BENLYSTA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG04

Μηχανισμός δράσης

Η μπελιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα, ειδικό για μία πρωτεΐνη, το διαλυτό διεγερτή των ανθρώπινων Β λεμφοκυττάρων (BLyS, γνωστό επίσης ως BAFF και TNFSF13B). Η μπελιμουμάμπη αναστέλλει τη δέσμευση του διαλυτού BLyS, ενός παράγοντα επιβίωσης των Β κυττάρων, στους υποδοχείς του στα Β κύτταρα. Η μπελιμουμάμπη δεν δεσμεύει άμεσα τα Β κύτταρα, αλλά δεσμεύοντας τον BLyS, η μπελιμουμάμπη αναστέλλει την επιβίωση των Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αυτοδραστικών Β κυττάρων και μειώνει τη διαφοροποίηση των Β κυττάρων σε πλασματοκύτταρα που παράγουν ανοσοσφαιρίνες. Τα επίπεδα του BLyS είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΣΕΛ και άλλες αυτοάνοσες νόσους. Συσχέτιση υπάρχει μεταξύ των επιπέδων BLyS του πλάσματος και της ενεργότητας της νόσου. Η σχετική συμβολή των επιπέδων του BLyS στην παθοφυσιολογία του ΣΕΛ, δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Τα διάμεσα επίπεδα IgG την Εβδομάδα 52 μειώθηκαν κατά 11% σε ασθενείς με ΣΕΛ που ελάμβαναν Μπελιμουμάμπη συγκριτικά με αύξηση 0,7% σε ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς με αντι-dsDNA αντισώματα κατά την έναρξη της μελέτης, τα διάμεσα επίπεδα αντι-dsDNA αντισωμάτων την Εβδομάδα 52 μειώθηκαν κατά 56% σε ασθενείς που ελάμβαναν Μπελιμουμάμπη συγκριτικά με 41% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς με αντι-dsDNA αντισώματα κατά την έναρξη της μελέτης, 18% των ασθενών που έλαβαν Μπελιμουμάμπη αρνητικοποίησαν τα αντι-dsDNA μέχρι την Εβδομάδα 52, σε σύγκριση με 15% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς με ΣΕΛ με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος, αποκατάσταση στα φυσιολογικά επίπεδα των C3 και C4 παρατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52 στο 42% και 53% των ασθενών που ελάμβαναν Μπελιμουμάμπη και στο 21% και 20% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Το Μπελιμουμάμπη μείωσε σημαντικά τα κυκλοφορούντα συνολικά, μεταβατικά, naïve και Β κύτταρα του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου, καθώς και τα πλασματοκύτταρα την Εβδομάδα 52. Μείωση των naïve και των μεταβατικών Β κυττάρων, καθώς και των υποπληθυσμών των Β κυττάρων του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου, παρατηρήθηκε ήδη από την Εβδομάδα 8. Τα κύτταρα μνήμης αρχικά αυξήθηκαν, και μέχρι την Εβδομάδα 52 παρουσίασαν βραδεία μείωση προς τα αρχικά επίπεδα. Η ανταπόκριση των Β κυττάρων και της IgG στην μακροχρόνια θεραπεία με ενδοφλέβιο Μπελιμουμάμπη αξιολογήθηκε σε μία μη ελεγχόμενη μελέτη παράτασης του ΣΕΛ. Μετά από επτάμιση έτη θεραπείας (συμπεριλαμβανομένων των 72 εβδομάδων της αρχικής μελέτης), μία σημαντική και σταθερή μείωση παρατηρήθηκε σε διάφορους υποπληθυσμούς Β κυττάρων, η οποία οδήγησε σε διάμεση μείωση κατά 87% των naïve Β κυττάρων, 67% των Β κυττάρων μνήμης, 99% των ενεργοποιημένων Β κυττάρων, και διάμεση μείωση κατά 92% των πλασματοκυττάρων μετά από περισσότερα από 7 έτη θεραπείας. Μετά από περίπου 7 έτη, παρατηρήθηκε διάμεση μείωση των επιπέδων IgG κατά 28%, με 1,6% των ασθενών να εμφανίζουν μείωση των επιπέδων IgG σε επίπεδα κάτω των 400 mg/dL. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η αναφερόμενη επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών γενικά παρέμεινε σταθερή ή μειώθηκε. Σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, μετά από θεραπεία με Μπελιμουμάμπη (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως) ή εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων IgG στον ορό, η οποία συσχετίστηκε με μειωμένη πρωτεϊνουρία. Σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκαν μικρότερες αυξήσεις των επιπέδων της IgG στον ορό στην ομάδα του Μπελιμουμάμπη όπως αναμενόταν με βάση τον γνωστό μηχανισμό της μπελιμουμάμπης. Την Εβδομάδα 104, η διάμεση ποσοστιαία αύξηση της IgG σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν 17% για το Μπελιμουμάμπη και 37% για το εικονικό φάρμακο. Οι μειώσεις στα αυτο-αντισώματα, οι αυξήσεις στο συμπλήρωμα και οι μειώσεις στα κυκλοφορούντα συνολικά B κύτταρα και σε υποπληθυσμούς των B-κυττάρων που παρατηρήθηκαν ήταν σε συμφωνία με τις μελέτες του ΣΕΛ. Σε μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ (ηλικίας 6 έως 17 ετών) και μία μελέτη με υποδόρια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ (ηλικίας 10 έως 17 ετών), η φαρμακοδυναμική ανταπόκριση ήταν συνεπή με τα δεδομένα στους ενήλικες.

Ανοσογονικότητα

Στην μελέτη με υποδόρια χορήγηση όπου δοκιμάστηκαν δείγματα ορού από περισσότερους από 550 ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ, δεν ανιχνεύθηκαν αντισώματα έναντι της μπελιμουμάμπης κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με 200 mg μπελιμουμάμπης υποδόρια. Στη μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου, στην οποία 224 ενήλικες ασθενείς έλαβαν 10 mg/kg σωματικού βάρους Μπελιμουμάμπη ενδοφλεβίως, δεν ανιχνεύτηκαν αντισώματα κατά της μπελιμουμάμπης. Σε μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών (n = 53) με ΣΕΛ και μία μελέτη με υποδόρια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών (n = 25) με ΣΕΛ, κανένας από τους ασθενείς δεν ανέπτυξε αντισώματα έναντι της μπελιμουμάμπης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ΣΕΛ

Υποδόρια ένεση Η αποτελεσματικότητα του Μπελιμουμάμπη χορηγούμενου υποδορίως αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ 52 εβδομάδων (HGS1006-C1115, BEL112341) σε 836 ενηλίκους ασθενείς με κλινική διάγνωση ΣΕΛ, σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας. Οι ασθενείς που επιλέχθηκαν είχαν ενεργό ΣΕΛ, που ορίστηκε ως βαθμολογία SELENA-SLEDAI ≥ 8 και θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA ή αντι-dsDNA) (τίτλος ANA ≥ 1:80 ή/και θετικά αντι-dsDNA [≥ 30 μονάδες/mL]), κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Οι ασθενείς ελάμβαναν σταθερό θεραπευτικό σχήμα για τον ΣΕΛ (κλασική θεραπεία), που αποτελούνταν από οποιοδήποτε από τα ακόλουθα (σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό): κορτικοστεροειδή, ανθελονοσιακά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή άλλα ανοσοκατασταλτικά. Ασθενείς που είχαν σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος ή σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η μελέτη αυτή διεξήχθη στις ΗΠΑ, τη Νότια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 37 έτη (εύρος: 18 έως 77 έτη) και η πλειοψηφία (94%) ήταν γυναίκες. Τα βασικά φαρμακευτικά προϊόντα περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή (86%, > 7,5 mg/ημέρα ισοδύναμο πρεδνιζόνης 60%), ανοσοκατασταλτικά (46%) και ανθελονοσιακά (69%). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2: 1 για να λάβουν μπελιμουμάμπη 200 mg ή εικονικό φάρμακο υποδορίως μία φορά την εβδομάδα για 52 εβδομάδες. Κατά την έναρξη, 62,2% των ασθενών είχαν υψηλή ενεργότητα νόσου (βαθμολογία SELENA SLEDAI ≥ 10), 88% των ασθενών είχαν συμμετοχή δέρματος-βλεννογόνων, 78% μυοσκελετικού, 8% αιματολογική, 12% νεφρική και 8% αγγειακή συμμετοχή. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο (SLE Responder Index - Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ), με βάση το οποίο, ως ανταπόκριση οριζόταν η ικανοποίηση των ακόλουθων κριτηρίων την Εβδομάδα 52 συγκριτικά με την έναρξη:

• ≥ 4 βαθμούς μείωση στη βαθμολογία SELENA-SLEDAI και
• όχι νέα βαθμολογία οργάνου BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Ομάδα Εκτίμησης Λύκου των Βρετανικών Νήσων) Α ή 2 νέες βαθμολογίες οργάνου BILAG B και
• όχι επιδείνωση (αύξηση κατά < 0,30 βαθμούς) στη βαθμολογία PGA (Physician’s Global Assessment - Συνολική Εκτίμηση Ιατρού)

Ο SLE Responder Index (Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ) μετρά την βελτίωση της ενεργότητας της νόσου, χωρίς να επιδεινώνεται κάποιο σύστημα οργάνων ή η συνολική κατάσταση του ασθενούς.

Πίνακας 1. Ποσοστό ανταπόκρισης την Εβδομάδα 52

| Ανταπόκριση^1^ | Εικονικό φάρμακο^2^

^1^ Αποκλείστηκε από την ανάλυση οποιοδήποτε άτομο δεν είχε αξιολόγηση κατά την έναρξη για οποιαδήποτε από τις παραμέτρους (1 για το εικονικό φάρμακο, 2 για το Μπελιμουμάμπη). ^2^ Όλοι οι ασθενείς έλαβαν κλασική θεραπεία.

Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας είχαν φανεί μέχρι την Εβδομάδα 16 και διατηρήθηκαν μέχρι την Εβδομάδα 52 (Εικόνα 1).

Εικόνα 1. Ποσοστό ανταπόκρισης SRI ανά επίσκεψη Ανταποκριθέντες (%) +/- SE

• Μπελιμουμάμπη + Κλασική θεραπεία (n=554)
• Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n=279) *P<0,05 Χρόνος (εβδομάδες) Χρόνος (εβδομάδες)

Οι εξάρσεις του ΣΕΛ προσδιορίστηκαν με τον τροποποιημένο SELENA SLEDAI SLE Flare Index. Ο κίνδυνος πρώτης έξαρσης μειώθηκε κατά 22% κατά τη διάρκεια των 52 εβδομάδων παρατήρησης στην ομάδα που έλαβε Μπελιμουμάμπη σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,78, p = 0,0061). Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη έξαρση μεταξύ των ασθενών που παρουσίασαν έξαρση καθυστέρησε στους ασθενείς που έλαβαν Μπελιμουμάμπη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (190 ημέρες έναντι 141 ημερών). Σοβαρές εξάρσεις παρατηρήθηκαν στο 10,6% των ασθενών της ομάδας που έλαβε Μπελιμουμάμπη, έναντι 18,2% των ασθενών της ομάδας που έλαβε εικονικό φάρμακο σε διάστημα 52 εβδομάδων παρατήρησης (παρατηρούμενη διαφορά θεραπείας = -7,6%). Ο κίνδυνος σοβαρών εξάρσεων μειώθηκε κατά 49% κατά τη διάρκεια των 52 εβδομάδων παρατήρησης στην ομάδα που έλαβε Μπελιμουμάμπη σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,51, p = 0,0004). Ο μέσος χρόνος έως την πρώτη σοβαρή έξαρση μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή έξαρση καθυστέρησε σε ασθενείς που έλαβαν Μπελιμουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (171 ημέρες έναντι 118 ημερών). Το ποσοστό των ασθενών που ελάμβαναν πάνω από 7,5 mg/ημερησίως πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμο) κατά την έναρξη, των οποίων η μέση δόση κορτικοστεροειδούς μειώθηκε τουλάχιστον κατά 25% από την αρχική τιμή σε δόση ισοδύναμη με ≤ 7,5 mg πρεδνιζόνης/ημέρα κατά τις εβδομάδες 40 έως 52, ήταν 18,2% στην ομάδα που έλαβε Μπελιμουμάμπη και 11,9% στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (p = 0,0732). Το Μπελιμουμάμπη έδειξε βελτίωση στην κόπωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η οποία μετρήθηκε με την κλίμακα FACIT-Fatigue. Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της βαθμολογίας την Εβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με το Μπελιμουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,4 έναντι 2,7, p = 0,0130). Ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου σε υποομάδες, έδειξε ότι το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε στους ασθενείς με υψηλότερη ενεργότητα νόσου στην αρχή της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με βαθμολογίες SELENA SLEDAI ≥ 10, ή σε ασθενείς που χρειάζονταν στεροειδή για τον έλεγχο της νόσου ή σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος. Ένας επιπρόσθετος, προκαθορισμένος ορολογικά ενεργός πληθυσμός, εκείνοι οι ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsDNA κατά την έναρξη, έδειξαν, επίσης, μεγαλύτερη σχετική ανταπόκριση - βλ. Πίνακα 2 για τα αποτελέσματα αυτού του παραδείγματος υποομάδας υψηλότερης ενεργότητας νόσου.

Πίνακας 2. Ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsDNA κατά την έναρξη

^1^ Αποκλείστηκε από την ανάλυση του ποσοστού ανταπόκρισης SRI την Εβδομάδα 52 οποιοδήποτε άτομο που δεν είχε αξιολόγηση κατά την έναρξη (2 για το Μπελιμουμάμπη). ^2^ Στους ασθενείς με δόση πρεδνιζόνης κατά την έναρξη > 7,5 mg/ημέρα.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Μπελιμουμάμπη σε συνδυασμό με έναν μόνο κύκλο ριτουξιμάμπης έχουν μελετηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙΙ 104 εβδομάδων (BLISS-BELIEVE). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ατόμων με έλεγχο της νόσου που ορίστηκε ως βαθμολογία SLEDAI-2K ≤ 2, που επιτεύχθηκε χωρίς ανοσοκατασταλτικά και με κορτικοστεροειδή σε ισοδύναμη δόση πρεδνιζόνης ≤ 5 mg/ημέρα την Εβδομάδα 52. Αυτό επιτεύχθηκε στο 19,4% (n = 28/144) των ασθενών που έλαβαν Μπελιμουμάμπη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη και στο 16,7% (n = 12/72) των ασθενών που έλαβαν Μπελιμουμάμπη σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο (αναλογία πιθανοτήτων 1,27, 95% CI: 0,60, 2,71, ρ = 0,5342). Σε ασθενείς που έλαβαν Μπελιμουμάμπη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών (91,7% έναντι 87,5%), σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (22,2% έναντι 13,9%) και σοβαρών λοιμώξεων (9,0% έναντι 2,8%) συγκριτικά με το Μπελιμουμάμπη σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο.

Νεφρίτιδα του λύκου

Υποδόρια ένεση Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Μπελιμουμάμπη χορηγούμενου υποδορίως στη δόση των 200 mg σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου βασίζονται σε δεδομένα από την ενδοφλέβια χορήγηση του Μπελιμουμάμπη στη δόση των 10 mg/kg σωματικού βάρους και φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και προσομοίωση (βλ. Φαρμακοκινητικές). Στη μελέτη του ΣΕΛ με υποδόρια χορήγηση, που περιγράφεται παραπάνω, οι ασθενείς που είχαν σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου αποκλείστηκαν. Ωστόσο, το 12% των ασθενών είχαν νεφρική συμμετοχή στην έναρξη της μελέτης (με βάση την αξιολόγηση SELENA SLEDAI). Διενεργήθηκε η ακόλουθη μελέτη για την ενεργό νεφρίτιδα του λύκου.

Ενδοφλέβια έγχυση Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Μπελιμουμάμπη 10 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 1 ώρας τις Ημέρες 0, 14, 28 και εν συνεχεία κάθε 28 ημέρες, αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης III διάρκειας 104 εβδομάδων (BEL114054) σε 448 ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου. Οι ασθενείς είχαν κλινική διάγνωση ΣΕΛ σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του ACR, αποδεδειγμένη με βιοψία νεφρίτιδα του λύκου κατηγορίας III, IV και/ή V και ενεργό νεφρική νόσο κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση που έχρηζε κλασικής θεραπείας. Η κλασική θεραπεία περιλάμβανε κορτικοστεροειδή, 0 έως 3 ενδοφλέβιες χορηγήσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (500 έως 1000 mg ανά χορήγηση), ακολουθούμενες από πρεδνιζόνη από το στόμα 0.5 έως 1 mg/kg/ημέρα με συνολική ημερήσια δόση ≤ 60 mg/ημέρα και μειούμενη στα ≤ 10 mg/ημέρα έως την Εβδομάδα 24, με:

• μυκοφαινολική μοφετίλη 1 με 3 g/ημέρα από το στόμα ή μυκοφαινολικό νάτριο 720 έως 2160 mg/ημέρα από το στόμα για θεραπεία εφόδου και συντήρησης, ή
• ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης 500 mg, κάθε 2 εβδομάδες για 6 εγχύσεις για θεραπεία εφόδου ακολουθούμενη από αζαθειοπρίνη από το στόμα με δόση στόχου 2 mg/kg/ημέρα για θεραπεία συντήρησης.

Αυτή η μελέτη διεξήχθη στην Ασία, τη Βόρεια Αμερική, τη Νότια Αμερική και την Ευρώπη. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 31 έτη (εύρος: 18 έως 77 έτη) και η πλειοψηφία (88%) ήταν γυναίκες. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η Νεφρική Ανταπόκριση Κύριας Αποτελεσματικότητας (Primary Efficacy Renal Response, PERR) την Εβδομάδα 104, η οποία ορίστηκε ως ανταπόκριση την Εβδομάδα 100, επιβεβαιωμένη με επαναληπτική μέτρηση την Εβδομάδα 104, των ακόλουθων παραμέτρων: λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) και εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2^ ή καμία μείωση του eGFR > 20 % από την τιμή προ της έξαρσης. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τα εξής:

• Πλήρης νεφρική ανταπόκριση (CRR) που ορίστηκε ως ανταπόκριση την Εβδομάδα 100, επιβεβαιωμένη με επαναληπτική μέτρηση την Εβδομάδα 104, των ακόλουθων παραμέτρων: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) και eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m^2^ ή καμία μείωση του eGFR > 10% από την τιμή προ της έξαρσης.
• PERR την Εβδομάδα 52.
• Χρόνος έως την εμφάνιση σχετιζόμενου με τη νεφρική λειτουργία συμβάντος ή θανάτου (ως σχετιζόμενο με τη νεφρική λειτουργία συμβάν ορίστηκε το πρώτο συμβάν νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, ο διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας [ορίστηκε ως αυξημένη πρωτεϊνουρία και/ή επηρεασμένη νεφρική λειτουργία] ή η λήψη απαγορευμένης θεραπείας σχετιζόμενης με τη νεφρική νόσο).

Για τα καταληκτικά σημεία PERR και CRR, η θεραπεία με στεροειδή έπρεπε να μειωθεί σε ≤ 10 mg/ημέρα από την Εβδομάδα 24 προκειμένου οι ασθενείς να θεωρηθούν ανταποκριθέντες στη θεραπεία. Για αυτά τα καταληκτικά σημεία, οι ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία, έλαβαν απαγορευμένη θεραπεία ή αποσύρθηκαν πρόωρα από τη μελέτη θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν PERR την Εβδομάδα 104 ήταν σημαντικά υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν Μπελιμουμάμπη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία επίσης επέδειξαν σημαντική βελτίωση με το Μπελιμουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3).

Πίνακας 3. Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου

^1^ PERR την Εβδομάδα 104 ήταν η κύρια ανάλυση για την αποτελεσματικότητα. Στον προκαθορισμένο ιεραρχικό έλεγχο συμπεριλήφθηκαν η CRR την Εβδομάδα 104, η PERR την Εβδομάδα 52 και ο χρόνος έως την εμφάνιση σχετιζόμενου με τη νεφρική λειτουργία συμβάντος ή θανάτου. ^2^ Κατά τον αποκλεισμό των θανάτων από την ανάλυση (1 για το Μπελιμουμάμπη, 2 για το εικονικό φάρμακο), το ποσοστό των ασθενών με σχετιζόμενο με τη νεφρική λειτουργία συμβάν ήταν 15,2% για το Μπελιμουμάμπη, σε σύγκριση με 27,4% για το εικονικό φάρμακο (HR = 0,51, 95% CI: 0,34, 0,78). ^3^ Αποτυχία της θεραπείας: Ασθενείς οι οποίοι έλαβαν φαρμακευτική αγωγή που απαγορευόταν από το πρωτόκολλο.

Ένα αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν Μπελιμουμάμπη πέτυχαν PERR ξεκινώντας από την Εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και αυτή η διαφορά μεταξύ των θεραπειών διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 104. Ξεκινώντας από την Εβδομάδα 12, ένα αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν Μπελιμουμάμπη πέτυχαν CRR σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και η αριθμητική διαφορά διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 104 (Εικόνα 2).

Εικόνα 2. Ποσοστά ανταπόκρισης σε ενήλικες με νεφρίτιδα του λύκου ανά επίσκεψη Ανταποκριθέντες (%) +/- SE Νεφρική ανταπόκριση κύριας αποτελεσματικότητας (PERR)

• Μπελιμουμάμπη + Κλασική θεραπεία (n = 223)
• Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n = 223) Χρόνος (εβδομάδες) Ανταποκριθέντες (%) +/- SE Πλήρης νεφρική ανταπόκριση (CRR)
• Μπελιμουμάμπη + Κλασική θεραπεία (n = 223)
• Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n = 223) Χρόνος (εβδομάδες)

Σε περιγραφικές αναλύσεις υποομάδων, εξετάστηκαν βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (PERR και CRR) με βάση το σχήμα εφόδου (μυκοφαινολάτη ή κυκλοφωσφαμίδη) και την κατηγορία βιοψίας (Κατηγορία III ή IV, Κατηγορία III + V ή Κατηγορία IV + V ή κατηγορία V) (Εικόνα 3).

Εικόνα 3. Λόγος πιθανοτήτων των PERR και CRR την Εβδομάδα 104 σε όλες τις υποομάδες

Ηλικία και φυλή

Ηλικία Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε ασθενείς με ΣΕΛ ≥ 65 ετών που έλαβαν Μπελιμουμάμπη ενδοφλεβίως ή υποδόρια σε σύγκριση με τον συνολικό πληθυσμό σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών (62 ασθενείς για αποτελεσματικότητα και 219 για ασφάλεια) δεν επαρκεί για να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς.

Μαύρη φυλή Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με Μπελιμουμάμπη χορηγούμενου υποδόρια, εντάχθηκαν πολύ λίγοι ασθενείς μαύρης φυλής, έτσι ώστε να μπορέσουν να εξαχθούν ουσιαστικά συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση της φυλής στην κλινική έκβαση. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Μπελιμουμάμπη χορηγούμενου ενδοφλέβια έχει μελετηθεί σε μαύρους ασθενείς. Τα διαθέσιμα σήμερα δεδομένα περιγράφονται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του Μπελιμουμάμπη 120 mg και 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΣΕΛ

Υποδόρια ένεση Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Μπελιμουμάμπη χορηγούμενου υποδορίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως < 18 ετών με ενεργό ΣΕΛ υποστηρίζονται από ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού και μία προσομοίωση με δεδομένα από μία ανοικτή μελέτη φαρμακοκινητικής που διεξήχθη σε 25 παιδιατρικούς ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ που έλαβαν Μπελιμουμάμπη υποδορίως (200908) και μία μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ που έλαβαν Μπελιμουμάμπη ενδοφλεβίως (PLUTO), που περιγράφονται παρακάτω (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ενδοφλέβια έγχυση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Μπελιμουμάμπη αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων (PLUTO) σε 93 παιδιατρικούς ασθενείς με κλινική διάγνωση ΣΕΛ σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του ACR. Οι ασθενείς είχαν ενεργό ΣΕΛ, που ορίζεται ως βαθμολογία SELENA-SLEDAI ≥ 6 και θετικά αυτοαντισώματα στην προκαταρκτική αξιολόγηση, όπως περιγράφεται στις μελέτες των ενηλίκων. Οι ασθενείς λάμβαναν σταθερό θεραπευτικό σχήμα για τον ΣΕΛ (κλασική θεραπεία) και τα κριτήρια ένταξης ήταν παρόμοια με τις μελέτες των ενηλίκων. Ασθενείς με σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, σοβαρό ενεργό λύκο του ΚΝΣ, πρωτοπαθή ανοσοανεπάρκεια, έλλειψη IgA ή οξείες ή χρόνιες λοιμώξεις που απαιτούν θεραπεία αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ, τη Νότια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 15 έτη (εύρος 6 έως 17 έτη). Στην ηλικιακή ομάδα 5 έως 11 ετών (n = 13) η βαθμολογία SELENA-SLEDAI κυμαινόταν από 4 έως 13 και στην ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών (n = 79) η βαθμολογία SELENA-SLEDAI κυμαινόταν από 4 έως 20. Η πλειονότητα (94,6%) των ασθενών ήταν θήλεις. Η μελέτη δεν είχε ισχύ για τη διεξαγωγή οποιωνδήποτε στατιστικών συγκρίσεων και όλα τα δεδομένα είναι περιγραφικά. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ (SLE Responder Index, SRI) την Εβδομάδα 52 όπως περιγράφεται στις μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης των ενηλίκων. Υπήρχε υψηλότερο ποσοστό παιδιατρικών ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση SRI στους ασθενείς που έλαβαν Μπελιμουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ανταπόκριση για τις επιμέρους συνιστώσες του καταληκτικού σημείου ήταν σε συνέπεια με εκείνη του SRI (Πίνακας 4).

Πίνακας 4. Ποσοστό ανταπόκρισης του παιδιατρικού πληθυσμού την Εβδομάδα 52

^1^ Από τις αναλύσεις αποκλείστηκε οποιοδήποτε άτομο δεν είχε αξιολόγηση κατά την έναρξη για οποιαδήποτε από τις παραμέτρους (1 για το εικονικό φάρμακο).

Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή έξαρση, η διάμεση τιμή για την ημέρα της μελέτης της πρώτης σοβαρής έξαρσης ήταν η Ημέρα 150 στην ομάδα του Μπελιμουμάμπη και η Ημέρα 113 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σοβαρές εξάρσεις παρατηρήθηκαν στο 17,0% στην ομάδα του Μπελιμουμάμπη συγκριτικά με το 35,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, σε 52 εβδομάδες παρακολούθησης (παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας = 18,0%, λόγος κινδύνου = 0,36, 95% CI: 0,15, 0,86). Αυτό ήταν σε συνέπεια με τα ευρήματα από τις κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικες. Χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης του Νεανικού ΣΕΛ του Διεθνούς Οργανισμού Μελετών Παιδιατρικής Ρευματολογίας (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation, PRINTO)/Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (American College of Rheumatology, ACR), ένα υψηλότερο ποσοστό παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν Μπελιμουμάμπη παρουσίασαν βελτίωση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 5).

Πίνακας 5. Ποσοστό ανταπόκρισης κατά PRINTO/ACR την Εβδομάδα 52

^1^ Οι πέντε συνιστώσες του PRINTO/ACR ήταν η εκατοστιαία μεταβολή την Εβδομάδα 52 στα εξής: Γενική Αξιολόγηση από τον Γονέα (Parent GA), PGA, βαθμολογία SELENA SLEDAI, πρωτεϊνουρία 24ώρου και βαθμολογία του πεδίου σωματικής λειτουργικότητας στη Γενική Βασική Κλίμακα του Ερωτηματολογίου Παιδιατρικής Ποιότητας Ζωής (PedsQL GC).

Οι παρακάτω φαρμακοκινητικές ιδιότητες της υποδόριας χορήγησης βασίζονται σε εκτιμήσεις παραμέτρων πληθυσμού από 661 άτομα, αποτελούμενα από 554 ασθενείς με ΣΕΛ και 107 υγιείς, που έλαβαν Μπελιμουμάμπη υποδόρια.

Απορρόφηση

Το Μπελιμουμάμπη στη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας χορηγείται με υποδόρια ένεση. Μετά την υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα της μπελιμουμάμπης ήταν περίπου 74%. Η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από περίπου 11 εβδομάδες υποδόριας χορήγησης. Η μέγιστη συγκέντρωση ορού (Cmax) της μπελιμουμάμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 108 μg/mL.

Κατανομή

Η μπελιμουμάμπη κατανεμήθηκε στους ιστούς με όγκο κατανομής σταθεροποιημένης κατάστασης (Vss) περίπου 5 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Η μπελιμουμάμπη είναι μία πρωτεΐνη, για την οποία η αναμενόμενη μεταβολική οδός είναι η αποδόμηση σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα, μέσω ευρέως κατανεμημένων πρωτεολυτικών ενζύμων. Κλασικές μελέτες βιομετασχηματισμού δεν έχουν πραγματοποιηθεί.

Αποβολή

Μετά την υποδόρια χορήγηση, η μπελιμουμάμπη είχε τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 18,3 ημέρες. Η συστηματική κάθαρση ήταν 204 mL/ημέρα.

Μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου

Διεξήχθη μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε 224 ενήλικες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν Μπελιμουμάμπη 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως (Ημέρες 0, 14, 28 και εν συνεχεία κάθε 28 ημέρες για έως 104 εβδομάδες). Σε ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου, λόγω ενεργότητας της νεφρικής νόσου, η κάθαρση της μπελιμουμάμπης ήταν αρχικά υψηλότερη σε σύγκριση με την κάθαρση που παρατηρήθηκε στις μελέτες του ΣΕΛ. Ωστόσο, μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας και καθ’ όλη την υπόλοιπη διάρκεια της μελέτης, η κάθαρση της μπελιμουμάμπης και η έκθεση στην μπελιμουμάμπη ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν μπελιμουμάμπη 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως. Με βάση το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού και την προσομοίωση, οι μέσες συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση της υποδορίως χορηγούμενης δόσης μπελιμουμάμπης των 200 mg μία φορά την εβδομάδας σε ενήλικες με νεφρίτιδα του λύκου αναμένεται να είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες με νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν μπελιμουμάμπη 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Παιδιατρικός πληθυσμός: Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής της υποδορίως χορηγούμενης μπελιμουμάμπης βασίζονται σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού 25 ασθενών από μία μελέτη φαρμακοκινητικής Φάσης II σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν μπελιμουμάμπη υποδορίως και από τη μελέτη Φάσης II σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν μπελιμουμάμπη ενδοφλεβίως. Μετά από υποδόρια χορήγηση 200 mg μπελιμουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών, {κάθε εβδομάδα (σε ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 50 kg), κάθε 10 μέρες (σε ασθενείς με σωματικό βάρος 30 έως < 50 kg), ή κάθε 2 εβδομάδες (σε ασθενείς με σωματικό βάρος 15 έως < 30 kg)}, η μέση συγκέντρωση της μπελιμουμάμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι παρόμοια με αυτή των ενήλικων ατόμων με ΣΕΛ μετά από υποδόρια χορήγηση 200 mg μπελιμουμάμπης κάθε εβδομάδα και παρόμοια με αυτή των παιδιατρικών ατόμων με ΣΕΛ μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μπελιμουμάμπης σε δόση 10 mg/kg σωματικού βάρους τις Ημέρες 0, 14 και 28, και εν συνεχεία σε μεσοδιαστήματα των 4 εβδομάδων. Οι προσομοιωμένες γεωμετρικές μέσες τιμές των Cmax,Cavg, Cmin και AUC (που υπολογίστηκαν κατά τη διάρκεια του δοσολογικού μεσοδιαστήματος) σε σταθερή κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 124 µg/mL, 119 µg/mL, 111 µg/mL, και 834 ημέρες-µg/mL για τους παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 50 kg που έλαβαν μπελιμουμάμπη μία φορά την εβδομάδα και 114 µg/mL,105 μg/mL, 91 µg/mL και 1051 ημέρες-µg/mL για τους παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 30 έως < 50 kg που έλαβαν μπελιμουμάμπη κάθε 10 ημέρες, και 119 µg/mL,103 μg/mL,79 µg/mL και 1438 ημέρες-µg/mL για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 15 έως < 30 kg που έλαβαν μπελιμουμάμπη κάθε δύο εβδομάδες.

Ηλικιωμένοι: Το Μπελιμουμάμπη έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό ηλικιωμένων ασθενών. Στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού η ηλικία δεν επηρέασε την έκθεση στη μπελιμουμάμπη σε υποδόρια χορήγηση. Ωστόσο, δεδομένου του μικρού αριθμού ατόμων ηλικίας ≥ 65 ετών, η επίδραση της ηλικίας δεν μπορεί να αποκλειστεί με βεβαιότητα.

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπελιμουμάμπης. Κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης, το Μπελιμουμάμπη μελετήθηκε σε ένα περιορισμένο αριθμό ασθενών με ΣΕΛ με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] ≥ 60 και < 90 mL/min), μέτρια (CrCl ≥ 30 και < 60 mL/min) ή σοβαρή (CrCl ≥ 15 και <30 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία: 121 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και 30 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν Μπελιμουμάμπη υποδορίως 770 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, 261 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και 14 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν Μπελιμουμάμπη ενδοφλεβίως. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μείωση της συστηματικής κάθαρσης ως αποτέλεσμα νεφρικής ανεπάρκειας. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπελιμουμάμπης. IgG1 μόρια, όπως η μπελιμουμάμπη, καταβολίζονται από ευρέως κατανεμημένα πρωτεολυτικά ένζυμα, τα οποία δεν περιορίζονται στον ηπατικό ιστό και τυχόν μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας δεν είναι πιθανό να έχουν κάποια επίδραση στην αποβολή της μπελιμουμάμπης.

Σωματικό βάρος/Δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) Οι επιδράσεις του σωματικού βάρους και του BMI στην έκθεση της μπελιμουμάμπης μετά από υποδόρια χορήγηση σε ενήλικες δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με βάση το βάρος. Για το λόγο αυτό, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης στους ενήλικες. Η επίδραση του σωματικού βάρους στην έκθεση στη μπελιμουμάμπη μετά από υποδόρια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει προσδιοριστεί χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Οι παιδιατρικοί ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος έχουν χαμηλότερη κάθαρση και όγκο κατανομής της μπελιμουμάμπης, οδηγώντας σε αυξημένη έκθεση. Για να διασφαλιστεί ότι η έκθεση στη μπελιμουμάμπη παραμένει εντός αποδεκτών ορίων και είναι σταθερή σε όλο το εύρος τιμών σωματικού βάρους στους παιδιατρικούς ασθενείς, οι ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος λαμβάνουν μπελιμουμάμπη λιγότερο συχνά (βλ. Δοσολογία).

Μετάβαση από την ενδοφλέβια στην υποδόρια χορήγηση

ΣΕΛ Ασθενείς με ΣΕΛ που μετέβησαν από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες σε υποδόρια χορήγηση 200 mg εβδομαδιαίως χρησιμοποιώντας ένα διάστημα μετάβασης 1 έως 4 εβδομάδων, είχαν συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης στον ορό κατά την πρώτη τους υποδόρια δόση κοντά στην τελική τους υποδόρια κατώτερη συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση (βλ. Δοσολογία). Βάσει προσομοίωσης παραμέτρων από φαρμακοκινητική πληθυσμού, οι μέσες τιμές συγκεντρώσεων για 200 mg μπελιμουμάμπης υποδορίως κάθε εβδομάδα (σε ενήλικες ασθενείς και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και ≥ 50 kg), κάθε 10 ημέρες (σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 χρονών και 30 έως < 50 kg) ή κάθε 2 εβδομάδες (σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και 15 έως < 30 kg) σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοιες με εκείνες των 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες.

Νεφρίτιδα του λύκου Μία έως 2 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση των πρώτων 2 ενδοφλεβίων δόσεων, οι ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου που μεταβαίνουν από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους σε υποδόρια χορήγηση 200 mg εβδομαδιαίως, προβλέπεται να έχουν μέσες συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης στον ορό παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλεβίως δόση 10 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 4 εβδομάδες, με βάση τις προσομοιώσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG04 ### Μηχανισμός δράσης Η μπελιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα, ειδικό για μία πρωτεΐνη, το διαλυτό διεγερτή των ανθρώπινων Β λεμφοκυττάρων…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG04 ### Μηχανισμός δράσης Η μπελιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα, ειδικό για μία πρωτεΐνη, το διαλυτό διεγερτή των ανθρώπινων Β λεμφοκυττάρων…