UPADACITINIB
Upadacitinib
**Φαρμακοδυναμική** Η **upadacitinib** είναι μια DMARD που δρα μέσω της αναστολής των Janus Kinases (JAKs), οι οποίες αποτελούν απαραίτητους ενδοκυττάριους μεσολαβητές σηματοδότησης των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών. Πιστεύεται ότι αυτές οι προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες παίζουν …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η upadacitinib είναι μια DMARD που δρα μέσω της αναστολής των Janus Kinases (JAKs), οι οποίες αποτελούν απαραίτητους ενδοκυττάριους μεσολαβητές σηματοδότησης των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών. Πιστεύεται ότι αυτές οι προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες παίζουν ρόλο σε πολλές αυτοάνοσες φλεγμονώδεις καταστάσεις, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Σε κλινικές δοκιμές, η upadacitinib μείωσε τη δραστηριότητα των προ-φλεγμονωδών ιντερλευκινών, αύξησε παροδικά τα επίπεδα των λεμφοκυττάρων και μείωσε ασήμαντα τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών σε σχέση με την αρχική τιμή.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (RA) είναι μια χρόνια αυτοάνοση φλεγμονώδης νόσος που περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση διαφόρων μεσολαβητών, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων του ανοσοποιητικού (κυρίως Τ- και Β-λεμφοκύτταρα) και των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNF), ο αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού (TGF) και η ιντερλευκίνη 6 (IL-6). Η οικογένεια Janus Kinase (JAK) παίζει ουσιαστικό ρόλο στις φυσιολογικές φυσιολογικές λειτουργίες (όπως η ερυθροποίηση), αλλά και στη σηματοδότηση των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών που εμπλέκονται σε πολλές ανοσογενείς νόσους. Η οικογένεια JAK αποτελείται από τέσσερις ισομορφές (JAK1, JAK2, JAK3 και Tyrosine Kinase 2) που καθεμία αλληλεπιδρά με διαφορετικούς υποδοχείς κυτταροκινών και συνδέεται μοναδικά με τα ενδοκυτταρικά πεδία των υποδοχέων κυτταροκινών Τύπου Ι/ΙΙ. Η JAK1 εμπλέκεται κυρίως στις οδούς μεταγωγής σήματος των IL-6, IFN και των κυτταροκινών της κοινής γ-αλυσίδας, συμπεριλαμβανομένων των IL-2 και IL-15. Η IL-6 έχει μελετηθεί ιδιαίτερα στενά, καθώς αποτελεί μια κύρια κυτταροκίνη που εμπλέκεται στη διαφοροποίηση των Β- και Τ-κυττάρων και στην αντίδραση οξείας φάσης στη φλεγμονή. Κατά την αλληλεπίδραση των κυτταροκινών με τους υποδοχείς τους, οι JAKs διαμεσολαβούν την οδό μεταγωγής σήματος JAK-STAT ως απόκριση στην ενεργοποίηση του υποδοχέα. Οι JAKs είναι τυροσινικές κινάσες που προκαλούν φωσφορυλίωση διαφόρων πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων κυτταροκινών και των ίδιων των JAKs. Η φωσφορυλίωση των JAKs προάγει τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση των μορίων σηματοδότησης που ονομάζονται STATs, οδηγώντας στην πυρηνική τους μετατόπιση, πρόσδεση σε προαγωγούς DNA και μεταγραφή γονιδίων-στόχων. Οι οδοί σηματοδότησης που διαμεσολαβούνται από την JAK1 προάγουν τελικά προ-φλεγμονώδη γεγονότα, όπως αυξημένη διαίρεση και επιβίωση κυττάρων του ανοσοποιητικού, διαφοροποίηση Τ-κυττάρων και ενεργοποίηση μακροφάγων. Η upadacitinib είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας JAK1 που έχει αμελητέα επίδραση στην JAK3, οδηγώντας σε βελτιωμένο προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου. Η upadacitinib αναστέλλει τις κυτταρικές διεργασίες που συμβάλλουν στις φλεγμονώδεις καταστάσεις στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Σε κυτταρικές αναλύσεις ανθρώπινων λευκοκυττάρων, η upadacitinib ανέστειλε τη φωσφορυλίωση STAT3/5 που προκαλείται από JAK1/3 και διαμεσολαβείται από IL-6/7.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η upadacitinib παρουσιάζει μια φαρμακοκινητική προφίλ ανάλογη της δόσης εντός του θεραπευτικού εύρους δόσης. Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη της Cmax (Tmax) κυμαίνεται από 2 έως 4 ώρες. Οι σταθερές πλάσμα συγκεντρώσεις της upadacitinib επιτυγχάνονται εντός 4 ημερών μετά από πολλαπλές ημερήσιες χορηγήσεις, με ελάχιστη συσσώρευση. Η πρόσληψη τροφής δεν έχει κλινικά σχετιζόμενη επίδραση στην AUC, Cmax και Cmin της upadacitinib από τη φόρμουλα παρατεταμένης αποδέσμευσης.
Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ ραδιοσημασμένης δόσης από τη φόρμουλα άμεσης αποδέσμευσης, περίπου το 53% της συνολικής δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα, εκ των οποίων το 38% της απεκκριθείσας δόσης ήταν η μη αλλοιωμένη μητρική ουσία. Περίπου το 43% της συνολικής δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα, εκ των οποίων το 24% της δόσης ήταν η μη αλλοιωμένη μητρική ουσία. Περίπου το 34% της συνολικής δόσης της upadacitinib απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες.
Ο όγκος κατανομής της upadacitinib σε ασθενή με ρευματοειδή αρθρίτιδα και σωματικό βάρος 74 kg εκτιμάται σε 224 L μετά από από του στόματος χορήγηση φόρμουλας παρατεταμένης αποδέσμευσης. Σε φαρμακοκινητική μελέτη με υγιείς εθελοντές που έλαβαν τη φόρμουλα παρατεταμένης αποδέσμευσης, ο όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 294 L. Η upadacitinib κατανέμεται παρόμοια μεταξύ πλάσματος και κυτταρικών συστατικών του αίματος με λόγο αίματος προς πλάσμα 1.0.
Η φαινομενική από του στόματος κάθαρση της upadacitinib σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν τη φόρμουλα παρατεταμένης αποδέσμευσης ήταν 53.7 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Σύνδεση
Η upadacitinib συνδέεται κατά 52% με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η upadacitinib υφίσταται κατά κύριο λόγο μεταβολισμό μέσω CYP3A4· ωστόσο, η upadacitinib είναι ένα μη ευαίσθητο υπόστρωμα της CYP3A4. Επίσης μεταβολίζεται από την CYP2D6 σε μικρότερο βαθμό. Σε μια μελέτη ανθρώπινης ραδιοσήμανσης, περίπου το 79% της συνολικής ραδιοενέργειας του πλάσματος αντιστοιχούσε στη μητρική ουσία, και περίπου το 13% της συνολικής ραδιοενέργειας του πλάσματος αντιστοιχούσε στον κύριο μεταβολίτη που παράγεται από μονο-οξείδωση, ακολουθούμενη από γλυκουρονιδίωση. Δεν υπάρχουν γνωστοί ενεργοί μεταβολίτες της upadacitinib.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
Ο μέσος τελικός χρόνος αποβολής ημιζωής της upadacitinib κυμαινόταν από 8 έως 14 ώρες μετά τη χορήγηση της φόρμουλας παρατεταμένης αποδέσμευσης. Σε κλινικές δοκιμές, περίπου το 90% της upadacitinib στην συστηματική κυκλοφορία αποβλήθηκε εντός 24 ωρών από τη χορήγηση.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
- Παράγοντες που αναστέλλουν τις JANUS KINASES.
- Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΟΥΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
4RA0KN46E0
UPADACITINIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Janus Kinase Inhibitor
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Janus Kinase Inhibitors
Η upadacitinib είναι ένας Janus Kinase Inhibitor. Ο μηχανισμός δράσης της upadacitinib είναι ως Janus Kinase Inhibitor.
UPADACITINIB
Janus Kinase Inhibitors [MoA]; Janus Kinase Inhibitor [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
- Παράγοντες που αναστέλλουν τις JANUS KINASES.
- Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΟΥΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ.
Σχετικά Εργαλεία
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 2Α L04AA44ΒΗΜΑ 2 — ΑΣ / Αξονική ΣπΑ με ακτινολογικά ευρήματα
- Δυσανεξία/τοξικότητα/αντένδειξη ή αποτυχία στα ΜΣΑΦ
- Υψηλή ενεργότητα νόσου (ASDAS ≥ 2,1 ή BASDAI ≥ 4) + σύμφωνη γνώμη ρευματολόγου
Δοσολογία: Tofacitinib 5 mg PO × 2 (ή 11 mg PR.TAB × 1) · Upadacitinib 15 mg PO × 1 · Συνεχής -
ΒΗΜΑ 2Β L04AA44ΒΗΜΑ 2 — Αξονική ΣπΑ χωρίς ακτινολογικά ευρήματα (ΑΣχΑΕ)
- Δυσανεξία ή αποτυχία στα ΜΣΑΦ (Βήμα 1)
- Υψηλή ενεργότητα νόσου (ASDAS ≥ 2,1 ή BASDAI ≥ 4) + σύμφωνη γνώμη ρευματολόγου
Δοσολογία: 15 mg PO × 1 · Συνεχής
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Severe-No-Poor-Prognosis L04AA44Τελική ειλεΐτιδα — βαρεία ΧΩΡΙΣ προγνωστικά σημεία δυσμενούς πορείαςL1 βαρειά νόσος, χωρίς δυσμενή προγνωστικάΔοσολογία: 45 mg/ημέρα × 12 εβδ. → 30 mg/ημέρα × 12 εβδ. → συντήρηση 15 ή 30 mg · Συντήρηση
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 2 L04AA44ΒΗΜΑ 2 — Αποτυχία 1ου csDMARD ή αντένδειξη csDMARDs
- Αδυναμία επίτευξης DAPSA < 14 με 1ο csDMARD μετά 3–6 μήνες
- Ή αντένδειξη csDMARDs ή ενθεσίτιδα ανθεκτική σε ΜΣΑΦ
- Επιλογές: 1ο bDMARD ή 1ο tsDMARD ή 2ο csDMARD
Δοσολογία: 15 mg PO × 1 · Συνεχής
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 2 L04AA44ΒΗΜΑ 2 — Αποτυχία 1ου csDMARD ή αδυναμία χορήγησης csDMARDs
- Αποτυχία μονοθεραπείας με csDMARD (DAS28-ΤΚΕ > 3,2 στους 3-6 μήνες)
- Ή αδυναμία χορήγησης csDMARDs
Δοσολογία: Baricitinib 4 mg PO/ημέρα (2 mg σε ειδικές ομάδες) · Filgotinib 200 mg PO/ημέρα · Tofacitinib 5 mg PO × 2 · Upadacitinib 15 mg PO/ημέρα · Συνεχής
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Α3 L04AA44Ελκώδης ορθίτιδα — βαριά προσβολή