ALLI

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Περιφερικής δράσης παράγοντας κατά της παχυσαρκίας, κωδικός ΑΤC: Α08ΑΒ01.

Η ορλιστάτη είναι ένας ισχυρός, ειδικός και μακράς διάρκειας δράσης αναστολέας των γαστρεντερικών λιπασών. Ασκεί τη θεραπευτική της δράση στον αυλό του στομάχου και στο λεπτό έντερο σχηματίζοντας ένα ομοιοπολικό δεσμό με το ενεργό κέντρο σερίνης των γαστρικών και παγκρεατικών λιπασών. Έτσι, το απενεργοποιημένο ένζυμο δεν είναι διαθέσιμο για να υδρολύσει το διατροφικό λίπος στη μορφή τριγλυκεριδίων, προς απορροφούμενα ελεύθερα λιπαρά οξέα και μονογλυκερίδια.

Στις μελέτες διάρκειας 2 ετών και στη μελέτη διάρκειας 4 ετών, χρησιμοποιήθηκε μία υποθερμιδική δίαιτα σε συνδυασμό με την αγωγή, τόσο στην ομάδα υπό αγωγή με ορλιστάτη όσο και στην ομάδα υπό εικονικό φάρμακο.

Συγκεντρωτικά δεδομένα που ελήφθησαν από πέντε μελέτες διάρκειας 2 ετών με ορλιστάτη και υποθερμιδική δίαιτα, κατέδειξαν ότι ποσοστό 37% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με ορλιστάτη και ποσοστό 19% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο εμφάνισαν απώλεια τουλάχιστον 5% του αρχικού σωματικού τους βάρους μετά από 12 εβδομάδες αγωγής. Εξ’αυτών, ποσοστό 49% των ασθενών που έλαβαν ορλιστάτη και ποσοστό 40% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατέληξαν να χάσουν μεγαλύτερο ή ίσο με 10% του αρχικού σωματικού τους βάρους με την συμπλήρωση ενός έτους. Αντιστρόφως, από τους ασθενείς που απέτυχαν να έχουν απώλεια 5% του αρχικού σωματικού τους βάρους μετά από 12 εβδομάδες αγωγής, μόνο 5% των ασθενών που έλαβαν ορλιστάτη και 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, κατέληξαν να χάσουν μεγαλύτερο ή ίσο με 10% του αρχικού σωματικού τους βάρους με την συμπλήρωση ενός έτους. Συνολικά, μετά από ένα χρόνο αγωγής, το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν 120 mg ορλιστάτης και έχασαν 10% ή περισσότερο του σωματικού τους βάρους ήταν 20% με ορλιστάτη 120 mg συγκριτικά με 8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μέση διαφορά στην απώλεια βάρους με το φάρμακο συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ήταν 3,2 κιλά.

Στοιχεία από την τετραετή κλινική δοκιμή XENDOS κατέδειξαν ότι ποσοστό 60% των ασθενών που έλαβαν ορλιστάτη και 35% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο εμφάνισαν απώλεια τουλάχιστον 5% του αρχικού σωματικού τους βάρους μετά από 12 εβδομάδες αγωγής. Απόαυτούς, ποσοστό 62% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με ορλιστάτη και 52% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, κατέληξαν να χάσουν μεγαλύτερο ή ίσο με 10% του αρχικού σωματικού τους βάρους με την συμπλήρωση ενός έτους. Αντιστρόφως, από τους ασθενείς που απέτυχαν να εμφανίσουν απώλεια 5% του αρχικού σωματικού τους βάρους μετά από 12 εβδομάδες αγωγής μόνο 5% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με ορλιστάτη και 4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, κατέληξαν να χάσουν μεγαλύτερο ή ίσο με 10% του αρχικού σωματικού τους βάρους με την συμπλήρωση ενός έτους. Μετά από ένα έτος αγωγής, ποσοστό 41% των ασθενών υπό αγωγή με ορλιστάτη έναντι ποσοτού 21% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο, έχασαν ≥ 10% του σωματικού βάρους, με μέση διαφορά 4,4 κιλά μεταξύ των δύο ομάδων. Μετά από 4 έτη αγωγής, ποσοστό 21% των ασθενών υπό αγωγή με ορλιστάτη, συγκριτικά με ποσοστό 10% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο, είχαν χάσει ≥ 10% του σωματικού βάρους, με μέση διαφορά 2,7 κιλά.

Περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν ορλιστάτη ή εικονικό φάρμακο έχασαν τουλάχιστον 5% του αρχικού σωματικού τους βάρους σε 12 εβδομάδες ή 10% του αρχικού σωματικού τους βάρους με την συμπλήρωση ενός έτους στη μελέτη XENDOS από ότι στις πέντε διετείς μελέτες. Ο λόγος αυτής της διαφοράς είναι ότι οι πέντε διετείς μελέτες συμπεριλάμβαναν μια εισαγωγική περίοδο 4 εβδομάδων με δίαιτα και εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έχασαν κατά μέσο όρο 2,6 κιλά πριν από την έναρξη της αγωγής.

Στοιχεία από την κλινική δοκιμή διάρκειας 4 ετών κατέδειξαν επίσης ότι η απώλεια βάρους που επιτεύχθηκε με την ορλιστάτη καθυστέρησε την ανάπτυξη διαβήτη τύπου 2 κατά τη διάρκεια της μελέτης (συγκεντρωτικά ποσοστά εμφάνισης περιστατικών διαβήτη: 3,4% στην ομάδα της ορλιστάτης συγκριτικά με 5,4% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Η μεγάλη πλειονότητα των περιστατικών διαβήτη προήλθε από την υποομάδα των ασθενών που είχαν διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη κατά την έναρξη της αγωγής, οι οποίοι αντιπροσώπευαν ποσοστό 21% των τυχαιοποιημένων ασθενών. Δεν είναι γνωστό αν τα ευρήματα αυτά μεταφράζονται σε μακροπρόθεσμα κλινικά οφέλη.

Δεδομένα από τέσσερις κλινικές δοκιμές διάρκειας ενός έτους σε ανεπαρκώς ελεγχόμενους από αντιδιαβητικά φάρμακα παχύσαρκους διαβητικούς τύπου 2 ασθενείς, έδειξαν ότι το ποσοστό των ανταποκριθέντων (> 10% απώλεια σωματικού βάρους) ήταν 11,3% με ορλιστάτη, συγκριτικά με 4,5% με εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ορλιστάτη, ο μέσος όρος της διαφοράς από το εικονικό φάρμακο της απώλειας βάρους, ήταν 1,83 κιλά έως 3,06 κιλά και ο μέσος όρος της διαφοράς από το εικονικό φάρμακο της μείωσης της HbA1c ήταν 0,18% έως 0,55%. Έχει αποδειχθεί ότι η επίδραση στην HbA1c είναι ανεξάρτητη της απώλειας βάρους.

Σε μια πολυκεντρική (ΗΠΑ, Καναδάς), παράλληλων ομάδων, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, τυχαιοποιήθηκαν 539 παχύσαρκοι έφηβοι ασθενείς να λάβουν είτε 120mg ορλιστάτη (n=357) ή εικονικό φάρμακο (n=182) τρεις φορές ημερησίως ως συμπλήρωμα σε υποθερμιδική διαίτα και άσκηση για 52 εβδομάδες. Και οι δύο πληθυσμοί έλαβαν συμπληρώματα διατροφής. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή του δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) από τη στιγμή της έναρξης μέχρι και τη λήξη της μελέτης.

Τα αποτελέσματα κατέδειξαν σημαντική υπεροχή της ομάδας της ορλιστάτης (διαφορά στο δείκτη ΒΜΙ, 0,86 κιλών/m2 υπέρ της ορλιστάτης). Ποσοστό 9,5% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με ορλιστάτη έναντι ποσοστού 3,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο έχασαν ποσοστό > 10% του σωματικού βάρους μετά από 1 έτος με μέση τιμή διαφοράς 2,6 κιλών μεταξύ των δύο ομάδων. Η διαφορά αυτή παρατηρήθηκε ως αποτέλεσμα της έκβασης στην ομάδα των ασθενών με απώλεια βάρους >5% μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ορλιστάτη οι οποίοι αντιπροσωπεύαν ποσοστό 19% του αρχικού πληθυσμού. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σε γενικές γραμμές παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Ωστόσο, εμφανίστηκε μια ανεξήγητη αύξηση της συχνότητας εμφάνισης οστικών καταγμάτων (ποσοστό 6% έναντι ποσοστού 2,8% στις ομάδες της ορλιστάτης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα).

Απορρόφηση

Μελέτες σε εθελοντές με κανονικό βάρος και σε παχύσαρκους εθελοντές έδειξαν ότι ο βαθμός απορρόφησης της ορλιστάτης ήταν ελάχιστος. Οι συγκεντρώσεις αμετάβλητης ορλιστάτης στο πλάσμα δεν ήταν μετρήσιμες (< 5 ng/ml) οκτώ ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση της ορλιστάτης. Σε γενικές γραμμές, η ανίχνευση αμετάβλητης ορλιστάτης στο πλάσμα ήταν σποραδική και οι συγκεντρώσεις του εξαιρετικά χαμηλές (< 10 ng/ml ή 0,02 μmol) σε θεραπευτικές δόσεις, χωρίς ένδειξη συσσώρευσης, γεγονός που βρίσκεται σε συμφωνία με το ότι η απορρόφηση είναι ελάχιστη.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής δεν μπορεί να προσδιοριστεί επειδή το φάρμακο απορροφάται ελάχιστα και δεν έχει καθορισμένη συστηματική φαρμακοκινητική. Η ορλιστάτη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (οι λιποπρωτεΐνες και η λευκωματίνη ήταν οι κυριότερες πρωτεΐνες σύνδεσης), σε ποσοστό > 99% in vitro. Η ορλιστάτη διαμερίζεται ελάχιστα μέσα στα ερυθροκύτταρα.

Μεταβολισμός

Με βάση στοιχεία σε πειραματόζωα, είναι πιθανό ο μεταβολισμός της ορλιστάτης να γίνεται κυρίως μέσα στο γαστρεντερικό τοίχωμα. Σύμφωνα με μια μελέτη σε παχύσαρκους ασθενείς, από το ελάχιστο κλάσμα της δόσης που απορροφήθηκε συστηματικά, δύο σημαντικοί μεταβολίτες, ο Μ1 (4-μελής υδρολυμένος δακτύλιος λακτόνης) και ο Μ3 (Μ1 με διασπασμένο τμήμα Ν-φορμυλο λευκίνης) αντιστοιχούσαν σε ποσοστό περίπου 42% της συνολικής συγκέντρωσης στο πλάσμα. Οι Μ1 και Μ3 έχουν ένα ανοικτό δακτύλιο βήτα-λακτόνης και εξαιρετικά ασθενή δράση αναστολής της λιπάσης (1000 και 2500 φορές λιγότερο από την ορλιστάτη αντίστοιχα). Δεδομένης αυτής της χαμηλής ανασταλτικής δράσης και των χαμηλών επιπέδων στο πλάσμα σε θεραπευτικές δόσεις (26 ng/ml και 108 ng/ml κατά μέσο όρο αντίστοιχα), αυτοί οι μεταβολίτες θεωρούνται φαρμακολογικά άνευ σημασίας.

Αποβολή

Μελέτες σε άτομα κανονικού βάρους και σε παχύσαρκα άτομα έδειξαν ότι η κυριότερη οδός απέκκρισης του μη απορροφούμενου φαρμάκου ήταν η αποβολή μέσω των κοπράνων. Ποσοστό περίπου 97% της χορηγούμενης δόσης αποβλήθηκε με τα κόπρανα, ενώ 83% αυτής βρέθηκε ότι ήταν αμετάβλητη ορλιστάτη. Η αθροιστική νεφρική αποβολή του συνόλου των σχετιζόμενων με την ορλιστάτη ουσιών ήταν < 2% της χορηγούμενης δόσης. Ο απαιτούμενος χρόνος για την πλήρη αποβολή (δια των κοπράνων και δια των ούρων) ήταν 3-5 ημέρες. Η διάθεση της αποβαλόμενης ορλιστάτης εμφανίστηκε να είναι παρόμοια τόσο σε άτομα κανονικού βάρους όσο και σε παχύσαρκα άτομα. Η ορλιστάτη, ο Μ1 και ο Μ3 απεκκρίνονται μέσω της χολής.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Περιφερικής δράσης παράγοντας κατά της παχυσαρκίας, κωδικός ΑΤC: Α08ΑΒ01. Η ορλιστάτη είναι ένας ισχυρός, ειδικός και μακράς διάρκειας δράσης αναστολέας των γαστρεντερικών λιπασών. Ασκεί τη θεραπευτική…

Απορρόφηση Μελέτες σε εθελοντές με κανονικό βάρος και σε παχύσαρκους εθελοντές έδειξαν ότι ο βαθμός απορρόφησης της ορλιστάτης ήταν ελάχιστος. Οι συγκεντρώσεις αμετάβλητης ορλιστάτης στο πλάσμα δεν ήταν μετρήσιμες (< 5 ng/ml) οκτώ ώρες μετά την από του…