AUGMENTIN

Μικροβιολογία Η αμοξικιλλίνη είναι ένα ημισυνθετικό αντιβιοτικό, με ευρύ φάσμα αντιβακτηριακής δραστικότητος κατά πολλών Gram θετικών και Gram αρνητικών μικροοργανισμών. Η αμοξικιλλίνη είναι όμως ευαίσθητη σε διάσπαση από τις β-λακταμάσες και κατά συνέπεια, το φάσμα δραστικότητος της αμοξικιλλίνης μόνης, δεν περιλαμβάνει μικροοργανισμούς οι οποίοι παράγουν αυτά τα ένζυμα. Το κλαβουλανικό οξύ είναι μία β-λακτάμη, που έχει δομική σχέση προς τις πενικιλλίνες και έχει την ικανότητα να αδρανοποιεί ένα ευρύ φάσμα ενζύμων βλακταμασών, που απαντώνται πολύ συχνά σε μικροοργανισμούς ανθεκτικούς στις πενικιλλίνες και τις κεφαλοσπορίνες. Ειδικότερα, έχει καλή δραστικότητα κατά των κλινικά συμαντικών β-λακταμασών οι οποίες μεταφέρονται μέσω των πλασμιδίων και οι οποίες συχνά είναι υπεύθυνες για μεταφερόμενη φαρμακευτική αντίσταση. Γενικά, είναι λιγότερο αποτελεσματική κατά των β-λακταμασών τύπου 1, οι οποίες μεταφέρονται με χρωματοσώματα. Η παρουσία του κλαβουλανικού στο φάρμακο, προστατεύει την αμοξικιλλίνη από διάσπαση μέσω των ενζύμων β-λακταμασών και επεκτείνει αποτελεσματικά το αντιμικροβιακό φάσμα της αμοξικιλλίνης, για να περιλάβει πολλά βακτηρίδια τα οποία κανονικά είναι ανθεκτικά στην αμοξικιλλίνη και τις άλλες πενικιλλίνες και κεφαλοσπορίνες. Ετσι, το φάρμακο διαθέτει τις πολύ σημαντικές ιδιότητες ενός αντιβιοτικού ευρέος φάσματος και ενός αναστολέα των β-λακταμασών. Το φάρμακο είναι μικροβιοκτόνο προς ένα μεγάλο αριθμό μικροοργανισμών, στους 8 οποίους περιλαμβάνονται: Θετικά κατά Gram αερόβια: Bacillus anthracis Corynebacterium species Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Listeria monocytogenes Nocardia asteroides Staphylococcus aureus Aναερόβια Clostridium species Peptococcus species* Peptostreptococcus species* Αρνητικά κατά Gram αερόβια: Bordetella pertussis* Brucella species* Escherichia coli Gardnerella vaginalis Haemophilus influenzae Klebsiella species Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) Σταφυλόκοκκοι αρνητικοί σε κοαγκουλάση (περιλαμβανομένου του Staphylococcus epidermidis) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes* Streptococcus species* Streptococcus viridans* Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis* Pasteurella multocida Proteus mirabilis Proteus vulgaris Salmonella species Shigella species Vibrio cholerae Yersinia enterocolitica Aναερόβια Bacteroides species (including Bacteroides fragilis) Fusobacterium species Leptospira icterophaemorrhagiae Αλλα Borrelia burgdorferi*

• Στελέχη που δεν παράγουν β-λακταμάση και είναι συνεπώς ευαίσθητα και στην αμοξικιλλίνη.

α. Απορρόφηση Τα δύο συστατικά του φαρμάκου, αμοξικιλλίνη και κλαβουλανικό οξύ, διαχωρίζονται πλήρως σε υδατικό διάλυμα με φυσιολογικό pH. Και τα δύο συστατικά, απορροφώνται γρήγορα και αποτελεσματικά όταν χορηγείται το φάρμακο από το στόμα. Η απορρόφηση του φαρμάκου γίνεται καλύτερη όταν λαμβάνεται στην αρχή του γεύματος. β. Φαρμακοκινητική Παρακάτω παρατίθενται τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα δύο διαφορετικών μελετών στις οποίες χορηγήθηκαν AMOXICILLIN + CLAVULANIC ACID δισκία 250/125 (375) ή 2Χ250/125 και 500/125 (625)mg σε σύγκριση με τα δύο συστατικά χορηγούμενα χωριστά, σε ομάδες νηστικών, υγιών εθελοντών. 9 Μέσες Φαρμακοκινητικές Παράμετροι Χορήγηση φαρμάκου Δόση (mg) Μεγίστη πυκνότης (mg/L) Μέγιστος χρόνος (ώρες) AUC (h.mg/L) Χρόνος ημίσειας ζωής (ώρες) 250 3,7 1,1 10,9 1,0 Amoxicillin + Clavulanic Acid 2 X [250/125 (375)]mg 500 5,8 1,5 20,9 1,3 Amoxicillin + Clavulanic Acid 500/125 (625)mg 500 6,5 1,5 23,2 1,3 Amoxicillin 500mg 500 6,5 1,3 19,5 1,1 Amoxicillin + Clavulanic Acid 250/125(375)mg 125 2,2 1,2 6,2 1,2 Amoxicillin + Clavulanic Acid 500/125(625)mg 125 2,8 1,3 7,3 0,8 Clavulamic Acid 125 mg 125 3,4 0,9 7,8 0,7 Amoxicillin + Clavulanic Acid 2 X [250/125 (375)] mg 250 4,1 1,3 11,8 1,0 AMOXICILLIN Amoxycillin + Clavulanic acid 250/125(375)mg CLAVULANIC ACID Οι συγκεντρώσεις αμοξικιλλίνης στον ορό που επιτυγχάνονται με το συνδυασμό αμοξικιλλίνης και κλαβουλανικού οξέος, είναι όμοιες με εκείνες που παράγονται με την από του στόματος χορήγηση ιδοσύναμων δόσεων μόνης αμοξικιλλίνης. Σύγχρονη χορήγηση προβενεσίδης, καθυστερεί την απέκκριση της αμοξικιλλίνης, δεν καθυστερεί όμως την νεφρική απέκκριση του κλαβουλανικού οξέος. Δεν συνιστάται 10 η χρήση της μαζί με αμοξικιλλίνη και κλαβουλανικό οξύ. Σκόνη για πόσιμο εναιώρημα (400/57)mg/5ml Φαρμακοκινητικές μελέτες έχουν διενεργηθεί σε παιδιά, περιλαμβανομένης μιάς μελέτης (25000/382) η οποία συνέκρινε τη χορήγηση του συνδυασμού αμοξικιλλίνη+κλαβουλανικό οξύ τρεις φορές την ημέρα και δύο φορές την ημέρα. Ολα αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι η απομάκρυνση, που φαρμακοκινητικά παρατηρείται σε ενήλικες, ισχύει και για τα παιδιά από την ηλικία των 6 μηνών και άνω. Οι μέσες τιμές AUC (Area Under Curve-περιοχή υπό την καμπύλη) για την αμοξικιλλίνη είναι ουσιαστικά οι ίδιες μετά από χορήγηση ενός δισκίου 875/125mg δύο φορές την ημέρα ή ενός δισκίου 500/125mg τρεις φορές την ημέρα σε ενήλικες. Δεν παρατηρούνται διαφορές μεταξύ των δοσολογικών σχημάτων 875mg δύο φορές την ημέρα και 500mg τρείς φορές την ημέρα, όταν συγκρίνονται οι παράμετροι του χρόνου ημίσειας ζωής ή η μεγίστη πυκνότης της αμοξικιλλίνης, μετά από διόρθωση για τις διάφορες δόσεις της αμοξικιλλίνης που χορηγήθηκε. Κατά τον ίδιο τρόπο, δεν παρατηρούνται διαφορές στις τιμές του χρόνου ημίσειας ζωής (Τ1/2), της μέγιστης πυκνότητας (Cmax) ή της περιοχής υπό την καμπύλη (AUC) του κλαβουλανικού, μετά από κατάλληλη διόρθωση της δόσης (Μελέτη 360). Ο χρόνος χορήγησης του συνδυασμού αμοξικιλλίνη+κλαβουλανικό οξύ σε σχέση με την έναρξη ενός γεύματος, δεν έχει σημαντικά αποτελέσματα επί της φαρμακοκινητικής της αμοξικιλλίνης σε ενήλικες. Σε μια μελέτη που αφορούσε στα δισκία 875/125mg (Μελέτη 362), ο χρόνος χορήγησης σχετικά με τη λήψη ενός γεύματος είχε σημαντικό αποτέλεσμα επί της φαρμακοκινητικής του κλαβουλανικού. Οσον αφορά τις AUC και Cmax του κλαβουλανικού, οι υψηλότερες μέσες τιμές και οι μικρότερες διακυμάνσεις μεταξύ των ατόμων, επιτεύχθηκαν με τη χορήγηση αμοξικιλλίνη+κλαβουλανικό οξύ κατά την αρχή του γεύματος, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας ή 30 ή 150 λεπτά μετά την έναρξη ενός γεύματος. Οι μέσες τιμές Cmax, Τmax, Τ1/2 και AUC για την αμοξικιλλίνη και το κλαβουλανικό οξύ αναφέρονται πιο κάτω, σχετικά με μία δόση 875/125mg αμοξικιλλίνη+ κλαβουλανικό οξύ χορηγούμενη κατά την αρχή του γεύματος (Μελέτη 362). Μέσες Φαρμακοκινητικές Παράμετροι Χορήγηση φαρμάκου Αμοξικιλλίνη+ κλαβουλανικό οξύ Δόση (mg) Μεγίστη Μέγιστος πυκνότης χρόνος* (mg/L) (ώρες) AUC (h.mg/L) Χρόνος ημίσειας ζωής (ώρες) 875 12.4 125 29.9 1.3 1.36 1.5 3.3 6.88 0.92

• Μέσες τιμές Οι συγκεντρώσεις αμοξικιλλίνης στον ορό που επιτυγχάνονται με το συνδυασμό αμοξικιλλίνη+κλαβουλανικό οξύ, είναι όμοιες με εκείνες που παράγονται με την από του στόματος χορήγηση ισοδύναμων δόσεων μόνης αμοξικιλλίνης. Σύγχρονη χορήγηση προβενεκίδης, καθυστερεί την απέκκριση της αμοξικιλλίνης, δεν 11 καθυστερεί όμως την νεφρική απέκκριση του κλαβουλανικού οξέος. Δεν συνιστάται η χρήση της μαζί με αμοξικιλλίνη+κλαβουλανικό οξύ. γ. Κατανομή Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση θεραπευτικών συγκεντρώσεων αμοξικιλλίνης και κλαβουλανικού οξέος, αυτά μπορούν ν΄ανιχνευθούν στους ιστούς και το διάμεσο υγρό. Θεραπευτικές συγκεντρώσεις και των δύο φαρμάκων έχουν ανευρεθεί στη χοληδόχο κύστη, στους ιστούς της κοιλιάς, στο δέρμα, το λίπος και τους μυϊκούς ιστούς. Υγρά στα οποία ευρέθη να υπάρχουν θεραπευτικά επίπεδα, περιλαμβάνουν το αρθρικό και το περιτοναϊκό υγρό, την χολή και το πύον. Ούτε η αμοξικιλλίνη, ούτε το κλαβουλανικό οξύ εμφανίζουν υψηλή δεσμευτική τάση με τις πρωτεϊνες. Μελέτες δείχνουν ότι περίπου το 25% του κλαβουλανικού οξέος και το 18% της αμοξικιλλίνης απο την συνολική ποσότητα του φαρμάκου στο πλάσμα, δεσμεύεται με πρωτεϊνες. Από μελέτες σε πειραματόζωα, δεν υπάρχει ένδειξη να υποδηλώνει ότι κάποιο από τα δύο συστατικά συσσωρεύεται σε οποιοδήποτε όργανο. Η αμοξικιλλίνη, όπως οι περισσότερες πενικιλλίνες, μπορεί ν΄ανιχνευθεί στο μητρικό γάλα. Δεν υπάρχουν καθόλου διαθέσιμα δεδομένα για την διάβαση του κλαβουλανικού οξέος στο μητρικό γάλα. Μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα, έχουν δείξει ότι και η αμοξικιλλίνη και το κλαβουλανικό οξύ διαπερνούν τον φραγμό του πλακούντος. Ομως, δεν έχει εντοπισθεί καμία ένδειξη βλάβης στην γονιμότητα ή στο κύημα. δ. Αποβολή Οπως συμβαίνει και με τις άλλες πενικιλλίνες, η κύρια οδός αποβολής της αμοξικιλλίνης και του κλαβουλανικού οξέος είναι μέσω των νεφρών. Περίπου 60-70% της αμοξικιλλίνης και περίπου 40-65% του κλαβουλανικού οξέος, απεκκρίνονται αμετάβλητα στα ούρα κατα τις πρώτες 6 ώρες μετά τη χορήγηση ενός μόνο δισκίου 625mg. Η αμοξικιλλίνη απεκκρίνεται επίσης εν μέρει στα ούρα, σαν αδρανές πενικιλλοϊκό οξύ, σε ποσότητες ισοδύναμες προς το 10-25% της αρχικής δόσεως. Το κλαβουλανικό οξύ, μεταβολίζεται στον άνθρωπο σε μεγάλο βαθμό προς 2,5διυδρο-4-(2-υδροξυαιθυλ)-5-0ξο-14-πυρρολο-3-καρβοξυλικό οξύ και 1-αμινο-4υδροξυ-βουτανο-2-όνη και αποβάλλεται στα ούρα και τα κόπρανα και σαν διοξείδιο του άνθρακος στον εκπνεόμενο αέρα.