MEPACT

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοδιεγερτικά, Άλλα ανοσοδιεγερτικά, κωδικός ATC: L03AX15

Μηχανισμός δράσης

Η mifamurtide (μουραµυλικό τριπεπτίδιο φωσφατιδυλο-αιθανολαµίνης, MTP-PE) είναι πλήρως συνθετικό παράγωγο του μουραμυλικού διπεπτιδίου (MDP), του μικρότερου φυσικού συστατικού διέγερσης του ανοσοποιητικού συστήματος από τα κυτταρικά τοιχώματα του Mycobacterium sp. Έχει παρόμοιες ανοσοδιεγερτικές επιδράσεις με το φυσικά παραγόμενο MDP. Το Μιφαμουρτίδη αποτελεί ένα λιποσωματικό σκεύασμα ειδικά σχεδιασμένο για in vivo στόχευση στα μακροφάγα κύτταρα, μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης. Η MTP-PE είναι ένας ειδικός συνδέτης του NOD2, ενός υποδοχέα που υπάρχει κατά κύριο λόγο σε μονοπύρηνα, δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα κύτταρα. Η MTP-PE είναι ισχυρός ενεργοποιητής μονοπύρηνων και μακροφάγων κυττάρων. Η ενεργοποίηση των ανθρωπίνων μακροφάγων κυττάρων από τη mifamurtide σχετίζεται με την παραγωγή κυτοκινών, περιλαμβανομένου του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF-α), της ιντερλευκίνης-1 (IL-1β), IL-6, IL-8, και IL-12 και μορίων προσκόλλησης, περιλαμβανομένων των αντιγόνων που σχετίζονται με τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων τύπου 1 (LFA-1) και των μορίων διακυτταρικής προσκόλλησης τύπου 1 (ICAM-1). Τα ανθρώπινα μονοπύρηνα κύτταρα, που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία in vitro, εξόντωσαν τα αλλογενή και αυτόλογα καρκινικά κύτταρα (περιλαμβανομένου του μελανώματος, του καρκινώματος των ωοθηκών, του παχέος εντέρου και των νεφρών) ενώ δεν προκάλεσαν τοξικότητα στα φυσιολογικά κύτταρα. Η in vivo χορήγηση της mifamurtide προκάλεσε την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου σε μοντέλα ποντικών και αρουραίων με μετάσταση στους πνεύμονες, καρκίνο του δέρματος και του ήπατος και ινοσάρκωμα. Επίσης, στις περιπτώσεις χορήγησης mifamurtide ως συμπληρωματικής θεραπείας, στη θεραπεία του οστεοσαρκώματος και του αιμαγγειοσαρκώματος σε σκύλους καταδείχθηκε σημαντική ενίσχυση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η ενεργοποίηση των μονοπύρηνων και μακροφάγων κυττάρων μετά από τη χορήγηση της mifamurtide προκαλεί την καταπολέμηση των όγκων σε ζώα και ανθρώπους δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστός.

Κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα

Η ασφάλεια της λιποσωματικής mifamurtide έχει αξιολογηθεί σε περισσότερους από 700 ασθενείς με διάφορες μορφές και στάδια καρκίνου, καθώς και σε 21 υγιείς ενήλικες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ στην οποία μετείχαν 678 ασθενείς (ηλικίας από 1,4 έως 30,6 ετών) με νεοδιαγνωσμένο χειρουργήσιμο οστεοσάρκωμα υψηλού βαθμού κακοήθειας, η προσθήκη της συμπληρωματικής mifamurtide στη χημειοθεραπεία (με δοξορουμπικίνη, σισπλατίνη και μεθοτρεξάτη με ή χωρίς ιφωσφαμίδη) αύξησε σημαντικά τη συνολική επιβίωση στα 6 χρόνια και είχε ως αποτέλεσμα τη σχετική μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 28% (p = 0,0313, αναλογία κινδύνου (HR) = 0,72 [διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ) 95%: 0,53, 0,97]).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση τον επιπολασμό της νόσος, παιδιά και νέοι ενήλικες μελετήθηκαν στη βασική δοκιμή. Ωστόσο, δεν υπάρχουν διαθέσιμες ειδικές αναλύσεις υποομάδων για την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ηλικίας < 18 ετών και ≥ 18 ετών.

Η φαρμακοκινητική της mifamurtide έχει προσδιορισθεί σε υγιή ενήλικα άτομα μετά από 4 mg ενδοφλέβιας έγχυσης και σε παιδιατρικούς και σε ενήλικες ασθενείς με οστεοσάρκωμα μετά από 2 mg/m2 ενδοφλέβιας έγχυσης.

Σε 21 υγιείς ενήλικες, η mifamurtide απεκκρίθηκε ταχέως από τον ορό (λεπτά) με διάρκεια ημιζωής 2,05 ± 0,40 ώρες, με αποτέλεσμα την πολύ μικρή συγκέντρωση της συνολικής mifamurtide (λιποσωματικής και μη) στον ορό. Η μέση επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν 17,0 ± 4,86 h x nM και η Cmax (μέγιστη συγκέντρωση) ήταν 15,7 ± 3,72 nM.

Σε 28 ασθενείς με οστεοσάρκωμα ηλικίας 6 έως 39 ετών οι συνολικές συγκεντρώσεις mifamurtide (λιποσωματικής και ελεύθερης) στον ορό μειώθηκαν γρήγορα με μέση διάρκεια ημιζωής 2,04 ± 0,456 ώρες. H προσαρμοσμένη στην επιφάνεια σώματος κάθαρση και η διάρκεια ημιζωής ήταν παρόμοιες σε όλο το φάσμα ηλικιών και σύμφωνες με εκείνες που προσδιορίζονται σε υγιή ενήλικα άτομα, υποστηρίζοντας τη συνιστώμενη δόση των 2 mg/m2.

Σε μια ξεχωριστή μελέτη σε 14 ασθενείς, οι μέσες καμπύλες συγκέντρωσης-χρόνου της συνολικής και μη λιποσωματικής mifamurtide στον ορό, οι οποίες αξιολογήθηκαν μετά από την πρώτη έγχυση της mifamurtide και μετά από την τελευταία έγχυση 11 ή 12 εβδομάδες αργότερα, σχεδόν συνέπιπταν απόλυτα και οι μέσες τιμές AUC της μη λιποσωματικής mifamurtide μετά από την πρώτη και την τελευταία έγχυση ήταν παρόμοιες. Τα εν λόγω δεδομένα καταδεικνύουν ότι ούτε η συνολική ούτε η μη λιποσωματική mifamurtide συσσωρεύεται κατά την περίοδο διάρκειας της θεραπείας.

Στις 6 ώρες μετά από την ένεση λιποσωμάτων ραδιοσημασμένων με 1 mg mifamurtide, ανιχνεύτηκε ραδιενέργεια στο ήπαρ, στον σπλήνα, στον ρινοφάρυγγα, στον θυρεοειδή και, σε μικρότερο βαθμό, στους πνεύμονες. Τα λιποσώματα υφίστανται φαγοκύττωση από τα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Σε 2 από τους 4 ασθενείς με μετάσταση στους πνεύμονες, η ραδιενέργεια συσχετίστηκε με τις μεταστάσεις στους πνεύμονες.

Ο μεταβολισμός του λιποσωματικού MTP-PE δεν έχει μελετηθεί σε ανθρώπους.

Μετά από την ένεση ραδιοσημασμένων λιποσωμάτων που περιέχουν mifamurtide, η μέση διάρκεια ημιζωής του ραδιοσημασμένου υλικού ήταν διφασική με α-φάση περίπου 15 λεπτών και τελική διάρκεια ημιζωής περίπου 18 ωρών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική μιας απλής δόσης 4 mg mifamurtide μετά από 1 ώρα ενδοφλέβιας έγχυσης αξιολογήθηκε σε ενήλικες εθελοντές με ήπια (50 ml/min ≤ κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] ≤ 80 ml/min) ή μέτρια (30 ml/min ≤ CLcr < 50 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία και σε υγιείς ενήλικες με αντίστοιχη ηλικία, φύλο και βάρος με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr > 80 ml/min). Δεν υπήρξε καμία επίδραση στην ήπια ή στην μέτρια νεφρική ανεπάρκεια στην κάθαρση του συνολικού ΜΤΡ-ΡΕ, σε σύγκριση με αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή ενήλικα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επιπλέον, οι συστηματικές εκθέσεις AUC από μηδέν έως άπειρο (AUCinf) των ελεύθερων (μη συνδεδεμένων λιποσωμάτων) MTP-PE σε ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή ενήλικα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης 4 mg mifamurtide μετά από 1 ώρα ενδοφλέβιας έγχυσης αξιολογήθηκε σε ενήλικες εθελοντές με ήπια (Child-Pugh κατηγορία Α) ή μέτρια (Child-Pugh κατηγορία Β) ηπατική δυσλειτουργία και σε υγιείς ενήλικες με αντίστοιχη ηλικία, φύλο και βάρος με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν υπήρξε καμία επίδραση της ήπιας ηπατικής δυσλειτουργίας στη συστηματική έκθεση (AUCinf) του συνολικού MTP-PE. Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία οδήγησε σε μικρή αύξηση του συνολικού AUCinf MTP-ΡΕ, με τη γεωμετρική μέση αναλογία των ελαχίστων τετραγώνων (που εκφράζεται ως%) για μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με την αντίστοιχη ομάδα της οποίας η ηπατική λειτουργία είναι φυσιολογική 119% (90% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 94,1%-151%). Η φαρμακοκινητική μεταβλητότητα ήταν υψηλότερη στην ομάδα με τη μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ο συντελεστής διακύμανσης της συστηματικής έκθεσης [AUCinf] ήταν 50% έναντι < 30% στις άλλες ομάδες της ηπατικής λειτουργίας).

Η μέση ημίσεια ζωή του συνολικού και ελεύθερου ΜΤΡ-ΡΕ σε ήπια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 2,02 ώρες και 1,99 ώρες, αντίστοιχα, και ήταν συγκρίσιμες με εκείνες σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (2,15 ώρες και 2,26 ώρες, αντίστοιχα). Η μέση ημίσεια ζωή του συνολικού και ελεύθερου MTP-PE σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 3,21 ώρες και 3,15 ώρες, αντίστοιχα. Επιπλέον, η γεωμετρική μέση AUCinf στο πλάσμα του ελεύθερου (μη συνδεδεμένου λιποσώματος) MTP-PE σε ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 47% υψηλότερη από τις αντίστοιχες τιμές στις ομάδες φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκε ότι είναι κλινικά σημαντικές, καθώς η μέγιστη ανεκτή δόση (4-6 mg/m2) της mifamurtide είναι 2-3 φορές της συνιστώμενης δόσης (2 mg/m2).