλικες άνω των 30 ετώνΔεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση της χρήσης του Μιφαμουρτίδη σε ασθενείς ηλικίας άνω των 30 ετών.
-
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL ≥ 30 ml/min)Προσαρμογή της δόσης δεν είναι απαραίτητη.
-
Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Β)Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση mifamurtide. Η μεταβλητότητα στη φαρμακοκινητική της mifamurtide είναι μεγαλύτερη.
-
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική ανεπάρκειαΣυνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση mifamurtide, καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα. Συνιστάται συνεχής παρακολούθηση της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός κάτω των 2 ετώνΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ταυτόχρονη χρήση με κυκλοσπορίνη ή άλλους αναστολείς καλσινευρίνης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
Ταυτόχρονη χρήση με υψηλές δόσεις μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ, αναστολείς κυκλοοξυγενάσης) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Αναπνευστική δυσχέρειαΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό άσθματος ή άλλων χρόνιων αποφρακτικών πνευμονοπαθειώνΠρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στη χορήγηση βρογχοδιασταλτικών παραγόντων σε προφυλακτική βάση. Σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρής αναπνευστικής αντίδρασης, η χορήγηση της mifamurtide πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία.
-
ΟυδετεροπενίαΤα επεισόδια ουδετεροπενικού πυρετού πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Η mifamurtide μπορεί να χορηγείται κατά τη διάρκεια περιόδων ουδετεροπενίας, αλλά ο επακόλουθος πυρετός που οφείλεται στη θεραπεία πρέπει να παρακολουθείται στενά. Ο πυρετός ή τα ρίγη που παρατείνονται πέραν των 8 ωρών από τη χορήγηση της mifamurtide πρέπει να αξιολογούνται για την πιθανότητα σηψαιμίας.
-
Φλεγμονώδης απόκρισηπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό αυτοάνοσων, φλεγμονωδών ή άλλων νοσημάτων του κολλαγόνουΤο φάρμακο πρέπει να χορηγείται με προσοχή.
-
Καρδιαγγειακές διαταραχέςΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης, αγγειίτιδας ή ασταθών καρδιαγγειακών διαταραχώνΠρέπει να παρακολουθούνται στενά. Εάν τα συμπτώματα παρατείνονται και επιδεινώνονται, η χορήγηση πρέπει να αναβάλλεται ή να διακόπτεται.
-
Αλλεργικές αντιδράσειςΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν σημεία αλλεργικών αντιδράσεων.
-
Γαστρεντερική τοξικότηταΗ ναυτία, ο έμετος και η απώλεια όρεξης είναι πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με τη mifamurtide (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η γαστρεντερική τοξικότητα μπορεί να επιδεινωθεί όταν η mifamurtide χορηγείται σε συνδυασμό με υψηλές δόσεις χημειοθεραπευτικών σχημάτων πολλαπλών παραγόντων και σχετίζεται με αυξημένη χρήση παρεντερικής θρέψης.
-
ΝάτριοΤο φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δόσης.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
ΧημειοθεραπείαΔεν υπάρχουν αποδείξεις παρεμβολής της mifamurtide στην αντινεοπλασματική δράση της χημειοθεραπείας και το αντίστροφο.
-
Δοξορουμπικίνη ή άλλα λιποφιλικά φαρμακευτικά προϊόνταπαρακολούθησηΠιθανή αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυνιστάται διαφοροποίηση του χρόνου χορήγησης.
-
Κυκλοσπορίνη ή άλλοι αναστολείς καλσινευρίνηςαντένδειξηΥποτιθέμενη επίδραση στη μακροφαγική και μονοπυρηνική φαγοκυτταρική λειτουργία του σπλήνα.ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
-
Υψηλές δόσεις ΜΣΑΦ (αναστολείς κυκλοοξυγενάσης)αντένδειξηΜπορούν να αναστείλουν την επίδραση μακροφαγικής ενεργοποίησης της λιποσωματικής mifamurtide.ΣύστασηΗ χρήση υψηλών δόσεων ΜΣΑΦ αντενδείκνυται.
-
ΚορτικοστεροειδήπροσοχήΗ mifamurtide δρα διεγείροντας το ανοσοποιητικό σύστημα.ΣύστασηΗ χρόνια ή καθιερωμένη χρήση κορτικοστεροειδών πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mifamurtide.
-
Ουσίες που αποτελούν υποστρώματα του ηπατικού κυτοχρώματος P450Η mifamurtide δεν αναμένεται να αλληλεπιδράσει με τον μεταβολισμό τους.
-
Δεν επιδεινώθηκαν οι τοξικότητες και δεν υπήρξε ανάγκη προσαρμογής της δόσης της mifamurtide.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Σηψαιμία
- Κυτταρίτιδα
- Ρινοφαρυγγίτιδα
- Λοίμωξη στο σημείο εισόδου του καθετήρα
- Λοιμώξεις άνω αναπνευστικής οδού
- Ουρολοίμωξη
- Φαρυγγίτιδα
- Λοιμώξεις απλού έρπητα
- Άλγος από καρκίνο
- Αναιμία
- Λευκοπενία
- Θρομβοπενία
- Κοκκιοκυτταροπενία
- Εμπύρετη ουδετεροπενία
- Ανορεξία
- Αφυδάτωση
- Υποκαλιαιμία
- Μείωση όρεξης
- Μείωση σωματικού βάρους
- Συγχυτική κατάσταση
- Κατάθλιψη
- Αϋπνία
- Ανησυχία
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Παραισθησία
- Υπαισθησία
- Τρόμος
- Υπνηλία
- Λήθαργος
- Ίλιγγος
- Θαμπή όραση
- Εμβοές
- Απώλεια ακοής
- Ταχυκαρδία
- Κυάνωση
- Αίσθημα παλμών
- Περικαρδιακή συλλογή
- Υπέρταση
- Υπόταση
- Φλεβίτιδα
- Έξαψη
- Ωχρότητα
- Δύσπνοια
- Ταχύπνοια
- Βήχας
- Υπεζωκοτική συλλογή
- Επιδείνωση δύσπνοιας
- Παραγωγικός βήχας
- Αιμόπτυση
- Συριγμός
- Επίσταξη
- Δύσπνοια μετά από κόπωση
- Συμφόρηση κόλπων προσώπου
- Ρινική συμφόρηση
- Φαρυγγολαρυγγικό άλγος
- Έμετος
- Διάρροια
- Δυσκοιλιότητα
- Κοιλιακό άλγος
- Άλγος στην άνω κοιλιακή χώρα
- Δυσπεψία
- Διάταση κοιλίας
- Άλγος στην κάτω κοιλιακή χώρα
- Ναυτία
- Ηπατικό άλγος
- Υπεριδρωσία
- Εξάνθημα
- Κνησμός
- Ερύθημα
- Αλωπεκία
- Ξηροδερμία
- Ερύθημα της θέσης έγχυσης
- Μυαλγία
- Αρθραλγία
- Οσφυαλγία
- Άλγος στα άκρα
- Μυϊκοί σπασμοί
- Αυχεναλγία
- Οστικός πόνος
- Άλγος ώμου
- Πόνος θωρακικού τοιχώματος
- Μυοσκελετική δυσκαμψία
- Άλγος στη βουβουική χώρα
- Αιματουρία
- Δυσουρία
- Πολλακιουρία
- Δυσμηνόρροια
- Πυρετός
- Ρίγη
- Κόπωση
- Υποθερμία
- Άλγος
- Αίσθημα κακουχίας
- Εξασθένιση
- Θωρακικό άλγος
- Περιφερικό οίδημα
- Οίδημα
- Φλεγμονή των βλεννογόνων
- Αντίδραση της θέσης έγχυσης
- Πόνος στο σημείο εισόδου καθετήρα
- Θωρακική δυσφορία
- Αίσθηση ψυχρού
- Αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης στο αίμα
- Άλγος μετά από ιατρική πράξη
- Αλλεργική αντίδραση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΆλγοςΓενικές
-
Πολύ συχνέςΆλγος στα άκραΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΑίσθημα κακουχίαςΓενικές
-
Πολύ συχνέςΑναιμίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΑνορεξίαΜεταβολισμός
-
Πολύ συχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΒήχαςΑναπνευστικό
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔύσπνοιαΑναπνευστικό
-
Πολύ συχνέςΕξασθένισηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΖάληΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΘωρακικό άλγοςΓενικές
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΟσφυαλγίαΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΠυρετόςΓενικές
-
Πολύ συχνέςΡίγηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΤαχυκαρδίαΚαρδιά
-
Πολύ συχνέςΤαχύπνοιαΑναπνευστικό
-
Πολύ συχνέςΥπέρτασηΑγγειακές
-
Πολύ συχνέςΥπεριδρωσίαΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΥποθερμίαΓενικές
-
Πολύ συχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΆλγος από καρκίνοΝεοπλάσματα
-
ΣυχνέςΆλγος βουβωνικής χώραςΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΆλγος μετά από ιατρική πράξηΤραυματισμοί
-
ΣυχνέςΆλγος στην άνω κοιλιακή χώραΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΆλγος στην κάτω κοιλιακή χώραΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΆλγος ώμουΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΈξαψηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΊλιγγοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΑίσθημα παλμώνΚαρδιά
-
ΣυχνέςΑίσθηση ψυχρούΓενικές
-
ΣυχνέςΑιματουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΑιμόπτυσηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΑλωπεκίαΔέρμα
-
ΣυχνέςΑνησυχίαΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΑντίδραση της θέσης έγχυσηςΓενικές
-
ΣυχνέςΑπώλεια ακοήςΑυτί
-
ΣυχνέςΑυχεναλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΑφυδάτωσηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑϋπνίαΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΔιάταση κοιλίαςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσμηνόρροιαΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΔυσουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔύσπνοια μετά από κόπωσηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΕμβοέςΑυτί
-
ΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΕπίσταξηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΕπιδείνωση δύσπνοιαςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΕρύθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΕρύθημα της θέσης έγχυσηςΔέρμα
-
ΣυχνέςΗπατικό άλγοςΉπαρ
-
ΣυχνέςΘαμπή όρασηΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΘρομβοπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΘωρακική δυσφορίαΓενικές
-
ΣυχνέςΚατάθλιψηΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΚοκκιοκυτταροπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΚυάνωσηΚαρδιά
-
ΣυχνέςΚυτταρίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΛήθαργοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΛευκοπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΛοίμωξη στο σημείο εισόδου του καθετήραΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΛοιμώξεις άνω αναπνευστικής οδούΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΛοιμώξεις απλού έρπηταΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΜείωση σωματικού βάρουςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜείωση όρεξηςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜυοσκελετική δυσκαμψίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΜυϊκοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΞηροδερμίαΔέρμα
-
ΣυχνέςΟίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΟστικός πόνοςΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΟυρολοίμωξηΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΠαραγωγικός βήχαςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΠαραισθησίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΠολλακιουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΠόνος θωρακικού τοιχώματοςΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΠόνος στο σημείο εισόδου καθετήραΓενικές
-
ΣυχνέςΡινική συμφόρησηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΡινοφαρυγγίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΣηψαιμίαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΣυγχυτική κατάστασηΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΣυμφόρηση κόλπων προσώπουΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΣυριγμόςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΤρόμοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΥπαισθησίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΥπεζωκοτική συλλογήΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΥπνηλίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΥποκαλιαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΦαρυγγίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΦαρυγγολαρυγγικό άλγοςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΦλεβίτιδαΑγγειακές
-
ΣυχνέςΦλεγμονή των βλεννογόνωνΓενικές
-
ΣυχνέςΩχρότηταΑγγειακές
-
Μη γνωστέςΑλλεργική αντίδρασηΑνοσοποιητικό
-
Μη γνωστέςΑύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης στο αίμαΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Μη γνωστέςΠερικαρδιακή συλλογήΚαρδιά
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΔεν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση της mifamurtide σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η mifamurtide δεν συνιστάται για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης.
-
ΓαλουχίαΆγνωστοΔεν είναι γνωστό εάν η mifamurtide απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η απέκκριση της mifamurtide στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Η απόφαση για τη συνέχιση/διακοπή του θηλασμού ή τη συνέχιση/διακοπή της θεραπείας πρέπει να ληφθεί αφού αξιολογηθεί το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με mifamurtide για τη γυναίκα.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για τη γονιμότητα με τη mifamurtide (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοδιεγερτικά, Άλλα ανοσοδιεγερτικά, κωδικός ATC: L03AX15
Μηχανισμός δράσης
Η mifamurtide (μουραµυλικό τριπεπτίδιο φωσφατιδυλο-αιθανολαµίνης, MTP-PE) είναι πλήρως συνθετικό παράγωγο του μουραμυλικού διπεπτιδίου (MDP), του μικρότερου φυσικού συστατικού διέγερσης του ανοσοποιητικού συστήματος από τα κυτταρικά τοιχώματα του Mycobacterium sp. Έχει παρόμοιες ανοσοδιεγερτικές επιδράσεις με το φυσικά παραγόμενο MDP. Το Μιφαμουρτίδη αποτελεί ένα λιποσωματικό σκεύασμα ειδικά σχεδιασμένο για in vivo στόχευση στα μακροφάγα κύτταρα, μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης. Η MTP-PE είναι ένας ειδικός συνδέτης του NOD2, ενός υποδοχέα που υπάρχει κατά κύριο λόγο σε μονοπύρηνα, δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα κύτταρα. Η MTP-PE είναι ισχυρός ενεργοποιητής μονοπύρηνων και μακροφάγων κυττάρων. Η ενεργοποίηση των ανθρωπίνων μακροφάγων κυττάρων από τη mifamurtide σχετίζεται με την παραγωγή κυτοκινών, περιλαμβανομένου του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF-α), της ιντερλευκίνης-1 (IL-1β), IL-6, IL-8, και IL-12 και μορίων προσκόλλησης, περιλαμβανομένων των αντιγόνων που σχετίζονται με τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων τύπου 1 (LFA-1) και των μορίων διακυτταρικής προσκόλλησης τύπου 1 (ICAM-1). Τα ανθρώπινα μονοπύρηνα κύτταρα, που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία in vitro, εξόντωσαν τα αλλογενή και αυτόλογα καρκινικά κύτταρα (περιλαμβανομένου του μελανώματος, του καρκινώματος των ωοθηκών, του παχέος εντέρου και των νεφρών) ενώ δεν προκάλεσαν τοξικότητα στα φυσιολογικά κύτταρα. Η in vivo χορήγηση της mifamurtide προκάλεσε την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου σε μοντέλα ποντικών και αρουραίων με μετάσταση στους πνεύμονες, καρκίνο του δέρματος και του ήπατος και ινοσάρκωμα. Επίσης, στις περιπτώσεις χορήγησης mifamurtide ως συμπληρωματικής θεραπείας, στη θεραπεία του οστεοσαρκώματος και του αιμαγγειοσαρκώματος σε σκύλους καταδείχθηκε σημαντική ενίσχυση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η ενεργοποίηση των μονοπύρηνων και μακροφάγων κυττάρων μετά από τη χορήγηση της mifamurtide προκαλεί την καταπολέμηση των όγκων σε ζώα και ανθρώπους δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστός.
Κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα
Η ασφάλεια της λιποσωματικής mifamurtide έχει αξιολογηθεί σε περισσότερους από 700 ασθενείς με διάφορες μορφές και στάδια καρκίνου, καθώς και σε 21 υγιείς ενήλικες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ στην οποία μετείχαν 678 ασθενείς (ηλικίας από 1,4 έως 30,6 ετών) με νεοδιαγνωσμένο χειρουργήσιμο οστεοσάρκωμα υψηλού βαθμού κακοήθειας, η προσθήκη της συμπληρωματικής mifamurtide στη χημειοθεραπεία (με δοξορουμπικίνη, σισπλατίνη και μεθοτρεξάτη με ή χωρίς ιφωσφαμίδη) αύξησε σημαντικά τη συνολική επιβίωση στα 6 χρόνια και είχε ως αποτέλεσμα τη σχετική μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 28% (p = 0,0313, αναλογία κινδύνου (HR) = 0,72 [διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ) 95%: 0,53, 0,97]).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Με βάση τον επιπολασμό της νόσος, παιδιά και νέοι ενήλικες μελετήθηκαν στη βασική δοκιμή. Ωστόσο, δεν υπάρχουν διαθέσιμες ειδικές αναλύσεις υποομάδων για την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ηλικίας < 18 ετών και ≥ 18 ετών.
Η φαρμακοκινητική της mifamurtide έχει προσδιορισθεί σε υγιή ενήλικα άτομα μετά από 4 mg ενδοφλέβιας έγχυσης και σε παιδιατρικούς και σε ενήλικες ασθενείς με οστεοσάρκωμα μετά από 2 mg/m2 ενδοφλέβιας έγχυσης.
Σε 21 υγιείς ενήλικες, η mifamurtide απεκκρίθηκε ταχέως από τον ορό (λεπτά) με διάρκεια ημιζωής 2,05 ± 0,40 ώρες, με αποτέλεσμα την πολύ μικρή συγκέντρωση της συνολικής mifamurtide (λιποσωματικής και μη) στον ορό. Η μέση επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν 17,0 ± 4,86 h x nM και η Cmax (μέγιστη συγκέντρωση) ήταν 15,7 ± 3,72 nM.
Σε 28 ασθενείς με οστεοσάρκωμα ηλικίας 6 έως 39 ετών οι συνολικές συγκεντρώσεις mifamurtide (λιποσωματικής και ελεύθερης) στον ορό μειώθηκαν γρήγορα με μέση διάρκεια ημιζωής 2,04 ± 0,456 ώρες. H προσαρμοσμένη στην επιφάνεια σώματος κάθαρση και η διάρκεια ημιζωής ήταν παρόμοιες σε όλο το φάσμα ηλικιών και σύμφωνες με εκείνες που προσδιορίζονται σε υγιή ενήλικα άτομα, υποστηρίζοντας τη συνιστώμενη δόση των 2 mg/m2.
Σε μια ξεχωριστή μελέτη σε 14 ασθενείς, οι μέσες καμπύλες συγκέντρωσης-χρόνου της συνολικής και μη λιποσωματικής mifamurtide στον ορό, οι οποίες αξιολογήθηκαν μετά από την πρώτη έγχυση της mifamurtide και μετά από την τελευταία έγχυση 11 ή 12 εβδομάδες αργότερα, σχεδόν συνέπιπταν απόλυτα και οι μέσες τιμές AUC της μη λιποσωματικής mifamurtide μετά από την πρώτη και την τελευταία έγχυση ήταν παρόμοιες. Τα εν λόγω δεδομένα καταδεικνύουν ότι ούτε η συνολική ούτε η μη λιποσωματική mifamurtide συσσωρεύεται κατά την περίοδο διάρκειας της θεραπείας.
Στις 6 ώρες μετά από την ένεση λιποσωμάτων ραδιοσημασμένων με 1 mg mifamurtide, ανιχνεύτηκε ραδιενέργεια στο ήπαρ, στον σπλήνα, στον ρινοφάρυγγα, στον θυρεοειδή και, σε μικρότερο βαθμό, στους πνεύμονες. Τα λιποσώματα υφίστανται φαγοκύττωση από τα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Σε 2 από τους 4 ασθενείς με μετάσταση στους πνεύμονες, η ραδιενέργεια συσχετίστηκε με τις μεταστάσεις στους πνεύμονες.
Ο μεταβολισμός του λιποσωματικού MTP-PE δεν έχει μελετηθεί σε ανθρώπους.
Μετά από την ένεση ραδιοσημασμένων λιποσωμάτων που περιέχουν mifamurtide, η μέση διάρκεια ημιζωής του ραδιοσημασμένου υλικού ήταν διφασική με α-φάση περίπου 15 λεπτών και τελική διάρκεια ημιζωής περίπου 18 ωρών.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική μιας απλής δόσης 4 mg mifamurtide μετά από 1 ώρα ενδοφλέβιας έγχυσης αξιολογήθηκε σε ενήλικες εθελοντές με ήπια (50 ml/min ≤ κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] ≤ 80 ml/min) ή μέτρια (30 ml/min ≤ CLcr < 50 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία και σε υγιείς ενήλικες με αντίστοιχη ηλικία, φύλο και βάρος με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr > 80 ml/min). Δεν υπήρξε καμία επίδραση στην ήπια ή στην μέτρια νεφρική ανεπάρκεια στην κάθαρση του συνολικού ΜΤΡ-ΡΕ, σε σύγκριση με αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή ενήλικα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επιπλέον, οι συστηματικές εκθέσεις AUC από μηδέν έως άπειρο (AUCinf) των ελεύθερων (μη συνδεδεμένων λιποσωμάτων) MTP-PE σε ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή ενήλικα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης 4 mg mifamurtide μετά από 1 ώρα ενδοφλέβιας έγχυσης αξιολογήθηκε σε ενήλικες εθελοντές με ήπια (Child-Pugh κατηγορία Α) ή μέτρια (Child-Pugh κατηγορία Β) ηπατική δυσλειτουργία και σε υγιείς ενήλικες με αντίστοιχη ηλικία, φύλο και βάρος με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν υπήρξε καμία επίδραση της ήπιας ηπατικής δυσλειτουργίας στη συστηματική έκθεση (AUCinf) του συνολικού MTP-PE. Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία οδήγησε σε μικρή αύξηση του συνολικού AUCinf MTP-ΡΕ, με τη γεωμετρική μέση αναλογία των ελαχίστων τετραγώνων (που εκφράζεται ως%) για μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με την αντίστοιχη ομάδα της οποίας η ηπατική λειτουργία είναι φυσιολογική 119% (90% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 94,1%-151%). Η φαρμακοκινητική μεταβλητότητα ήταν υψηλότερη στην ομάδα με τη μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ο συντελεστής διακύμανσης της συστηματικής έκθεσης [AUCinf] ήταν 50% έναντι < 30% στις άλλες ομάδες της ηπατικής λειτουργίας).
Η μέση ημίσεια ζωή του συνολικού και ελεύθερου ΜΤΡ-ΡΕ σε ήπια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 2,02 ώρες και 1,99 ώρες, αντίστοιχα, και ήταν συγκρίσιμες με εκείνες σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (2,15 ώρες και 2,26 ώρες, αντίστοιχα). Η μέση ημίσεια ζωή του συνολικού και ελεύθερου MTP-PE σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 3,21 ώρες και 3,15 ώρες, αντίστοιχα. Επιπλέον, η γεωμετρική μέση AUCinf στο πλάσμα του ελεύθερου (μη συνδεδεμένου λιποσώματος) MTP-PE σε ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 47% υψηλότερη από τις αντίστοιχες τιμές στις ομάδες φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκε ότι είναι κλινικά σημαντικές, καθώς η μέγιστη ανεκτή δόση (4-6 mg/m2) της mifamurtide είναι 2-3 φορές της συνιστώμενης δόσης (2 mg/m2).
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ουδετεροπενικός πυρετός | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | — | Πυρετός ή ρίγη πέραν των 8 ωρών από χορήγηση |
| Παράμετροι πήξης | water_dropΠηκτικότητα αίματος | μετά από την πρώτη δόση, καθώς και μία ακόμα φορά μετά από τη χορήγηση αρκετών δόσεων | — |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κλινική παρακολούθηση | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | Κατά τη διάρκεια της χορήγησης | Ανεξέλεγκτες φλεγμονώδεις αντιδράσεις |
| — | — |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η μιφαμυρτίδη διεγείρει την έμφυτη ανοσία ενεργοποιώντας μονοκύτταρα και μακροφάγα. Εντός ωρών μετά τη χορήγηση μιφαμυρτίδης σε υγιείς ενήλικες ή ασθενείς με οστεοσάρκωμα NOS, παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών μορίων στο πλάσμα, όπως TNF-α, IL-6 και IL-1β, καθώς και άλλοι δείκτες ανοσοδιέγερσης όπως η C-αντιδραστική πρωτεΐνη και η νεοπτερίνη. Η in vivo χορήγηση μιφαμυρτίδης σε πειραματόζωα (αρουραίοι και ποντικοί) οδήγησε σε αναστολή της ανάπτυξης όγκων σε μεταστάσεις πνευμόνων, καρκίνους δέρματος και ήπατος, καθώς και σε ινοσάρκωμα. Επιπλέον, αυξημένο ποσοστό επιβίωσης χωρίς νόσο παρατηρήθηκε όταν η μιφαμυρτίδη χορηγήθηκε ως ανοσοενισχυτικό σε σκύλους με οστεοσάρκωμα και αιμαγγειοσάρκωμα. Η χορήγηση μιφαμυρτίδης συσχετίστηκε με παροδική ουδετεροπενία, συνήθως όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Έντονες φλεγμονώδεις αντιδράσεις είναι ασυνήθεις.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Ανακαλύφθηκε ότι ο καρκινικός θάνατος (tumor necrosis) μπορεί να προωθηθεί από παράγοντες που απελευθερώνονται από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή (π.χ. μακροφάγα) ως απόκριση σε ενδοτοξίνες ή βακτηριακά προϊόντα. Η μιφαμυρτίδη αναφέρεται ως MTP-PE ή L-MTP-PE (στην περίπτωση της λιποσωμικής διατύπωσης), η οποία είναι πλήρως συνθετικό παράγωγο του μυραμυλικού διπεπτιδίου (MDP), ένα μοτίβο εντός του πολυμερούς πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος των βακτηρίων. Το MDP διεγείρει το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωριζόμενο από διάφορα μόρια και υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων, όπως ο υποδοχέας ολιγομερισμού με περιοχή σύνδεσης νουκλεοτιδίων (NOD) 2 και ο Toll-like receptor (TLR). Ομοίως, η μιφαμυρτίδη δρα ως σύνδεσμος (ligand) για τους TRL4 και NOD2. Ο NOD2, που εμπλέκεται στην έμφυτη ανοσία, είναι ένας ενδοκυττάριος αισθητήρας MDP που εκφράζεται κυρίως σε μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα. Διαθέτει ένα νιτρικό άκρο (amino-terminal caspase recruitment domain), το οποίο απαιτείται για την ενεργοποίηση της σηματοδοτικής οδού του πυρηνικού παράγοντα-κάππαΒ (NF-κB). Η ενεργοποίηση της ενδοκυτταρικής οδού σηματοδότησης NF-κB μπορεί να προάγει τη φλεγμονή και την απελευθέρωση αντιμικροβιακών πεπτιδίων, οδηγώντας στην παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η ιντερλευκίνη-1β (IL-1β), η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και ο TNF-α, καθώς και άλλων μορίων όπως χημειοκίνες και μόρια προσκόλλησης. Μετά τη σύνδεση με τον TLR4, η μιφαμυρτίδη μπορεί να ενεργοποιήσει τους υποδοχείς ρυθμισμένους από εξωκυτταρικά σήματα 1/2 (ERK 1/2), τον πυρηνικό παράγοντα-κάππα Β (NF-κB) και την προσαρμοστική πρωτεΐνη (AP)-1. Η μιφαμυρτίδη μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει τον NLRP3, ο οποίος αποτελεί ουσιαστικό συστατικό του φλεγμονοσώματος (inflammasome), ενός συμπλέγματος πρωτεϊνών που προάγει τη διάσπαση της προκασπάσης 1 στην ενεργή της μορφή. Η ενεργή κασπασική 1 ενεργοποιεί περαιτέρω προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως η IL-1β. Επιπλέον, η μιφαμυρτίδη προκαλεί την έκφραση μορίων προσκόλλησης, συμπεριλαμβανομένου του μορίου προσκόλλησης λεμφοκυττάρων (LFA)-1, του ενδοκυττάριου μορίου προσκόλλησης (ICAM)-1 και του ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου (HLA)-DR. Η μιφαμυρτίδη μπορεί να αλληλεπιδράσει με την ιντερφερόνη (IFN)-γ για να αυξήσει τη θανατηφόρα για τον όγκο δράση. Μετά τη ενδοφλέβια χορήγηση, η λιπόφιλη μιφαμυρτίδη φαγοκυτταρώνεται επιλεκτικά από μονοκύτταρα και μακροφάγα, ακολουθούμενη από επακόλουθη διάσπαση των λιποσωμικών κυστιδίων από τα φαγοκυτταρικά κύτταρα. Στη συνέχεια, η MTP-PE απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα, όπου αλληλεπιδρά με τον Nod2 και ενεργοποιεί τα μακροφάγα και τα μονοκύτταρα. Η μιφαμυρτίδη ασκεί θανατηφόρα για τον όγκο δράση μέσω της ίδιας οδού σηματοδότησης με το MDP, αλλά με μεγαλύτερη υπεροχή, επειδή οι λιπόφιλες ιδιότητες της MTP-PE προκαλούν υψηλότερη κυτταρική πρόσληψη μέσω παθητικής μεταφοράς μέσω της κυτταροπλασματικής μεμβράνης. Η ενσωμάτωση της MTP-PE σε λιποσωμικές δομές επιτρέπει καλύτερο προφίλ ασφάλειας και πιο αποτελεσματική κατανομή στο ήπαρ, τη σπλήνα και τους πνεύμονες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Λόγω της ταχείας κάθαρσης από το πλάσμα, η χορήγηση μιφαμυρτίδης συσχετίζεται με πολύ χαμηλή συγκέντρωση στο αίμα του συνολικού φαρμάκου (λιποσωμικού και ελεύθερου). Η μέση AUC ήταν 17.0 ± 4.86 h x nM και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) ήταν 15.7 ± 3.72 nM μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 4 mg μιφαμυρτίδης σε υγιείς ενήλικες. Η μεταβλητότητα στην AUC και Cmax αναφέρεται ως χαμηλή.
Δεδομένου ότι δεν υπήρχε ποσοτικοποιήσιμη νεφρική απέκκριση μιφαμυρτίδης και η νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του φαρμάκου, η νεφρική κάθαρση δεν αναμένεται να συμβάλλει στη συνολική συστημική κάθαρση της μιφαμυρτίδης.
Ο μέσος όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας (Vss) της συνολικής μιφαμυρτίδης κυμάνθηκε από 225 έως 28.7 σε υγιείς ενήλικες μετά από ενδοφλέβια έγχυση 4 mg. Δεν υπάρχουν ενδείξεις συσσώρευσης L-MTP-PE ή ελεύθερης MTP-PE (μη συνδεδεμένης με λιποσώματα).
Η κάθαρση από το πλάσμα είναι ταχεία. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση 4 mg, ο μέσος ρυθμός κάθαρσης της συνολικής μιφαμυρτίδης σε υγιείς ενήλικες κυμάνθηκε από 565 έως 569 mL/min.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ο μεταβολισμός της λιποσωμικής MTP-PE δεν έχει μελετηθεί σε ανθρώπους. Τα λιποσώματα φαγοκυτταρώνονται κυρίως από τα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος (RES).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 4 mg μιφαμυρτίδης σε υγιείς ενήλικες, ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 2.05 ± 0.40 ώρες. Σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με οστεοσάρκωμα, ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 2.04 ± 0.456 ώρες μετά από ενδοφλέβια έγχυση 2 mg/m^2.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη MeSH
Ουσίες που ενισχύουν, διεγείρουν, ενεργοποιούν, δυναμώνουν ή τροποποιούν την ανοσολογική απόκριση είτε σε κυτταρικό είτε σε χυμικό επίπεδο. Οι κλασικοί παράγοντες (ανοσοενισχυτικό Freund, BCG, Corynebacterium parvum, κ.ά.) περιέχουν βακτηριακά αντιγόνα. Ορισμένοι είναι ενδογενείς (π.χ. ισταμίνη, ιντερφερόνη, μεταφερικός παράγοντας, τυφτσίνα, ιντερλευκίνη-1). Ο τρόπος δράσης τους είναι είτε μη-ειδικός, με αποτέλεσμα αυξημένη ανοσολογική απόκριση σε ευρύ φάσμα αντιγόνων, είτε ειδικός ως προς το αντιγόνο, δηλ., επηρεάζοντας έναν περιορισμένο τύπο ανοσολογικής απόκρισης σε στενή ομάδα αντιγόνων. Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα πολλών τροποποιητών βιολογικής απόκρισης σχετίζεται με την ειδική ως προς το αντιγόνο ανοσοενισχυτική τους δράση.
Βιολογικά ενεργές ουσίες των οποίων η δράση επηρεάζει ή παίζει ρόλο στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.
Ημίσεια ζωή
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Κατάταξη MeSH
Ουσίες που ενισχύουν, διεγείρουν, ενεργοποιούν, δυναμώνουν ή τροποποιούν την ανοσολογική απόκριση είτε σε κυτταρικό είτε σε χυμικό επίπεδο. Οι κλασικοί παράγοντες (ανοσοενισχυτικό Freund, BCG, Corynebacterium parvum, κ.ά.) περιέχουν βακτηριακά αντιγόνα. Ορισμένοι είναι ενδογενείς (π.χ. ισταμίνη, ιντερφερόνη, μεταφερικός παράγοντας, τυφτσίνα, ιντερλευκίνη-1). Ο τρόπος δράσης τους είναι είτε μη-ειδικός, με αποτέλεσμα αυξημένη ανοσολογική απόκριση σε ευρύ φάσμα αντιγόνων, είτε ειδικός ως προς το αντιγόνο, δηλ., επηρεάζοντας έναν περιορισμένο τύπο ανοσολογικής απόκρισης σε στενή ομάδα αντιγόνων. Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα πολλών τροποποιητών βιολογικής απόκρισης σχετίζεται με την ειδική ως προς το αντιγόνο ανοσοενισχυτική τους δράση.
Βιολογικά ενεργές ουσίες των οποίων η δράση επηρεάζει ή παίζει ρόλο στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.