BECLOMETASONE+FORMOTEROL STADA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τις αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών - Αδρενεργικά, Εισπνεόμενα. Κωδικός ATC: R03 AK08

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Formoterol And Beclometasone περιέχει διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και φορμοτερόλη. Αυτά τα δύο δραστικά συστατικά έχουν διαφορετικούς τρόπους δράσης. Όπως και με άλλους συνδυασμούς εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και β2-αγωνιστών, παρατηρούνται αθροιστικές επιδράσεις σε σχέση με τη μείωση των παροξύνσεων του άσθματος.

Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη

Η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη που χορηγείται μέσω εισπνοών στις συνιστώμενες δόσεις επιδεικνύει γλυκοκορτικοειδική αντιφλεγμονώδη δράση στους πνεύμονες, έχοντας ως αποτέλεσμα τη μείωση των συμπτωμάτων και των παροξύνσεων του άσθματος με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών.

Φορμοτερόλη

Η φορμοτερόλη είναι ένας εκλεκτικός β2-αδρενεργικός αγωνιστής που προκαλεί χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων σε ασθενείς με αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών. Η βρογχοδιασταλτική επίδραση εμφανίζεται ταχέως, εντός 1-3 λεπτών μετά την εισπνοή και έχει διάρκεια 12 ωρών μετά από τη χορήγηση μίας δόσης.

ΑΣΘΜΑ

Κλινική αποτελεσματικότητα του Formoterol And Beclometasone ως αγωγή συντήρησης

Σε κλινικές μελέτες σε ενήλικες, η προσθήκη φορμοτερόλης στη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη βελτίωσε τα συμπτώματα του άσθματος και την πνευμονική λειτουργία, και μείωσε τις παροξύνσεις. Σε μία μελέτη 24 εβδομάδων, η επίδραση του Formoterol And Beclometasone στην πνευμονική λειτουργία ήταν τουλάχιστον ισοδύναμη με εκείνη του ελεύθερου συνδυασμού διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης, και υπερέβαινε εκείνη της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης χορηγούμενης ως μονοθεραπείας.

Κλινική αποτελεσματικότητα του Formoterol And Beclometasone ως αγωγή συντήρησης και ανακούφισης

Σε μια μελέτη παράλληλων ομάδων 48-εβδομάδων, που περιελάμβανε 1.701 ασθενείς με άσθμα, συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα του Formoterol And Beclometasone χορηγούμενου ως αγωγή συντήρησης (1 εισπνοή δις ημερησίως) και ανακούφισης (έως 8 συνολικά εισπνοές ανά ημέρα), με το Formoterol And Beclometasone χορηγούμενο ως αγωγή συντήρησης (1 εισπνοή δις ημερησίως) συν σαλβουταμόλη κατ’ επίκληση, σε ενήλικες ασθενείς με μη-ελεγχόμενο μέτριο έως σοβαρό άσθμα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το Formoterol And Beclometasone που χρησιμοποιείται ως αγωγή συντήρησης και ανακούφισης παρέτεινε σημαντικά το χρόνο μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση (*) σε σύγκριση με το Formoterol And Beclometasone που χρησιμοποιείται ως αγωγή συντήρησης συν σαλβουταμόλη κατ’ επίκληση (p <0,001 τόσο για ΙΤΤ (με πρόθεση για θεραπεία) πληθυσμό όσο και PP (ανά πρωτόκολλο) πληθυσμό). Το ποσοστό των σοβαρών ασθματικών παροξύνσεων ανά ασθενείς / έτος, ήταν σημαντικά μειωμένο στην ομάδα με αγωγή συντήρησης και ανακούφισης έναντι της ομάδας με αγωγή σαλβουταμόλης: 0,1476 έναντι 0,2239 αντίστοιχα (στατιστικά σημαντική μείωση: p<0,001). Στους ασθενείς με Formoterol And Beclometasone στην ομάδα αγωγής συντήρησης και ανακούφισης παρατηρήθηκε μια κλινικά σημαντική βελτίωση στον έλεγχο του άσθματος. Ο μέσος αριθμός των εισπνοών / ημέρα της ανακουφιστικής θεραπείας και η αναλογία ασθενών με χρήση ανακουφιστικής θεραπείας μειώθηκε ομοίως και στις δύο ομάδες.

Σημείωση(*): ως σοβαρή παρόξυνση ορίστηκε η επιδείνωση του άσθματος με αποτέλεσμα την θεραπεία κατόπιν εισαγωγής σε νοσοκομείο ή τμήμα επειγόντων περιστατικών, ή με αποτέλεσμα την αγωγή με συστηματικά στεροειδή για περισσότερες από 3 ημέρες.

Σε μια άλλη κλινική μελέτη, μία εφάπαξ δόση Formoterol And Beclometasone (100+6) μικρογραμμάρια παρείχε ταχεία βρογχοδιασταλτική δράση και ταχεία ανακούφιση από τα συμπτώματα δύσπνοιας παρόμοια με εκείνη της σαλβουταμόλης 200 μικρογραμμάρια/δόση σε ασθματικούς ασθενείς, όταν χρησιμοποιείται μεταχολίνη για την πρόκληση βρογχοσυστολής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία μελέτη 12 εβδομάδων σε έφηβους ασθενείς με άσθμα, το Formoterol And Beclometasone (100+6) μικρογραμμάρια δεν ήταν ανώτερο της μονοθεραπείας με διπροπιονική βεκλομεθαζόνη ούτε στις παραμέτρους της πνευμονικής λειτουργίας (πρωτεύουσα μεταβλητή: μεταβολή από τη γραμμή εκκίνησης της προ-δόσης πρωινής PEF), στις δευτερεύουσες μεταβλητές αποτελεσματικότητας, ούτε στα αποτελέσματα κλινικής έκβασης.

Η βρογχοδιασταλτική επίδραση μιας εφάπαξ δόσης της πειραματικής παιδιατρικής φαρμακοτεχνικής μορφής Formoterol And Beclometasone διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φουμαρικής φορμοτερόλης 50/6 μικρογραμμάρια ανά δόση, που χορηγήθηκε με Aerochamber Plus σε ασθματικά παιδιά ηλικίας από 5 έως 11 ετών, αξιολογήθηκε σε σύγκριση με τον ελεύθερο συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φουμαρικής φορμοτερόλης που κυκλοφορούν στην αγορά. Η μη κατωτερότητα του Formoterol And Beclometasone 50/6 έναντι του ελεύθερου συνδυασμού αποδείχθηκε ως προς τη μέση FEV1 που αξιολογήθηκε για τις 12 ώρες μετά την πρωινή χορήγηση, καθώς το χαμηλότερο όριο εμπιστοσύνης του 95% CI της προσαρμοσμένης μέσης διαφοράς ήταν -0,047L, μεγαλύτερο από το προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας του -0,1L.

Η παιδιατρική φαρμακοτεχνική μορφή Formoterol And Beclometasone 50/6 μικρογραμμάρια ανά δόση που χορηγήθηκε με το Aerochamber Plus σε ασθματικά παιδιά ηλικίας από 5 έως 11 ετών για περίοδο θεραπείας άνω των 12 εβδομάδων, δεν παρουσίασε υπεροχή έναντι της μονοθεραπείας με διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και απέτυχε να δείξει μη κατωτερότητα έναντι του ελεύθερου συνδυασμού διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φουμαρικής φορμοτερόλης ως προς την παράμετρο της πνευμονικής λειτουργίας (πρωτεύουσα μεταβλητή: αλλαγή στην προ της δόσης πρωινή FEV1).

ΧΑΠ

Σε δύο μελέτες 48 εβδομάδων αξιολογήθηκε η επίδραση στην πνευμονική λειτουργία και στο ρυθμό των παροξύνσεων (καθορισμένος ως οι περίοδοι με χορήγηση από του στόματος στεροειδών και/ή οι περίοδοι με χορήγηση αντιβιοτικών και/ή νοσηλεία στο νοσοκομείο) σε ασθενείς με βαριά ΧΑΠ (30% <FEV1% <50%).

Μία βασική μελέτη κατέδειξε σημαντική βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας (πρωτεύον τελικό σημείο η μεταβολή της προ-δόσης FEV1) σε σύγκριση με τη φορμοτερόλη μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας (προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ του Formoterol And Beclometasone και της φορμοτερόλης: 69 ml) όπως και σε κάθε κλινική επίσκεψη κατά τη διάρκεια όλης της περιόδου θεραπείας (48 εβδομάδες). Η μελέτη κατέδειξε ότι ο μέσος αριθμός παροξύνσεων ανά ασθενή/ετησίως (ρυθμός παροξύνσεων, συν πρωτεύον τελικό σημείο) ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένος με το Formoterol And Beclometasone σε σύγκριση με τη θεραπεία με φορμοτερόλη (προσαρμοσμένος μέσος ρυθμός 0,80 έναντι του 1,12 στην ομάδα της φορμοτερόλης, λόγος προσαρμογής 0,72, p< 0,001) σε περίοδο θεραπείας 48 εβδομάδων σε σύνολο 1.199 ασθενών με βαριά ΧΑΠ. Επιπλέον το Formoterol And Beclometasone επιμήκυνε στατιστικά σημαντικά το χρόνο μέχρι την πρώτη παρόξυνση σε σύγκριση με τη φορμοτερόλη. Η ανωτερότητα του Formoterol And Beclometasone έναντι της φορμοτερόλης επιβεβαιώθηκε επίσης όσον αφορά στον ρυθμό των παροξύνσεων στις υποομάδες των ασθενών που ελάμβαναν (περίπου 50% σε κάθε θεραπευτικό σκέλος) ή όχι βρωμιούχο τιοτρόπιο ως συγχορηγούμενη θεραπεία.

Η άλλη βασική μελέτη, η οποία είχε τρία σκέλη και ήταν τυχαιοποιημένη μελέτη παράλληλων ομάδων 718 ασθενών, επιβεβαίωσε την ανωτερότητα του Formoterol And Beclometasone έναντι της θεραπείας με φορμοτερόλη, όσον αφορά στην μεταβολή της προ δόσης FEV1 στο τέλος της θεραπείας (48 εβδομάδων), και κατέδειξε μη κατωτερότητα του Formoterol And Beclometasone σε σύγκριση με το συνδυασμό σταθερής δόσης βουδεσονίδης/φορμοτερόλης στην ίδια παράμετρο.

Η συστηματική έκθεση στις δραστικές ουσίες διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και φορμοτερόλη στον σταθερό συνδυασμό Formoterol And Beclometasone έχει συγκριθεί με εκείνη στα μεμονωμένα συστατικά.

Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής που διεξήχθη σε υγιή άτομα που έλαβαν θεραπεία με μία εφάπαξ δόση του σταθερού συνδυασμού Formoterol And Beclometasone (4 ψεκασμοί των 100/6 μικρογραμμαρίων) ή μία εφάπαξ δόση διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης CFC (4 ψεκασμοί των 250 μικρογραμμαρίων) και φορμοτερόλης HFA (4 ψεκασμοί των 6 μικρογραμμαρίων), η AUC του κύριου δραστικού μεταβολίτη της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης (17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη) και η μέγιστη συγκέντρωσή του στο πλάσμα ήταν αντίστοιχα, 35% και 19% χαμηλότερες με τον σταθερό συνδυασμό σε σύγκριση με το σκεύασμα μη μικρομερών σωματιδίων διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης CFC. Αντίθετα, ο ρυθμός απορρόφησης ήταν πιο γρήγορος (0,5 έναντι 2 ωρών) με τον σταθερό συνδυασμό σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με το σκεύασμα μη μικρομερών σωματιδίων διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης CFC.

Για τη φορμοτερόλη, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν παρόμοια μετά τη χορήγηση του σταθερού ή του αυτοσχέδιου συνδυασμού και η συστηματική έκθεση ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη μετά τη χορήγηση του Formoterol And Beclometasone σε σχέση με τον αυτοσχέδιο συνδυασμό.

Δεν υπήρξαν ενδείξεις φαρμακοκινητικών ή φαρμακοδυναμικών (συστηματικών) αλληλεπιδράσεων μεταξύ της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και της φορμοτερόλης.

Σε μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές, η χρήση του αεροθαλάμου AeroChamber Plus® σε σύγκριση με τη χρήση του τυπικού ενεργοποιητή αύξησε την απόδοση στους πνεύμονες, του ενεργού μεταβολίτη της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης, 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, και της φορμοτερόλης, κατά 41% και 45% αντίστοιχα. Η συνολική συστηματική έκθεση παρέμεινε αμετάβλητη για τη φορμοτερόλη, ελαττώθηκε κατά 10% για τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη και αυξήθηκε για την αμετάβλητη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη.

Μια μελέτη απόθεσης στον πνεύμονα, η οποία διεξήχθη σε σταθερούς ασθενείς με ΧΑΠ, υγιείς εθελοντές και ασθματικούς ασθενείς κατέδειξε ότι κατά μέσον όρο 33% της ονομαστικής δόσης εναποτίθεται στον πνεύμονα των ασθενών με ΧΑΠ σε σύγκριση με 34% σε υγιείς και 31% σε ασθματικούς ασθενείς. Η έκθεση στο πλάσμα της 17-μονοπροπιονικής βεκλομεθαζόνης, και της φορμοτερόλης ήταν συγκρίσιμες στις τρεις υπο-ομάδες, κατά τις 24 ώρες που ακολουθούν την εισπνοή. Η συνολική έκθεση στη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη ήταν υψηλότερη στους ασθενείς με ΧΑΠ σε σύγκριση με την έκθεση στους ασθματικούς ασθενείς και στους υγιείς εθελοντές.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Formoterol And Beclometasone δεν ήταν βιοϊσοδύναμο με έναν ελεύθερο συνδυασμό μικρομερών σωματιδίων διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης όταν χορηγήθηκε σε ασθματικούς έφηβους ηλικίας από 12 μέχρι 17 ετών σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης (4 ψεκασμοί των 100/6 μικρογραμμαρίων). Το αποτέλεσμα αυτό ήταν ανεξάρτητο από τη χρήση ή μη αεροθαλάμου (Aerochamber Plus®).

Χωρίς τη χρήση αεροθαλάμου, τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν χαμηλότερη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς του Formoterol And Beclometasone σε σύγκριση με τον ελεύθερο συνδυασμό (σημειακή εκτίμηση του λόγου των προσαρμοσμένων γεωμετρικών μέσων για το Cmax της 17-μονοπροπιονικής βεκλομεθαζόνης [B17MP] 84,38%, 90%CI 70,22, 101,38).

Όταν το Formoterol And Beclometasone χρησιμοποιήθηκε με αεροθάλαμο η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της φορμοτερόλης αυξήθηκε περίπου 68% σε σύγκριση με τον ελεύθερο συνδυασμό (σημειακή εκτίμηση του λόγου των προσαρμοσμένων γεωμετρικών μέσων για το Cmax 168,41, 90%CI 138,2, 205,2). Η κλινική σημασία αυτών των διαφορών σε χρόνια χρήση είναι άγνωστη.

H συνολική συστηματική έκθεση στη φορμοτερόλη (AUC0-t) ήταν ισοδύναμη με αυτή του ελευθέρου συνδυασμού ανεξαρτήτως της χρήση ή μη αεροθαλάμου. Για τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη η ισοδυναμία κατεδείχθη μόνο όταν δεν έγινε χρήση αεροθαλάμου, ενώ το 90% CI της AUC0-t ήταν λίγο εκτός του διαστήματος ισοδυναμίας όταν έγινε χρήση αεροθαλάμου (σημειακή εκτίμηση του λόγου των προσαρμοσμένων γεωμετρικών μέσων 89,63%, CI 79,93, 100,50).

Το Formoterol And Beclometasone χωρίς τη χρήση αεροθαλάμου σε εφήβους παρήγαγε χαμηλότερη συνολική συστηματική έκθεση της 17-μονοπροπιονικής βεκλομεθαζόνης ή ισοδύναμη συνολική συστηματική έκθεση φορμοτερόλης (AUC0-t) σε σύγκριση με αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες. Επιπλέον ο μέσος όρος της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Cmax) και για τις δύο ουσίες ήταν χαμηλότερος στους εφήβους από ότι στους ενήλικες.

Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη εφάπαξ δόσης, η πειραματική παιδιατρική φαρμακοτεχνική μορφή του Formoterol And Beclometasone 50/6 μικρογραμμάρια ανά δόση που χορηγήθηκε με Aerochamber Plus® δεν ήταν βιοϊσοδύναμη με έναν ελεύθερο συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης που χορηγήθηκε σε ασθματικά παιδιά ηλικίας από 5 έως 11 ετών. Τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν χαμηλότερη συγκέντρωση της AUC0-t και της μέγιστη συγκέντρωσης του ενός συστατικού του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς στο πλάσμα από το Formoterol And Beclometasone 50/6 σε σύγκριση με τον ελεύθερο συνδυασμό (σημειακή εκτίμηση των αναλογιών των προσαρμοσμένων γεωμετρικών μέσων για τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη AUC0-t: 81%, 90% CI 69,7, 94,8, Cmax: 82%, 90% CI 70,1, 94,7). Η συνολική συστηματική έκθεση στη φορμοτερόλη (AUC0-t) ήταν ισοδύναμη με εκείνη του ελεύθερου συνδυασμού, ενώ η Cmax ήταν ελαφρώς χαμηλότερη για το Formoterol And Beclometasone 50/6 σε σύγκριση με τον ελεύθερο συνδυασμό (σημειακή εκτίμηση των αναλογιών των προσαρμοσμένων γεωμετρικών μέσων 92%, 90% CI 78, 108).

Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη

Η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη είναι ένα προ-φάρμακο με ασθενή συγγένεια σύνδεσης με τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, το οποίο υδρολύεται μέσω των ενζύμων εστεράσες σε ένα δραστικό μεταβολίτη, τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, η οποία έχει μία περισσότερο ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δραστηριότητα σε σύγκριση με το προ-φάρμακο της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης.

Απορρόφηση, κατανομή και βιομετασχηματισμός

Η εισπνεόμενη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη απορροφάται ταχέως από τους πνεύμονες. Πριν την απορρόφηση υφίσταται εκτεταμένη μετατροπή στον ενεργό μεταβολίτη της μονοπροπιονικής-17-βεκλομεθαζόνης από τα ένζυμα εστεράσες που ανευρίσκονται στους περισσότερους ιστούς. Η συστηματική διαθεσιμότητα του δραστικού μεταβολίτη προέρχεται από τους πνεύμονες (36%) και από τη γαστρεντερική απορρόφηση της δόσης που καταπίνεται. Η βιοδιαθεσιμότητα της δόσης της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης που καταπίνεται είναι αμελητέα, ωστόσο η προ-συστηματική μετατροπή σε 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη έχει ως αποτέλεσμα 41% της δόσης να απορροφάται ως ο δραστικός μεταβολίτης.

Σημειώνεται μία κατά προσέγγιση γραμμική αύξηση της συστηματικής έκθεσης με την αύξηση της εισπνεόμενης δόσης.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την εισπνοή είναι περίπου 2% και 62% της ονομαστικής δόσης για την αμετάβλητη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, αντίστοιχα.

Μετά την ενδοφλέβια δοσολογία, η κατανομή της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και του δραστικού της μεταβολίτη χαρακτηρίζονται από μεγάλη κάθαρση στο πλάσμα (150 και 120 L/h αντίστοιχα), με έναν μικρό όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση για τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (20 L) και μεγαλύτερη κατανομή στους ιστούς για το δραστικό της μεταβολίτη (424 L).

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μετρίως υψηλή.

Αποβολή

Η απέκκριση στα κόπρανα αποτελεί την κύρια οδό απέκκρισης της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης, κυρίως με τη μορφή πολικών μεταβολιτών. Η νεφρική απέκκριση της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και των μεταβολιτών της είναι αμελητέα. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής της τελικής απέκκρισης είναι 0,5 ώρες και 2,7 ώρες για τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Εν τούτοις, καθώς η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη υπόκειται σε πολύ γρήγορο μεταβολισμό μέσω των ενζύμων εστεράσες που ανευρίσκονται στο εντερικό υγρό, τον ορό, τους πνεύμονες και το ήπαρ, που οδηγεί στη δημιουργία των περισσότερων πολικών προϊόντων 21-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη και βεκλομεθαζόνη, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να τροποποιήσει το φαρμακοκινητικό προφίλ και το προφίλ ασφαλείας της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης.

Καθώς η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη ή οι μεταβολίτες της δεν ανιχνεύονται στα ούρα, μία αύξηση της συστηματικής έκθεσης δεν αναμένεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Φορμοτερόλη

Απορρόφηση και κατανομή

Μετά την εισπνοή, η φορμοτερόλη απορροφάται τόσο από τους πνεύμονες όσο και από τη γαστρεντερική οδό. Το κλάσμα μίας εισπνεόμενης δόσης που καταπίνεται μετά από τη χορήγηση με μία δοσιμετρική συσκευή εισπνοής (MDI) μπορεί να ποικίλλει μεταξύ 60% και 90%. Τουλάχιστον 65% του κλάσματος που καταπίνεται, απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του αμετάβλητου φαρμάκου στο πλάσμα εμφανίζονται εντός 0,5 έως 1 ώρας μετά από την από του στόματος χορήγηση. Η σύνδεση της φορμοτερόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 61-64% και το 34% συνδέεται με τη λευκωματίνη. Δεν σημειώθηκε κορεσμός της σύνδεσης εντός του εύρους των συγκεντρώσεων που επετεύχθησαν με τις θεραπευτικές δόσεις. Ο χρόνος ημίσειας ζωής απέκκρισης που προσδιορίζεται μετά την από του στόματος χορήγηση είναι 2-3 ώρες. Η απορρόφηση της φορμοτερόλης είναι γραμμική μετά από εισπνοή 12 έως 96 μg φουμαρικής φορμοτερόλης.

Βιομετασχηματισμός

Η φορμοτερόλη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό και η κύρια οδός ενέχει την άμεση σύζευξη με τη φαινολική ομάδα υδροξυλίου. Το σύμπλοκο γλυκουρονιδίου-οξέος είναι αδρανές. Η δεύτερη μείζονα οδός ενέχει την Ο-απομεθυλίωση ακολουθούμενη από σύζευξη με τη φαινολική 2’-υδροξυλο-ομάδα. Τα ισοένζυμα CYP2D6, CYP2C19 και CYP2C9 του κυτοχρώματος P450 ενέχονται στην Ο-απομεθυλίωση της φορμοτερόλης. Το ήπαρ φαίνεται ότι αποτελεί την κύρια θέση μεταβολισμού. Η φορμοτερόλη δεν αναστέλλει τα ένζυμα του CYP450 σε θεραπευτικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Η αθροιστική απέκκριση της φορμοτερόλης στα ούρα μετά από μία εφάπαξ εισπνοή από μία συσκευή εισπνοής ξηράς κόνεως αυξήθηκε γραμμικά στο δοσολογικό εύρος των 12-96 μg. Κατά μέσο όρο, 8% και 25% της δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη και ολική φορμοτερόλη, αντίστοιχα. Βάσει των συγκεντρώσεων στο πλάσμα που έχουν μετρηθεί μετά από εισπνοή μίας εφάπαξ δόσης 120 μg από 12 υγιείς συμμετέχοντες, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής απέκκρισης υπολογίστηκε ότι είναι 10 ώρες. Τα (R,R-) και (S,S-) εναντιομερή αντιστοιχούσαν σε περίπου 40% και 60% του αμετάβλητου φαρμάκου που απεκκρίθηκε στα ούρα, αντίστοιχα. Η σχετική αναλογία των δύο εναντιομερών παρέμεινε σταθερή εντός του δοσολογικού εύρους που μελετήθηκε, και δεν υπήρξαν ενδείξεις σχετικής συσσώρευσης ενός εναντιομερούς έναντι του άλλου μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία.

Μετά από του στόματος χορήγηση (40 έως 80 μg), 6% έως 10% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο σε υγιείς συμμετέχοντες. Έως και 8% της δόσης ανακτήθηκε ως γλυκουρονίδιο. Συνολικά 67% μίας από του στόματος δόσης φορμοτερόλης απεκκρίθηκε στα ούρα (κυρίως ως μεταβολίτες) και το υπόλοιπο απεκκρίθηκε στα κόπρανα. Η νεφρική κάθαρση της φορμοτερόλης είναι 150 ml/λεπτό.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική/Νεφρική δυσλειτουργία: η φαρμακοκινητική της φορμοτερόλης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Όμως καθώς η φορμοτερόλη απεκκρίνεται πρωτίστως μέσω ηπατικού μεταβολισμού, μπορεί να αναμένεται αυξημένη έκθεση στους ασθενείς με σοβαρή ηπατική κίρρωση.