BARACLUDE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά συστηματικής χορήγησης, νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης κωδικός ATC: J05AF10

Μηχανισμός δράσης

Η εντεκαβίρη, ένα ανάλογο του νουκλεοσιδίου της γουανοσίνης με δράση έναντι της πολυμεράσης του HBV, φωσφορυλιώνεται αποτελεσματικά και σχηματίζει τη δραστική τριφωσφορική (ΤΡ) μορφή, η οποία έχει χρόνο ενδοκυτταρικής ημιζωής 15 ώρες. Συναγωνιζόμενη με το φυσικό υπόστρωμα δεοξυγουανοσίνη ΤΡ, η εντεκαβίρη-TP αναστέλλει λειτουργικά τις 3 δράσεις της ιικής πολυμεράσης: (1) πλήρωση της πολυμεράσης του HBV, (2) ανάστροφη μεταγραφή του αρνητικού κλώνου του DNA από το προγενομικό αγγελιαφόρο RNA, και (3) σύνθεση του θετικού κλώνου του DNA του HBV. Η Ki της εντεκαβίρης-TP για την DNA πολυμεράση του HBV είναι 0,0012 μM. Η εντεκαβίρη-TP είναι ένας ασθενής αναστολέας των κυτταρικών DNA πολυμερασών α, β και δ με τιμές Ki από18 έως 40 μM. Επιπροσθέτως, υψηλές εκθέσεις της εντεκαβίρης δεν παρουσίασαν καμία σχετική ανεπιθύμητη ενέργεια στην πολυμεράση γ ή τη σύνθεση μιτοχονδριακού DNA στα κύτταρα HepG2 (Ki > 160 μM).

Αντιιική δράση

Η εντεκαβίρη ανέστειλε τη σύνθεση του DNA του HBV (50% μείωση, EC50) σε μια συγκέντρωση 0,004 μM σε ανθρώπινα κύτταρα HepG2 που έχουν μολυνθεί με φυσικό τύπο του HBV. Η διάμεση τιμή EC50 για την εντεκαβίρη έναντι του LVDr HBV (rtL180M και rtM204V) ήταν 0,026 μM (εύρος 0,010-0,059 μM). Ανασυνδυασμένοι ιοί με κωδικοποίηση υποκαταστάσεων ανθεκτικότητας στην αδεφοβίρη είτε στο rtN236T ή στο rtA181V παρέμειναν ολοκληρωτικά ευαίσθητοι στην εντεκαβίρη.

Ανάλυση της ανασταλτικής δράσης της εντεκαβίρης έναντι ομάδας εργαστηριακά και κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1, χρησιμοποιώντας ποικιλία κυττάρων και συνθηκών ανάλυσης, απέδωσε τιμές EC50 που κυμαίνονταν από 0,026 έως > 10 μM. Οι χαμηλότερες τιμές EC50 παρατηρήθηκαν όταν χρησιμοποιήθηκαν μειωμένα επίπεδα του ιού στον προσδιορισμό. Σε κυτταροκαλλιέργεια, η εντεκαβίρη επέλεξε υποκατάσταση M184I σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις, επιβεβαιώνοντας ανασταλτική πίεση σε υψηλές συγκεντρώσεις εντεκαβίρης. Οι παραλλαγές του HIV που περιείχαν την υποκατάσταση M184V έδειξαν μείωση ευαισθησίας στην εντεκαβίρη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Σε προσδιορισμούς συνδυασμού HBV σε κυτταροκαλλιέργεια, οι αμπακαβίρη, διδανοσίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, τενοφοβίρη ή ζιδοβουδίνη δεν ήταν ανταγωνιστικές της αντι-HBV δράσης της εντεκαβίρης για μια ευρεία περιοχή συγκεντρώσεων. Σε αντιιικούς προσδιορισμούς HIV, η εντεκαβίρη σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις δεν ήταν ανταγωνιστικη στην αντι-HIV δράση αυτών των έξι NRTIs ή της εμτρισιταβίνης σε κυτταροκαλλιέργεια.

Ανθεκτικότητα στην κυτταροκαλλιέργεια

Σχετικοί με τον φυσικό τύπο HBV, LVDr ιοί που περιέχουν τις υποκαταστάσεις rtM204V και rtL180M εντός της ανάστροφης μεταγραφάσης καταδεικνύουν 8-πλάσια μειωμένη ευαισθησία στην εντεκαβίρη. Εισαγωγή επιπρόσθετων μεταβολών rtT184, rtS202 ή rtΜ250 των ETVr αμινοξέων, μειώνει την ευαισθησία έναντι της εντεκαβίρης σε κυτταροκαλλιέργεια. Οι υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικά απομονωμένα στελέχη (rtT184A, C, F, G, I, L, M ή S˙ rtS202 C, G ή I˙ ή/και rtM250I, L ή V) μείωσαν περαιτέρω την ευαισθησία έναντι της εντεκαβίρης κατά 16 έως 741 φορές, σε σχέση με τον φυσικό τύπο του ιού. Οι υποκαταστάσεις ETVr μόνο στα υπολείμματα rtT184, rtS202 και rtM250 έχουν μόνο μια μέτρια επίδραση στην ευαισθησία έναντι της εντεκαβίρης, και δεν έχουν παρατηρηθεί απουσία υποκαταστάσεων LVDr, σε περισσότερα από 1.000 δείγματα ασθενών, των οποίων προσδιορίστηκε η αλληλουχία. Η ανθεκτικότητα επιτυγχάνεται με τη μεσολάβηση μειωμένης σύνδεσης του αναστολέα στην αλλοιωμένη αντίστροφη μεταγραφάση του HBV, και ο ανθεκτικός HBV εμφανίζει μειωμένη ικανότητα πολλαπλασιασμού σε κυτταροκαλλιέργεια.

Κλινική εμπειρία

Η απόδειξη του οφέλους βασίζεται σε ιστολογικές, ιολογικές, βιοχημικές και ορολογικές ανταποκρίσεις μετά από θεραπεία 48 εβδομάδων σε ενεργά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε 1.633 ενήλικες με χρόνια λοίμωξη ηπατίτιδας B, ένδειξη ιικής αντιγραφής και αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της εντεκαβίρης αξιολογήθηκαν επίσης σε μια ενεργά ελεγχόμενη κλινική μελέτη με 191 ασθενείς με λοίμωξη HBV και με μη-αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και σε μια κλινική μελέτη με 68 ασθενείς με συνοδούς λοιμώξεις HIV και HBV.

Σε μελέτες σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, ως ιστολογική βελτίωση ορίστηκε η μείωση κατά ≥ 2-βαθμούς στη βαθμολογία νέκρωσης φλεγμονής κατά Knodell από την έναρξη χωρίς επιδείνωση της βαθμολογίας της ίνωσης κατά Knodell. Οι ανταποκρίσεις των ασθενών με Βαθμολογία Ίνωσης κατά Knodell στην έναρξη 4 (κίρρωση) ήταν συγκρίσιμες με τις συνολικές ανταποκρίσεις σε όλα τα μέτρα αποτελεσματικότητας (όλοι οι ασθενείς είχαν αντιρροπούμενη ηπατική νόσο). Οι υψηλοί βαθμοί νέκρωσης φλεγμονής κατά Knodell στην έναρξη (> 10) σχετίστηκαν με μεγαλύτερη ιστολογική βελτίωση στους ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια. Τα επίπεδα ALT κατά την έναρξη ≥ 2 φορές ULN και το HBV DNA κατά την έναρξη ≤ 9,0 log10 αντίγραφα/ml σχετίστηκαν και τα δύο με υψηλότερα ποσοστά ιολογικής ανταπόκρισης (Εβδομάδα 48 HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml) σε HBeAg θετικούς ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια. Ανεξάρτητα από τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη, η πλειονότητα των ασθενών έδειξαν ιστολογική και ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία.

Εμπειρία σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο

Αποτελέσματα στις 48 εβδομάδες τυχαιοποιημένων, διπλά τυφλών μελετών που συγκρίνουν την εντεκαβίρη (ETV) με τη λαμιβουδίνη (LVD) σε HBeAg θετικούς (022) και HBeAg αρνητικούς (027) ασθενείς παρουσιάζονται στον πίνακα.

Εμπειρία σε ασθενείς ανθεκτικούς στη λαμιβουδίνη με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη σε θετικούς HBeAg ασθενείς ανθεκτικούς στη λαμιβουδίνη (026), όπου το 85% των ασθενών παρουσίαζαν μεταλλάξεις LVDr κατά την έναρξη, οι ασθενείς που ελάμβαναν λαμιβουδίνη κατά την ένταξη στη μελέτη είτε άλλαξαν σε εντεκαβίρη 1 mg μια φορά την ημέρα, χωρίς ούτε περίοδο κάθαρσης ούτε περίοδο επικάλυψης (n = 141), ή συνέχισαν με λαμιβουδίνη 100 mg μια φορά την ημέρα (n = 145). Τα αποτελέσματα των 48 εβδομάδων παρουσιάζονται στον πίνακα.

Αποτελέσματα πέραν των 48 εβδομάδων θεραπείας

Η θεραπεία διεκόπη όταν ικανοποιήθηκαν προκαθορισμένα κριτήρια απόκρισης στις 48 εβδομάδες ή κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους θεραπείας. Κριτήρια απόκρισης ήταν ιολογική καταστολή του HBV (HBV DNA < 0,7 MEq/ml από το bDNA) και απώλεια HBeAg (σε HBeAg θετικούς ασθενείς) ή ALT < 1,25 φορές την ULN (σε HBeAg αρνητικούς ασθενείς). Ασθενείς που ανταποκρίνονται παρακολουθήθηκαν για επιπλέον 24 εβδομάδες εκτός θεραπείας. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αλλά όχι ορολογικής ή βιοχημικής απόκρισης, συνέχισαν την τυφλή θεραπεία. Στους ασθενείς που δεν παρουσίασαν ιολογική απόκριση δόθηκε εναλλακτική θεραπεία.

Χωρίς προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια:

• HBeAg θετικοί (μελέτη 022): η θεραπεία με εντεκαβίρη έως και για 96 εβδομάδες (n = 354) είχε ως αποτέλεσμα 80% αθροιστική συχνότητα απόκρισης για HBV DNA < 300 αντίγραφα/ml κατά PCR, 87% για την ομαλοποίηση της ALT, 31% για HBeAg οροαναστροφή και 2% για HBsAg οροαναστροφή (5% για απώλεια HBsAg). Για τη λαμιβουδίνη (n = 355), οι αθροιστικές συχνότητες απόκρισης ήταν 39% για HBV DNA < 300 αντίγραφα/ml κατά PCR, 79% για την ομαλοποίηση της ALT, 26% για HBeAg οροαναστροφή, και 2% για HBsAg οροαναστροφή (3% για απώλεια HBsAg). Στο τέλος της δοσολογίας μεταξύ των ασθενών που συνέχισαν τη θεραπεία πέραν των 52 εβδομάδων (διάμεσο διάστημα 96 εβδομάδων), το 81% των 243 ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη και το 39% των 164 ασθενών που έλαβαν λαμιβουδίνη είχαν HBV DNA < 300 αντίγραφα/ml κατά PCR ενώ η ομαλοποίηση της ALT (≤ 1 φορές ULN) παρατηρήθηκε στο 79% των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη και στο 68% των ασθενών που έλαβαν λαμιβουδίνη.
• HBeAg αρνητικοί (μελέτη 027): η θεραπεία με εντεκαβίρη έως και 96 εβδομάδες (n = 325) είχε ως αποτέλεσμα 94% αθροιστική συχνότητα απόκρισης για HBV DNA < 300 αντίγραφα/ml κατά PCR και 89% για την ομαλοποίηση της ALT έναντι 77% για HBV DNA < 300 αντίγραφα/ml κατά PCR και 84% για την ομαλοποίηση της ALT για τους ασθενείς που έλαβαν λαμιβουδίνη (n = 313). Για 26 ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη και 28 που έλαβαν λαμιβουδίνη, που συνέχισαν τη θεραπεία πέραν των 52 εβδομάδων (διάμεσο διάστημα 96 εβδομάδες), το 96% των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη και το 64% των ασθενών που έλαβαν λαμιβουδίνη είχαν HBV DNA < 300 αντίγραφα/ml κατά PCR στο τέλος της δοσολογίας. Η ομαλοποίηση της ALT (≤ 1 φορές ULN) παρατηρήθηκε στο 27% των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη και στο 21% των ασθενών που έλαβαν λαμιβουδίνη στο τέλος της δοσολογίας.

Για τους ασθενείς που εκπλήρωσαν τα καθορισμένα από το πρωτόκολλο κριτήρια, η απόκριση διατηρήθηκε σε όλη την περίοδο των 24 εβδομάδων παρακολούθησης μετά τη θεραπεία στο 75% (83/111) αυτών που ανταποκρίθηκαν στην εντεκαβίρη έναντι 73% (68/93) όσων ανταποκρίθηκαν στη λαμιβουδίνη στη μελέτη 022 και 46% (131/286) όσων ανταποκρίθηκαν στην εντεκαβίρη έναντι 31% (79/253) όσων ανταποκρίθηκαν στη λαμιβουδίνη στη μελέτη 027. Στις 48 εβδομάδες παρακολούθησης μετά τη θεραπεία, ένας σημαντικός αριθμός HBeAg αρνητικών ασθενών σταμάτησε να ανταποκρίνεται.

Αποτελέσματα βιοψιών ήπατος

57 ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια από τις κύριες μελέτες 022 (HBeAg θετικοί) και 027 (HBeAg αρνητικοί), που περιελήφθησαν σε μακροχρόνια μελέτη συνέχισης της θεραπείας, αξιολογήθηκαν για μακροχρόνιες επιπτώσεις στην ιστολογία του ήπατος. Η δόση της εντεκαβίρης ήταν 0,5 mg ημερησίως στις κύριες μελέτες (μέση έκθεση 85 εβδομάδων) και 1 mg ημερησίως στη μελέτη συνέχισης της θεραπείας (μέση έκθεση 177 εβδομάδων), ενώ 51 ασθενείς στη μελέτη συνέχισης της θεραπείας έλαβαν αρχικά επίσης λαμιβουδίνη (διάμεση διάρκεια 29 εβδομάδων). Από αυτούς τους ασθενείς, 55/57 (96%) είχαν ιστολογική βελτίωση όπως ορίστηκε προηγουμένως (βλ. παραπάνω) και 50/57 (88%) είχαν μείωση ≥ 1 μονάδας στη βαθμολογία ίνωσης Ishak. Για ασθενείς με αρχική βαθμολογία ίνωσης Ishak ≥ 2, οι 25/43 (58%) είχαν μείωση ≥ 2 μονάδων. Όλοι οι ασθενείς (10/10) με προχωρημένη ίνωση ή κίρρωση κατά την έναρξη (βαθμολογία ίνωσης Ishak 4, 5 ή 6) είχαν μείωση ≥ 1 μονάδας (η διάμεση μείωση από την αρχική τιμή ήταν 1,5 μονάδες). Όταν διενεργήθηκε η μακροχρόνια βιοψία, όλοι οι ασθενείς είχαν HBV DNA < 300 αντίγραφα/ml και 49/57 (86%) είχαν ALT ορού ≤ 1 φορές ULN. Και οι 57 ασθενείς παρέμειναν θετικοί για HBsAg.

Ανθεκτικοί στη λαμιβουδίνη:

• HBeAg θετικοί (μελέτη 026): η θεραπεία με εντεκαβίρη έως και για 96 εβδομάδες (n = 141) είχε ως αποτέλεσμα 30% αθροιστική συχνότητα απόκρισης για HBV DNA < 300 αντίγραφα/ml κατά PCR, 85% για την ομαλοποίηση της ALT και 17% για HBeAg οροαναστροφή.

Για τους 77 ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία με εντεκαβίρη πέραν των 52 εβδομάδων (διάμεσο διάστημα 96 εβδομάδων), το 40% των ασθενών είχαν HBV DNA < 300 αντίγραφα/ml κατά PCR και το 81% είχαν ομαλοποίηση της ALT (≤ 1 φορές ULN) στο τέλος της δοσολογίας.

Ηλικία/φύλο

Δεν υπήρξε εμφανής διαφορά στην αποτελεσματικότητα της εντεκαβίρης με βάση το φύλο (≈ 25% γυναίκες στις κλινικές δοκιμές) ή την ηλικία (≈ 5% των ασθενών > 65 χρονών).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με μη-αντιρροπούμενη ηπατική νόσο: στη μελέτη 048, 191 ασθενείς με HBeAg θετική ή αρνητική χρόνια λοίμωξη HBV και στοιχεία ηπατικής μη-αντιρρόπησης, που ορίζεται με δείκτη CTP 7 ή υψηλότερο, έλαβαν εντεκαβίρη 1 mg μια φορά την ημέρα ή αδεφοβίρη διπιβοξίλη 10 mg μια φορά την ημέρα. Οι ασθενείς ήταν είτε χωρίς προηγούμενη θεραπεία HBV ή πριν τη θεραπεία (αποκλείοντας την προ-θεραπεία με εντεκαβίρη, αδεφοβίρη διπιβοξίλη, ή φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη). Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν μέσο δείκτη CTP 8,59 και 26% των ασθενών ήταν CTP κλάσης C. Ο μέσος δείκτης του Μοντέλου για το Τελικό Στάδιο Ηπατικής Νόσου (MELD) κατά την έναρξη ήταν 16,23. Το μέσο HBV DNA στον ορό κατά PCR ήταν 7,83 log10αντίγραφα/ml και η μέση ALT στον ορό ήταν 100 U/l. Το 54% των ασθενών ήταν HBeAg θετικοί, και το 35% των ασθενών είχαν υποκαταστάσεις LVDr κατά την έναρξη. Η εντεκαβίρη ήταν ανώτερο της αδεφοβίρης διπιβοξίλης για το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή του HBV DNA στον ορό κατά PCR κατά την εβδομάδα 24. Τα αποτελέσματα για επιλεγμένες παραμέτρους μελέτης τις εβδομάδες 24 και 48 φαίνονται στον πίνακα.

Ο χρόνος μέχρι την έναρξη του HΚΚ ή του θανάτου (όποιο συμβεί πρώτο) ήταν συγκρίσιμος στις δύο ομάδες θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, τα ποσοστά θανάτου αθροιστικά ήταν 23% (23/102) και 33% (29/89) για τους ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη και την αδεφοβίρη διπιβοξίλη, αντίστοιχα, και τα αθροιστικά ποσοστά του ΗΚΚ ήταν 12% (12/102) και 20% (18/89) για την εντεκαβίρη και αδεφοβίρη διπιβοξίλη, αντίστοιχα. Για τους ασθενείς με υποκαταστάσεις LVDr κατά την έναρξη, το ποσοστό των ασθενών με HBV DNA < 300 αντίγραφα/ml ήταν 44% για την εντεκαβίρη και 20% για την αδεφοβίρη κατά την εβδομάδα 24 και 50% για την εντεκαβίρη και 17% για την αδεφοβίρη την εβδομάδα 48.

Ασθενείς με συνοδούς λοιμώξεις HIV/HBV που λαμβάνουν παράλληλα HAART: η μελέτη 038 περιελάμβανε 67 HBeAg θετικούς και 1 HBeAg αρνητικό ασθενή με συνοδό λοίμωξη HIV. Οι ασθενείς είχαν σταθερή ελεγχόμενη λοίμωξη HIV (HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml) με υποτροπιάζουσα ιαιμία HBV σε θεραπευτικό σχήμα HAART που περιελάμβανε λαμιβουδίνη. Τα σχήματα HAART δεν περιελάμβαναν εμτρισιταβίνη ή φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη. Κατά την έναρξη οι ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη παρουσίασαν μια διάμεση διάρκεια προηγούμενης θεραπείας με λαμιβουδίνη 4,8 ετών και διάμεση τιμή CD4 494 κυττάρων/mm3 (με μόνο 5 ασθενείς με αριθμό CD4 < 200 κύτταρα/mm3). Οι ασθενείς συνέχισαν το θεραπευτικό σχήμα με λαμιβουδίνη και κατατάχθηκαν για προσθήκη είτε εντεκαβίρης 1 mg μια φορά την ημέρα (n = 51) ή εικονικού φαρμάκου (n = 17) για 24 εβδομάδες ακολουθούμενο από επιπλέον 24 εβδομάδες κατά τις οποίες όλοι έλαβαν εντεκαβίρη. Στις 24 εβδομάδες η μείωση του ιικού φορτίου του HBV ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με την εντεκαβίρη (-3,65 έναντι αύξησης κατά 0,11 log10αντίγραφα/ml). Για τους ασθενείς που αρχικά κατατάχθηκαν στη θεραπεία με εντεκαβίρη, η μείωση του HBV DNA στις 48 εβδομάδες ήταν -4,20 log10αντίγραφα/ml, η ομαλοποίηση της ALT παρουσιάστηκε στο 37% των ασθενών με μη φυσιολογική ALT κατά την έναρξη και κανένας από τους ασθενείς δεν πέτυχε HBeAg οροαναστροφή.

Ασθενείς με συνοδούς λοιμώξεις HIV/HBV που δεν λαμβάνουν παράλληλα HAART: η εντεκαβίρη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με συνοδούς λοιμώξεις HIV/HBV που δεν λαμβάνουν παράλληλα αποτελεσματική αγωγή HIV. Μειώσεις HIV RNA έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με συνοδούς λοιμώξεις HIV/HBV που λαμβάνουν μονοθεραπεία εντεκαβίρης χωρίς HAART. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει παρατηρηθεί επιλογή της παραλλαγής M184V του HIV, που έχει επιπλοκές στην επιλογή των σχημάτων HAART τις οποίες μπορεί να λάβει μελλοντικά ο ασθενής. Κατά συνέπεια, η εντεκαβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σ’ αυτές τις συνθήκες λόγω της πιθανότητας ανάπτυξης ανθεκτικότητας του HIV (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Λήπτες μεταμόσχευσης ήπατος: η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της εντεκαβίρης 1 mg μία φορά την ημέρα αξιολογήθηκαν σε μία μονού σκέλους μελέτη σε 65 ασθενείς που έλαβαν μόσχευμα ήπατος για επιπλοκές της χρόνιας λοίμωξης HBV και είχαν HBV DNA <172 IU/ml (περίπου 1.000 αντίγραφα/ml) κατά τη μεταμόσχευση. Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν 82% άνδρες, 39% Καυκάσιοι, και 37% Ασιάτες, με μέσο όρο ηλικίας τα 49 έτη: 89% των ασθενών είχαν HBeAg-αρνητική νόσο κατά την μεταμόσχευση. Από τους 61 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για αποτελεσματικότητα (έλαβαν εντεκαβίρη για τουλάχιστον 1 μήνα), 60 επίσης έλαβαν ανοσοσφαιρίνη ηπατίτιδας B (HBIg) ως μέρος του θεραπευτικού σχήματος για την προφύλαξη μετά τη μεταμόσχευση. Από αυτούς τους 60 ασθενείς, οι 49 έλαβαν για περισσότερο από 6 μήνες την θεραπεία με HBIg. Την Εβδομάδα 72 μετά την μεταμόσχευση, καμία από τις 55 παρατηρούμενες περιπτώσεις δεν είχε ιολογική υποτροπή του HBV [οριζόμενη ως HBV DNA ≥ 50 IU/ml (περίπου 300 αντίγραφα/ml)], και δεν υπήρξε καμία αναφερθείσα ιολογική υποτροπή την στιγμή του ελέγχου για τους υπόλοιπους 6 ασθενείς. Όλοι οι 61 ασθενείς είχαν απώλεια HBsAg μετά την μεταμόσχευση, και 2 από αυτούς έγιναν αργότερα HBsAg θετικοί πάρα τη διατήρηση μη ανιχνεύσιμου HBV DNA (<6 IU/ml). Η συχνότητα και η φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτήν την μελέτη ήταν σύμφωνες με εκείνες που αναμένονται σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και με το γνωστό προφίλ ασφαλείας της εντεκαβίρης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η μελέτη 189 είναι μια υπό εξέλιξη μελέτη της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της εντεκαβίρης σε 180 παιδιά και εφήβους χωρίς προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια, ηλικίας από 2 έως < 18 ετών, με HBeAg θετική χρόνια λοίμωξη ηπατίτιδας B, αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και αυξημένη ALT. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν τυφλοποιημένη θεραπεία με εντεκαβίρη 0,015 mg/kg έως 0,5 mg/ημέρα (N = 120) ή με εικονικό φάρμακο (N = 60). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά ηλικιακή ομάδα (2 έως 6 έτη, > 6 έως 12 έτη και > 12 έως < 18 έτη). Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου HBV κατά την έναρξη ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των 2 θεραπευτικών σκελών σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Κατά την ένταση στη μελέτη, το μέσο HBV DNA ήταν 8,0 log10 IU/ml και η μέση ALT ήταν 103 U/l για όλο τον πληθυσμό της μελέτης. Τα αποτελέσματα για τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 48 και Εβδομάδα 96 παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.

Η αξιολόγηση της παιδιατρικής ανθεκτικότητας βασίζεται σε δεδομένα από παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια με HBeAg θετική χρόνια λοίμωξη με HBV σε δύο υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες (028 και 189). Οι δύο μελέτες παρέχουν δεδομένα ανθεκτικότητας από 183 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και παρακολουθήθηκαν το Έτος 1 και 180 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και παρακολουθήθηκαν το Έτος 2. Πραγματοποιήθηκαν γονοτυπικές αξιολογήσεις σε όλους τους ασθενείς με διαθέσιμα δείγματα που είχαν ιολογική διαφυγή έως την Εβδομάδα 96 ή HBV DNA ≥ 50 IU/ml την Εβδομάδα 48 ή την Εβδομάδα 96. Κατά τη διάρκεια του Έτους 2, ανιχνεύθηκε γονοτυπική ανθεκτικότητα στην ETV σε 2 ασθενείς (1,1% αθροιστική πιθανότητα ανθεκτικότητας στη διάρκεια του Έτους 2).

Κλινική ανθεκτικότητα σε ενήλικες

Οι ασθενείς στις κλινικές μελέτες που έλαβαν αρχικά εντεκαβίρη 0,5 mg (χωρίς προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια) ή 1,0 mg (ανθεκτικοί στη λαμιβουδίνη) και με μια μέτρηση PCR ΗΒV DNA την ή μετά την Εβδομάδα 24 κατά τη διάρκεια της θεραπείας, παρατηρήθηκαν για ανθεκτικότητα.

Στις μελέτες ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια, έως την Εβδομάδα 240 τα γονοτυπικά στοιχεία υποκαταστάσεων ETVr στα rtT184, rtS202, ή rtM250, προσδιορίστηκαν σε 3 ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη, 2 από τους οποίους εμφάνισαν ιολογική διαφυγή (βλ. πίνακα). Αυτές οι υποκαταστάσεις παρατηρήθηκαν μόνον παρουσία υποκαταστάσεων LVDr (rtM204V και rtL180M).

Οι υποκαταστάσεις ETVr (επιπλέον των υποκαταστάσεων LVDr rtM204V/I ± rtL180M) παρατηρήθηκαν κατά την έναρξη σε απομονωμένα στελέχη από 10/187 (5%) ασθενείς ανθεκτικούς στη λαμιβουδίνη, που έλαβαν εντεκαβίρη και παρατηρήθηκαν για ανθεκτικότητα, υποδεικνύοντας ότι προηγούμενη θεραπεία με λαμιβουδίνη είναι δυνατό να επιλέξει αυτές τις ανθεκτικές υποκαταστάσεις και ότι υπάρχουν σε χαμηλή συχνότητα πριν τη θεραπεία με εντεκαβίρη. Έως την Εβδομάδα 240, 3 από τους 10 ασθενείς εμφάνισαν ιολογική διαφυγή (αύξηση ≥ 1 log10 πάνω από το ναδίρ). Η εμφανιζόμενη ανθεκτικότητα στην εντεκαβίρη σε μελέτες με ασθενείς ανθεκτικούς στη λαμιβουδίνη έως την Εβδομάδα 240 παρουσιάζεται περιληπτικά στον πίνακα.

Απορρόφηση

Η εντεκαβίρη απορροφάται γρήγορα με τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να παρατηρούνται μεταξύ 0,5-1,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει προσδιοριστεί. Με βάση την απέκκριση μέσω των ούρων της αναλλοίωτης ουσίας, η βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται ότι ανέρχεται σε τουλάχιστον 70%. Υπάρχει μια δοσοανάλογη αύξηση των τιμών της Cmax και της AUC μετά από πολλαπλές δόσεις που κυμαίνονται από 0, -1 mg. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μεταξύ 6-10 ημέρες μετά από εφάπαξ ημερήσια δόση με ≈ 2πλάσια συσσώρευση. Οι Cmax και Cmin στη σταθερή κατάσταση είναι 4,2 και 0,3 ng/ml, αντίστοιχα, για δόση 0,5 mg, και 8,2 και 0,5 ng/ml, αντίστοιχα, για 1 mg. Τα δισκία και το πόσιμο διάλυμα ήταν βιοϊσοδύναμα σε υγιείς εθελοντές. Γι’ αυτό, και οι δύο μορφές, μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά.

Χορήγηση 0,5 mg εντεκαβίρης με ένα σύνηθες γεύμα με υψηλά λιπαρά (945 kcal, 54,6 g λιπαρών) ή ένα ελαφρύ γεύμα (379 kcal, 8,2 g λιπαρών) είχε ως αποτέλεσμα ελάχιστη καθυστέρηση στην απορρόφηση (1-1,5 ώρα μετά από γεύμα έναντι 0,75 ώρα μετά από νηστεία), μια μείωση της Cmax κατά 44-46% και μια μείωση της AUC κατά 18-20%. Όταν λαμβάνεται με τροφή, οι μειωμένες Cmax και AUC, δεν θεωρούνται κλινικά σχετιζόμενες σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια αλλά μπορεί να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ανθεκτικούς στη λαμιβουδίνη (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής της εντεκαβίρης είναι περισσότερος από τον ολικό όγκο σώματος. Η πρωτεϊνική σύνδεση στην πρωτεΐνη του ανθρώπινου ορού in vitro είναι ≈ 13%.

Βιομετασχηματισμός

Η εντεκαβίρη δεν αποτελεί υπόστρωμα, αναστολέα ή επαγωγέα του ενζυμικού συστήματος CYP450. Μετά από χορήγηση 14C- εντεκαβίρη, δεν παρατηρήθηκαν οξειδωμένοι ή ακετυλιωμένοι μεταβολίτες και μικρές ποσότητες μεταβολιτών της φάσης ΙΙ, γλυκουρονίδια και θειικά συζεύγματα.

Αποβολή

Η εντεκαβίρη αποβάλλεται κατά κύριο λόγο από τα νεφρά με ανάκτηση της αναλλοίωτης ουσίας στα ούρα κατά τη σταθερή κατάσταση περίπου του 75% της δόσης. Η νεφρική κάθαρση είναι ανεξάρτητη της δόσης και κυμαίνεται μεταξύ 360-471 ml/min υποδεικνύοντας ότι η εντεκαβίρη υπόκειται τόσο σε σπειραματική διήθηση όσο και σε καθαρή σωληναριακή απέκκριση. Αφού φτάσει τα μέγιστα επίπεδα, οι συγκεντρώσεις εντεκαβίρης στο πλάσμα μειώνονται με δευτέρου βαθμού εκθετικό ρυθμό με έναν τελικό χρόνο ημιζωής αποβολής ≈ 128-149 ώρες. Ο βαθμός συσσώρευσης της ουσίας, που παρατηρήθηκε, είναι ≈ 2πλάσιος με εφάπαξ ημερήσια δόση, υποδεικνύοντας έναν δραστικό χρόνο ημιζωής συσσώρευσης περίπου 24 ώρες.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ήταν παρόμοιες με αυτές των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η κάθαρση της εντεκαβίρης μειώνεται με τη μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης. Αιμοδιύλιση διάρκειας 4 ωρών απομάκρυνε ≈ 13% της δόσης και 0,3% απομακρύνθηκε με CAPD. Η φαρμακοκινητική της εντεκαβίρης μετά από μια δόση 1 mg σε ασθενείς (χωρίς χρόνια λοίμωξη ηπατίτιδας Β) φαίνεται στον παρακάτω πίνακα:

Μετά από μεταμόσχευση ήπατος

Η έκθεση στην εντεκαβίρη ληπτών μεταμόσχευσης ήπατος με λοίμωξη HBV σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης A ή τακρόλιμους (n = 9) ήταν ≈ 2πλάσια της έκθεσης υγιείς εθελοντών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η μεταβληθείσα νεφρική λειτουργία συνεισέφερε στην αύξηση της έκθεσης στην εντεκαβίρη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φύλο

Η AUC ήταν 14% υψηλότερη στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες, λόγω διαφορών στη νεφρική λειτουργία και το σωματικό βάρος. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές στην κάθαρση της κρεατινίνης και το σωματικό βάρος δεν υπήρχε καμία διαφορά στην έκθεση μεταξύ αρρένων και θηλέων ατόμων.

Ηλικιωμένοι

Η επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της εντεκαβίρης αξιολογήθηκε συγκρίνοντας τα ηλικιωμένα άτομα με εύρος ηλικιών 65-83 ετών (μέση ηλικία γυναικών 69 έτη, ανδρών 74 έτη) με νεαρά άτομα με εύρος ηλικιών 20-40 ετών (μέση ηλικία γυναικών 29 έτη, ανδρών 25 έτη). Η AUC ήταν 29% υψηλότερη στους ηλικιωμένους σε σχέση με τα νεαρά άτομα, κυρίως λόγω διαφορών στη νεφρική λειτουργία και το σωματικό βάρος. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές στην κάθαρση της κρεατινίνης και το σωματικό βάρος, οι ηλικιωμένοι είχαν 12,5% υψηλότερη AUC από τα νεαρά άτομα. Η ανάλυση της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού που κάλυπτε ασθενείς με εύρος ηλικίας 16-75 έτη δεν έδειξε ότι η ηλικία επιδρά σημαντικά στη φαρμακοκινητική της εντεκαβίρης.

Φυλή

Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού δεν έδειξε ότι η φυλή επιδρά σημαντικά στη φαρμακοκινητική της εντεκαβίρης. Ωστόσο, μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα μόνο για τις ομάδες Καυκάσιων και Ασιατών καθώς ήταν πολύ λίγα τα άτομα των λοιπών κατηγοριών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική σταθερής κατάστασης της εντεκαβίρης αξιολογήθηκε (μελέτη 028) σε 24 HBeAg θετικούς παιδιατρικούς συμμετέχοντες χωρίς προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια και σε 19 HBeAg θετικούς παιδιατρικούς συμμετέχοντες με προηγούμενη θεραπεία με λαμιβουδίνη, ηλικίας από 2 έως < 18 ετών με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Η έκθεση στην εντεκαβίρη σε άτομα χωρίς προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια που λάμβαναν άπαξ ημερήσιες δόσεις εντεκαβίρης 0,015 mg/kg έως 0,5 mg το μέγιστο, ήταν παρόμοια με την έκθεση που επιτεύχθηκε σε ενήλικες που λάμβαναν άπαξ ημερησίως δόσεις των 0,5 mg. Η Cmax, η AUC(0-24) και η Cmin για αυτά τα άτομα ήταν 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml και 0,28 ng/ml, αντίστοιχα.

Η έκθεση στην εντεκαβίρη σε άτομα με προηγούμενη θεραπεία με λαμιβουδίνη που λάμβαναν άπαξ ημερησίως δόσεις εντεκαβίρης 0,030 mg/kg έως 1,0 mg το μέγιστο, ήταν παρόμοια με την έκθεση που επιτεύχθηκε σε ενήλικες που λάμβαναν άπαξ ημερησίως δόσεις του 1,0 mg. Η Cmax, η AUC(0-24) και Cmin για αυτά τα άτομα ήταν 14,48 ng/ml, 38,58 ng∙h/ml και 0,47 ng/ml, αντίστοιχα.

Απορρόφηση Η εντεκαβίρη απορροφάται γρήγορα με τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να παρατηρούνται μεταξύ 0,5-1,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει προσδιοριστεί. Με βάση την απέκκριση μέσω των ούρων της αναλλοίωτης ουσίας, η βιοδιαθεσιμότητα…