BIMZELX

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς ιντερλευκίνης, κωδικός ATC: L04AC21

Μηχανισμός δράσης

Η μπιμεκιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που προσδένεται εκλεκτικά με υψηλή συγγένεια στις κυτοκίνες IL-17A, IL-17F και IL-17AF, εμποδίζοντας την αλληλεπίδρασή τους με το σύμπλεγμα υποδοχέων IL-17RA/IL-17RC. Αυξημένες συγκεντρώσεις των IL-17A και IL-17F έχουν εμπλακεί στην παθογένεση αρκετών ανοσοδιαμεσολαβούμενων φλεγμονωδών νόσων συμπεριλαμβανομένης της ψωρίασης κατά πλάκας, της ψωριασικής αρθρίτιδας, της αξονικής σπονδυλοαρθρίτιδας και της διαπυητικής ιδρωταδενίτιδας. Οι IL-17A και IL-17F δρουν από κοινού ή/και συνεργικά με άλλες φλεγμονώδεις κυτοκίνες για την επαγωγή φλεγμονής. Η IL-17F παράγεται σε σημαντική ποσότητα από εγγενή ανοσοκύτταρα. Αυτή η παραγωγή μπορεί να είναι ανεξάρτητη από την IL-23. Η μπιμεκιζουμάμπη αναστέλλει τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, με αποτέλεσμα την εξομάλυνση της φλεγμονής του δέρματος και τη σημαντική μείωση της τοπικής και συστηματικής φλεγμονής και, ως συνέπεια, τη βελτίωση των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων που σχετίζονται με την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, την αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα και τη διαπυητική ιδρωταδενίτιδα. Από μοντέλα in vitro, η μπιμεκιζουμάμπη αποδείχθηκε ότι αναστέλλει τη σχετιζόμενη με την ψωρίαση γονιδιακή έκφραση, την παραγωγή κυτοκινών, τη μετανάστευση φλεγμονωδών κυττάρων και την παθολογική οστεογένεση σε μεγαλύτερο βαθμό από την αναστολή της IL-17A μόνο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ψωρίαση κατά πλάκας

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μπιμεκιζουμάμπης αξιολογήθηκε σε 1.480 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας σε τρεις πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο ή/και δραστικό συγκριτικό φάρμακο μελέτες Φάσης 3. Οι ασθενείς ήταν ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών, είχαν βαθμολογία δείκτη έκτασης και βαρύτητας της ψωρίασης (PASI) ≥ 12 και εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA) που επηρεάζεται από την ψωρίαση (PSO) ≥ 10%, βαθμολογία συνολικής αξιολόγησης ερευνητή (IGA) ≥ 3 σε κλίμακα 5 βαθμών και ήταν υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία της ψωρίασης ή/και φωτοθεραπεία. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπιμεκιζουμάμπης αξιολογήθηκαν έναντι του εικονικού φαρμάκου και της ουστεκινουμάμπης (BE VIVID - PS0009) έναντι του εικονικού φαρμάκου (BE READY - PS0013) και έναντι της αδαλιμουμάμπης (BE SURE - PS0008).

Η μελέτη BE VIVID αξιολόγησε 567 ασθενείς για 52 εβδομάδες όπου οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες, ουστεκινουμάμπη (45 mg ή 90 mg, ανάλογα με το βάρος του ασθενούς, κατά την έναρξη και την εβδομάδα 4 και κατόπιν κάθε 12 εβδομάδες) ή εικονικό φάρμακο αρχικά για 16 εβδομάδες, και στη συνέχεια 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες.

Η μελέτη BE READY αξιολόγησε 435 ασθενείς για 56 εβδομάδες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 16, οι ασθενείς που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 εντάχθηκαν στην περίοδο τυχαιοποιημένης απόσυρσης 40 εβδομάδων. Οι ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε θεραπεία με 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου είτε σε θεραπεία με 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες είτε σε θεραπεία με 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 8 εβδομάδες ή σε εικονικό φάρμακο (δηλαδή, απόσυρση της μπιμεκιζουμάμπης). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε εικονικό φάρμακο συνέχισαν να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο, υπό την προϋπόθεση ότι ήταν ανταποκρινόμενοι με βαθμολογία PASI 90. Οι ασθενείς που δεν πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 την εβδομάδα 16 εντάχθηκαν σε σκέλος διαφυγής ανοικτής επισήμανσης και έλαβαν 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες για 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς που υποτροπίασαν (δεν πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75) κατά τη διάρκεια της περιόδου τυχαιοποιημένης απόσυρσης εντάχθηκαν επίσης στο σκέλος διαφυγής 12 εβδομάδων.

Η μελέτη BE SURE αξιολόγησε 478 ασθενείς για 56 εβδομάδες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες έως και την εβδομάδα 56, 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες έως και την εβδομάδα 16 και κατόπιν 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 8 εβδομάδες έως και την εβδομάδα 56 ή αδαλιμουμάμπη σύμφωνα με τη σύσταση επισήμανσης έως και την εβδομάδα 24 και κατόπιν 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες έως και την εβδομάδα 56.

Τα χαρακτηριστικά έναρξης ήταν σταθερά και στις 3 μελέτες: οι ασθενείς ήταν ως επί το πλείστον άνδρες (70,7%) και λευκοί (84,1%), με μέση ηλικία τα 45,2 έτη (18 έως 83 ετών), ενώ 8,9% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Η διάμεση τιμή BSA έναρξης ήταν 20%, η διάμεση βαθμολογία PASI έναρξης ήταν 18 και η βαθμολογία IGA έναρξης ήταν σοβαρή στο 33% των ασθενών. Οι διάμεσες βαθμολογίες έναρξης όσον αφορά τον πόνο, τον κνησμό και την απολέπιση από το Ημερολόγιο Συμπτωμάτων Ασθενούς (PSD) κυμαίνονταν μεταξύ 6 και 7 σε μια κλίμακα 0-10 βαθμών και η διάμεση συνολική βαθμολογία του Δερματολογικού Δείκτη Ποιότητας Ζωής (DLQI) κατά την έναρξη ήταν 9.

Και στις 3 μελέτες, το 38% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με βιολογικό παράγοντα. Ποσοστό 23% είχε λάβει τουλάχιστον έναν αντι-IL17 παράγοντα (αποκλείστηκαν οι πρωτογενείς αποτυχίες ανταπόκρισης στο αντι-IL17) και ποσοστό 13% είχε λάβει τουλάχιστον έναν ανταγωνιστή του TNF. Το είκοσι δύο τοις εκατό των ασθενών ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με συστηματική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων των μη βιολογικών και βιολογικών παραγόντων) και ποσοστό 39% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη φωτοθεραπεία ή φωτοχημειοθεραπεία.

Η αποτελεσματικότητα της μπιμεκιζουμάμπης αξιολογήθηκε αναφορικά με τον αντίκτυπο στη δερματική νόσο συνολικά, τις συγκεκριμένες θέσεις του σώματος (τριχωτό της κεφαλής, νύχια, παλάμες και πέλματα), τα συμπτώματα που αναφέρονται από τον ασθενή και τον αντίκτυπο στην ποιότητα ζωής. Τα δύο συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία και στις 3 μελέτες ήταν η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν 1) ανταπόκριση βαθμολογίας PASI 90 και 2) ανταπόκριση IGA «καθαρό ή σχεδόν καθαρό» (IGA 0/1 με βελτίωση τουλάχιστον δύο βαθμών από την έναρξη) την εβδομάδα 16. Η ανταπόκριση βαθμολογίας PASI 100, IGA 0 την εβδομάδα 16 και η ανταπόκριση βαθμολογίας PASI 75 την εβδομάδα 4 ήταν δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία και στις 3 μελέτες.

Δερματική νόσος συνολικά

Η θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη κατέληξε σε σημαντική βελτίωση στα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, την ουστεκινουμάμπη ή την αδαλιμουμάμπη την εβδομάδα 16. Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Σύνοψη κλινικών ανταποκρίσεων στις μελέτες BE VIVID, BE READY και BE SURE

Μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q4W = μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες. Χρησιμοποιείται καταλογισμός μη ανταποκρινόμενων (NRI). Η ανταπόκριση IGA 0/1 ορίστηκε ως Καθαρό (0) ή Σχεδόν καθαρό (1) με βελτίωση τουλάχιστον 2 κατηγοριών από την έναρξη την εβδομάδα 16. Η ανταπόκριση IGA 0 ορίστηκε ως Καθαρό (0) με βελτίωση τουλάχιστον 2 κατηγοριών από την έναρξη την εβδομάδα 16. Το PSD είναι Ημερολόγιο Συμπτωμάτων Ασθενούς, το οποίο αναφέρεται επίσης ως εργαλείο Μέτρησης Συμπτωμάτων και Επιπτώσεων Ψωρίασης (P-SIM) για τη μέτρηση της βαρύτητας των συμπτωμάτων ψωρίασης σε κλίμακα από 0 (χωρίς συμπτώματα) έως 10 (πολύ σοβαρά συμπτώματα). Η ανταπόκριση ορίζεται ως η μείωση ≥ 4 από την έναρξη έως την εβδομάδα 16 για τον πόνο, τον κνησμό και την απολέπιση σε κλίμακα από 0 έως 10. α) p< 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου (BE VIVID και BE READY), έναντι της αδαλιμουμάμπης (BE SURE), προσαρμοσμένο ως προς την πολλαπλότητα. β) p< 0,001 έναντι της ουστεκινουμάμπης (BE VIVID), προσαρμοσμένο ως προς την πολλαπλότητα.

Η μπιμεκιζουμάμπη συσχετίστηκε με ταχεία έναρξη της αποτελεσματικότητας. Στη μελέτη BE VIVID, την εβδομάδα 2 και την εβδομάδα 4, τα ποσοστά ανταπόκρισης βαθμολογίας PASI 90 ήταν σημαντικά υψηλότερα για τους ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη (12,1% και 43,6% αντίστοιχα) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (1,2% και 2,4% αντίστοιχα) και με την ουστεκινουμάμπη (1,2% και 3,1% αντίστοιχα).

Στη μελέτη BE VIVID, την εβδομάδα 52, οι ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη (κάθε 4 εβδομάδες) πέτυχαν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό θεραπεία με ουστεκινουμάμπη στα καταληκτικά σημεία της βαθμολογίας PASI 90 (81,9% μπιμεκιζουμάμπη έναντι 55,8% ουστεκινουμάμπη, p< 0,001), IGA 0/1 (78,2% μπιμεκιζουμάμπη έναντι 60,7% ουστεκινουμάμπη, p< 0,001) και PASI 100 (64,5% μπιμεκιζουμάμπη έναντι 38,0% ουστεκινουμάμπη).

Εικόνα 1: Ποσοστά ανταποκρινόμενων βαθμολογίας PASI 90 σε συνάρτηση με τον χρόνο στη μελέτη BE VIVID

Ποσοστό ασθενών (%)

[Γράφημα που δείχνει ποσοστά ανταποκρινόμενων PASI 90 με την πάροδο του χρόνου για εικονικό φάρμακο, BKZ 320 mg Q4W και Uste]

Εβδομάδα

Εικονικό φάρμακο (N=83) BKZ 320 mg Q4W (N=321) Uste (N=163)

BKZ 320 mg Q4W=μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες, Uste=ουστεκινουμάμπη. Χρησιμοποιείται καταλογισμός μη ανταποκρινόμενων (NRI).

Στη μελέτη BE SURE την εβδομάδα 24, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη (σκέλη συνδυασμένης δοσολογίας Q4W/Q4W και Q4W/Q8W) πέτυχε ανταπόκριση PASI 90 και IGA 0/1 σε σύγκριση με την αδαλιμουμάμπη (85,6% και 86,5% αντίστοιχα έναντι 51,6% και 57,9% αντίστοιχα, p< 0,001). Την εβδομάδα 56, ποσοστό 70,2% των ασθενών υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη Q8W πέτυχε ανταπόκριση PASI 100. Μεταξύ των 65 μη ανταποκρινόμενων στην αδαλιμουμάμπη την εβδομάδα 24 (< PASI 90), το 78,5% πέτυχε ανταπόκριση PASI 90 μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας με μπιμεκιζουμάμπη. Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που άλλαξαν θεραπεία από την αδαλιμουμάμπη στην μπιμεκιζουμάμπη χωρίς περίοδο έκπλυσης ήταν παρόμοιο σε ασθενείς που ξεκίνησαν μπιμεκιζουμάμπη μετά την έκπλυση προηγούμενων συστημικών θεραπειών.

Εικόνα 2: Ποσοστά ανταποκρινόμενων βαθμολογίας PASI 90 σε συνάρτηση με τον χρόνο στη μελέτη BE SURE

Ποσοστό ανταποκρινόμενων (%)

[Γράφημα που δείχνει ποσοστά ανταποκρινόμενων PASI 90 με την πάροδο του χρόνου για BKZ 320 mg Q4W, ADA, BKZ 320 mg Q4W/Q8W, ADA-> BKZ 320 mg Q4W]

Εβδομάδα

BKZ 320 mg Q4W (N=158) ADA (n=159) BKZ 320 mg Q4W/Q8W (N=161) ADA-> BKZ 320 mg Q4W (n=159)

BKZ 320 mg Q4W = μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες, BKZ 320 mg Q8W = μπιμεκιζουμάμπη κάθε 8 εβδομάδες, ADA = αδαλιμουμάμπη. Οι ασθενείς στην ομάδα BKZ Q4W/Q8W άλλαξαν δοσολογία από Q4W σε Q8W την εβδομάδα 16. Οι ασθενείς στην ομάδα ADA/BKZ 320 mg Q4W άλλαξαν από ADA σε BKZ Q4W την εβδομάδα 24. Χρησιμοποιείται καταλογισμός μη ανταποκρινόμενων (NRI).

Η αποτελεσματικότητα της μπιμεκιζουμάμπης καταδείχθηκε ανεξαρτήτως ηλικίας, φύλου, φυλής, διάρκειας νόσου, σωματικού βάρους, βαρύτητας των τιμών PASI στην έναρξη και προηγούμενης θεραπείας με βιολογικό παράγοντα. Η μπιμεκιζουμάμπη ήταν αποτελεσματική σε ασθενείς που είχαν εκτεθεί στο παρελθόν σε βιολογικό παράγοντα, συμπεριλαμβανομένων των αντι-TNF/αντι-IL-17 και σε ασθενείς πρωτοθεραπευόμενους με συστημική θεραπεία. Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με πρωτογενή αποτυχία ανταπόκρισης στο αντι-IL17 δεν έχει διερευνηθεί.

Με βάση τη ΦΚ/ΦΔ ανάλυση του πληθυσμού και την υποστήριξη από κλινικά δεδομένα, ασθενείς με υψηλότερο σωματικό βάρος (≥ 120 kg), οι οποίοι δεν πέτυχαν πλήρη κάθαρση του δέρματος την εβδομάδα 16 ωφελήθηκαν από τη συνεχιζόμενη θεραπεία με 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε τέσσερις εβδομάδες (Q4W) μετά τις πρώτες 16 εβδομάδες θεραπείας. Στη μελέτη BE SURE, οι ασθενείς έλαβαν 320 mg μπιμεκιζουμάμπη Q4W έως την εβδομάδα 16, στη συνέχεια, είτε χορήγηση δόσης Q4W είτε κάθε οκτώ εβδομάδες (Q8W) έως και την εβδομάδα 56, ανεξάρτητα από την κατάσταση ανταποκρινόμενων την εβδομάδα 16. Οι ασθενείς στην ομάδα ≥ 120 kg (N=37) στο σχήμα συντήρησης Q4W παρουσίασαν μεγαλύτερη βελτίωση στη βαθμολογία PASI 100 μεταξύ της εβδομάδας 16 (23,5%) και της εβδομάδας 56 (70,6%) σε σύγκριση με εκείνους στο σχήμα συντήρησης Q8W (εβδομάδα 16: 45,0% έναντι της εβδομάδας 56: 60,0%).

Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στην ψωρίαση κατά την εβδομάδα 16 με τη συμμετοχή του τριχωτού της κεφαλής, των νυχιών, των παλαμών και των πελμάτων σε ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 3: Ανταποκρίσεις στο τριχωτό της κεφαλής, την παλαμοπελματιαία περιοχή και τα νύχια στις μελέτες BE VIVID, BE READY και BE SURE την εβδομάδα 16

Μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q4W= μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες. Χρησιμοποιείται ο καταλογισμός μη ανταποκρινόμενων (NRI) Οι ανταποκρίσεις του τριχωτού της κεφαλής IGA 0/1 και pp-IGA 0/1 ορίστηκαν ως Καθαρό (0) ή Σχεδόν καθαρό (1) με βελτίωση ≥ 2 κατηγοριών σε σχέση με την έναρξη. α) Συμπεριλαμβάνονται μόνο ασθενείς με Συνολική Αξιολόγηση Ερευνητή (IGA) 2 ή μεγαλύτερη για το τριχωτό της κεφαλής, IGA 2 ή μεγαλύτερη για την παλαμοπελματιαία περιοχή και τροποποιημένη βαθμολογία του Δείκτη Ψωρίασης Νυχιών και Βαρύτητας (mNAPSI) > 0 κατά την έναρξη. β) p< 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, προσαρμοσμένο για πολλαπλότητα

Οι ανταποκρίσεις IGA του τριχωτού της κεφαλής και IGA της παλαμοπελματιαίας περιοχής σε ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 52/56. Η ψωρίαση των νυχιών συνέχισε να βελτιώνεται πέραν της εβδομάδας 16. Στη μελέτη BE VIVID, την εβδομάδα 52, το 60,3% των ασθενών υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη 320 mg κάθε 4 εβδομάδες πέτυχε πλήρη κάθαρση των νυχιών (mNAPSI 100). Στη μελέτη BE READY, την εβδομάδα 56, το 67,7% και το 69,8% των ανταποκρινόμενων ασθενών με PASI 90 την εβδομάδα 16 πέτυχαν πλήρη κάθαρση των νυχιών με τη χορήγηση μπιμεκιζουμάμπης 320 mg κάθε 8 εβδομάδες και τη χορήγηση μπιμεκιζουμάμπης 320 mg κάθε 4 εβδομάδες αντίστοιχα.

Διατήρηση της ανταπόκρισης

Πίνακας 4: Διατήρηση των ανταποκρίσεων με μπιμεκιζουμάμπη την εβδομάδα 52 στους ανταποκρινόμενους με βαθμολογία PASI 100, PASI 90, IGA 0/1 και Απόλυτη τιμή PASI ≤ 2 την εβδομάδα 16*

• Ολοκληρωμένη ανάλυση BE VIVID, BE READY και BE SURE. Χρησιμοποιείται καταλογισμός μη ανταποκρινόμενων (NRI). 320 mg Q4W: 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες, στη συνέχεια 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες από την εβδομάδα 16. 320 mg Q8W: 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες, στη συνέχεια 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 8 εβδομάδες από την εβδομάδα 16.

Διάρκεια της ανταπόκρισης (μετά τη διακοπή της θεραπείας με μπιμεκιζουμάμπη)

Εικόνα 3: Ποσοστά ανταποκρινόμενων βαθμολογίας PASI 90 σε συνάρτηση με τον χρόνο για τους ανταποκρινόμενους βαθμολογίας PASI 90 την εβδομάδα 16 - Τυχαιοποιημένη περίοδος απόσυρσης στη μελέτη BE READY

Ποσοστό ασθενών (%)

[Γράφημα που δείχνει ποσοστά ανταποκρινόμενων PASI 90 με την πάροδο του χρόνου για BKZ 320 mg Q4W/Εικονικό φάρμακο, BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q8W, BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q4W]

Εβδομάδα

BKZ 320 mg Q4W/Εικονικό φάρμακο BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q8W BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q4W

Χρησιμοποιείται καταλογισμός μη ανταποκρινόμενων (NRI). Την εβδομάδα 16, 105 συμμετέχοντες στη μελέτη ξεκίνησαν την Περίοδο Τυχαιοποιημένης Απόσυρσης στην ομάδα μπιμεκιζουμάμπης 320 mg Q4W/εικονικού φαρμάκου, 100 στην ομάδα μπιμεκιζουμάμπης 320 mg Q4W/Q8W και 106 στην ομάδα μπιμεκιζουμάμπης 320 mg Q4W/Q4W.

Στη μελέτη BE READY, για τους ανταποκρινόμενους με βαθμολογία PASI 90 την εβδομάδα 16 που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου στο εικονικό φάρμακο και αποσύρθηκαν από την μπιμεκιζουμάμπη, ο διάμεσος χρόνος έως την υποτροπή, που ορίστηκε ως απώλεια της PASI 75, ήταν περίπου 28 εβδομάδες (32 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση μπιμεκιζουμάμπης). Μεταξύ αυτών των ασθενών, το 88,1% ανέκτησε ανταπόκριση PASI 90 εντός 12 εβδομάδων από την επανέναρξη της θεραπείας με 320 mg μπιμεκιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες.

Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής / Εκβάσεις αναφερόμενες από τους ασθενείς

Και στις 3 μελέτες, μια μεγαλύτερη αναλογία ασθενών υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη δεν είχε κανέναν αντίκτυπο από την ψωρίαση στην ποιότητα ζωής τους, όπως μετρήθηκε βάσει του Δερματολογικού Δείκτη Ποιότητας Ζωής (DLQI) σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και δραστικό συγκριτικό φάρμακο την εβδομάδα 16 (Πίνακας 5).

Πίνακας 5: Ποιότητα ζωής στις μελέτες BE VIVID, BE READY και BE SURE

α) Η απόλυτη βαθμολογία DLQI 0 ή 1 υποδηλώνει ότι η νόσος δεν έχει αντίκτυπο στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής. Χρησιμοποιείται καταλογισμός μη ανταποκρινόμενων (NRI).

Οι ανταποκρίσεις DLQI 0/1 συνέχισαν να αυξάνονται πέραν της εβδομάδας 16 και, στη συνέχεια, διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 52/56. Στη μελέτη BE VIVID, το ποσοστό ανταπόκρισης DLQI 0/1 την εβδομάδα 52 ήταν 74,8% στους ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη 320 mg κάθε 4 εβδομάδες. Στη μελέτη BE SURE την εβδομάδα 56, το 78,9% και το 74,1% των ασθενών είχαν DLQI 0/1 με μπιμεκιζουμάμπη 320 mg κάθε 8 εβδομάδες και μπιμεκιζουμάμπη 320 mg κάθε 4 εβδομάδες, αντίστοιχα.

Μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης φάσης 3

Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν μία από τις βασικές μελέτες φάσης 3 («μητρικές μελέτες») μπορούσαν να ενταχθούν σε μια μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 144 εβδομάδων (PS0014) για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της μπιμεκιζουμάμπης.

Καθ’ όλη τη διάρκεια της PS0014, 344 ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη 320 mg κάθε 8 εβδομάδες (BKZ 320 mg Q8W) ή κάθε 4 εβδομάδες (BKZ 320 mg Q4W) κατά τη διάρκεια της μητρικής μελέτης, οι οποίοι πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 στο τέλος της μητρικής μελέτης, έλαβαν μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q8W. Εξ αυτών, 293 (85,2%) ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q8W διάρκειας 144 εβδομάδων. 48 ασθενείς (14,0%) διέκοψαν τη συμμετοχή τους στη μελέτη κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, εκ των οποίων 21 (6,1%) διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος και 4 (1,2%) διέκοψαν λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας.

Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη, οι βελτιώσεις που επιτεύχθηκαν με την μπιμεκιζουμάμπη για τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας PASI 90 και IGA 0/1 στις γονικές μελέτες διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια μιας επιπλέον θεραπείας ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 144 εβδομάδων.

Άμεσα συγκριτική μελέτη φάσης 3β έναντι της σεκουκινουμάμπης

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπιμεκιζουμάμπης αξιολογήθηκαν επίσης σε μια διπλά τυφλή μελέτη σύγκρισης με τη σεκουκινουμάμπη, έναν αναστολέα της IL-17A, (BE RADIANT - PS0015). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν μπιμεκιζουμάμπη [N=373, 320 mg τις εβδομάδες 0, 4, 8, 12 και 16 (Q4W), ακολουθούμενη από 320 mg κάθε 4 εβδομάδες (Q4W/Q4W) ή από 320 mg κάθε 8 εβδομάδες (Q4W/Q8W)] ή σεκουκινουμάμπη (N=370, 300 mg τις εβδομάδες 0,1, 2, 3, 4, ακολουθούμενη από 300 mg κάθε 4 εβδομάδες). Τα χαρακτηριστικά έναρξης ήταν σύμφωνα με αυτά ενός πληθυσμού ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας με διάμεση τιμή BSA 19% και διάμεση βαθμολογία PASI 18.

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη πέτυχαν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης σε σύγκριση με τη σεκουκινουμάμπη για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο του PASI 100 (πλήρης κάθαρση του δέρματος) την εβδομάδα 16. Σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης επιτεύχθηκαν επίσης με την μπιμεκιζουμάμπη για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο του PASI 100 την εβδομάδα 48 (τόσο για το σχήμα Q4W/Q4W όσο και για το σχήμα Q4W/Q8W). Τα συγκριτικά ποσοστά ανταπόκρισης PASI παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.

Διαφορές στα ποσοστά ανταπόκρισης μεταξύ των ασθενών υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη και των ασθενών υπό θεραπεία με σεκουκινουμάμπη παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 1 για PASI 75 (7,2% και 1,4% αντίστοιχα) και από την εβδομάδα 2 για PASI 90 (7,5% και 2,4% αντίστοιχα).

Πίνακας 6: Ποσοστά ανταπόκρισης PASI από την BE RADIANT - μπιμεκιζουμάμπη έναντι σεκουκινουμάμπης

α) Τα δεδομένα προέρχονται από το σύνολο συντήρησης το οποίο αποτελείται από ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση της θεραπείας της μελέτης την εβδομάδα 16 ή αργότερα *p< 0,001 έναντι σεκουκινουμάμπης, προσαρμοσμένο ως προς την πολλαπλότητα. Χρησιμοποιείται καταλογισμός μη ανταποκρινόμενων (NRI).

Τα ποσοστά ανταπόκρισης PASI 100 για την μπιμεκιζουμάμπη και τη σεκουκινουμάμπη έως την εβδομάδα 48 παρουσιάζονται στην Εικόνα 4.

Εικόνα 4: Ποσοστό ανταπόκρισης PASI 100 σε συνάρτηση με τον χρόνο στην BE RADIANT

Ποσοστό ανταποκρινόμενων (%)

[Γράφημα που δείχνει ποσοστά ανταπόκρισης PASI 100 με την πάροδο του χρόνου]

εβδομάδα

Χρησιμοποιείται καταλογισμός μη ανταποκρινόμενων (NRI). Σύνολο συντήρησης το οποίο αποτελείται από ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση της θεραπείας της μελέτης την εβδομάδα 16 ή αργότερα

Η αποτελεσματικότητα της μπιμεκιζουμάμπης στη BE RADIANT ήταν σύμφωνη με αυτήν στις BE VIVID, BE READY και BE SURE.

Περίοδος επέκτασης ανοικτής επισήμανσης φάσης 3β

Την εβδομάδα 48, επιτράπηκε στους ασθενείς να εισαχθούν σε μία περίοδο επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (OLE) 96 εβδομάδων και ξεκίνησαν ή συνέχισαν με τη μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q4W ή 320 mg Q8W ανάλογα με την κατάσταση απόκρισής τους PASI 90 την εβδομάδα 48. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη οι οποίοι έλαβαν αρχικά μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q4W κατά την OLE μετέβησαν στη μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q8W την εβδομάδα 72 ή αργότερα.

231 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q8W ή μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q4W και πέτυχαν PASI 90 την εβδομάδα 48 έλαβαν μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q8W καθ’ όλη την περίοδο OLE. Από τους ασθενείς αυτούς, 31 (13,4%) διέκοψαν τη μελέτη κατά τη διάρκεια της OLE, από τους οποίους 10 (4,3%) διέκοψαν λόγω ενός ανεπιθύμητου συμβάντος και 1 (0,4%) διέκοψε λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας.

116 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σεκουκινουμάμπη και πέτυχαν PASI 90 την εβδομάδα 48 έλαβαν μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q8W καθ’ όλη την περίοδο OLE. Από τους ασθενείς αυτούς, 16 (13,8%) διέκοψαν τη μελέτη κατά τη διάρκεια της OLE, από τους οποίους 6 (5,2%) διέκοψαν λόγω ενός ανεπιθύμητου συμβάντος και 1 (0,9%) διέκοψε λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας.

Μεταξύ των ασθενών που παραμένουν στη μελέτη, επιτεύχθηκαν βελτιώσεις με τη μπιμεκιζουμάμπη ή τη σεκουκινουμάμπη για τα τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας PASI 100, PASI 90, PASI 75 και PASI ≤ 2 άτομο που αποκρίθηκε την εβδομάδα 48 διατηρήθηκαν στη θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη 320 mg Q8W μέσω επιπλέον 96 εβδομάδων με θεραπεία ανοικτής επισήμανσης.

Το προφίλ ασφαλείας της μπιμεκιζουμάμπη έως την εβδομάδα 144 ήταν συνεπές με το προφίλ ασφαλείας που παρατηρήθηκε έως τις 48 εβδομάδες.

Ψωριασική αρθρίτιδα (PsA)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μπιμεκιζουμάμπης αξιολογήθηκαν σε 1112 ενήλικους ασθενείς (ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών) με ενεργό ψωριασική αρθρίτιδα (PsA) σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (PA0010 - BE OPTIMAL και PA0011- BE COMPLETE). Η μελέτη BE OPTIMAL περιλάμβανε ένα ενεργό σκέλος θεραπείας αναφοράς (αδαλιμουμάμπη) (N=140).

Και για τις δύο μελέτες, οι ασθενείς είχαν διάγνωση ενεργού ψωριασικής αρθρίτιδας για τουλάχιστον 6 μήνες με βάση τα Κριτήρια Ταξινόμησης της Ψωριασικής Αρθρίτιδας (CASPAR) και είχαν ενεργό νόσο με αριθμό ευαίσθητων αρθρώσεων (TJC) ≥ 3 και αριθμό διογκωμένων αρθρώσεων (SJC) ≥ 3. Οι ασθενείς είχαν διάγνωση PsA για διάμεση τιμή τα 3,6 έτη στην BE OPTIMAL και τα 6,8 έτη στην BE COMPLETE. Οι ασθενείς με κάθε υπότυπο της PsA εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες συμπεριλαμβανομένης της συμμετρικής πολυαρθρίτιδας, της ασύμμετρης ολιγοαρθρίτιδας, της επικρατούσας περιφερικής μεσοφαλαγγικής άρθρωσης, της επικρατούσας σπονδυλίτιδας και της ακρωτηριαστικής αρθρίτιδας. Κατά την έναρξη, το 55,9% των ασθενών είχε ≥ 3% εμβαδού επιφανείας σώματος (BSA) με ενεργό ψωρίαση κατά πλάκας. Το 10,4% των ασθενών είχε μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας και το 31,9% και το 12,3% είχε ενθεσίτιδα και δακτυλίτιδα κατά την έναρξη, αντίστοιχα. Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και στις δύο μελέτες ήταν η κατά 50% βελτίωση στην ανταπόκριση σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR) την εβδομάδα 16.

Η μελέτη BE OPTIMAL αξιολόγησε 852 ασθενείς που δεν είχαν εκτεθεί προγενέστερα σε οποιοδήποτε βιολογικό νοσοτροποποιητικό αντιρευματικό φάρμακο (bDMARD) για τη θεραπεία της ψωριασικής αρθρίτιδας ή της ψωρίασης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (3:2:1) για να λάβουν μπιμεκιζουμάμπη 160 mg κάθε 4 εβδομάδες έως και την εβδομάδα 52 ή εικονικό φάρμακο έως την εβδομάδα 16 ακολουθούμενο από μπιμεκιζουμάμπη 160 mg κάθε 4 εβδομάδες έως και την εβδομάδα 52 ή ένα ενεργό σκέλος θεραπείας αναφοράς (αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε 2 εβδομάδες) έως την εβδομάδα 52. Σε αυτήν τη μελέτη, το 78,3% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με ≥ 1 cDMARD και το 21,7% των ασθενών δεν είχε καμία προηγούμενη θεραπεία με cDMARD. Κατά την έναρξη, το 58,2% των ασθενών λάμβανε συγχορηγούμενη μεθοτρεξάτη (MTX), το 11,3% λάμβανε συγχορηγούμενα cDMARD διαφορετικά από τη MTX και το 30,5% δεν λάμβανε cDMARD.

Η μελέτη BE COMPLETE αξιολόγησε 400 ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση (έλλειψη αποτελεσματικότητας) ή μη ανεκτικότητα στη θεραπεία με 1 ή 2 αναστολείς του άλφα παράγοντα νέκρωσης όγκων (αντι-TNFα - IR) για είτε ψωριασική αρθρίτιδα ή ψωρίαση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν μπιμεκιζουμάμπη 160 mg κάθε 4 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο έως την εβδομάδα 16. Κατά την έναρξη, το 42,5% των ασθενών λάμβανε συγχορηγούμενη MTX, το 8,0% λάμβανε συγχορηγούμενα cDMARD διαφορετικά από την MTX και το 49,5% δεν λάμβανε cDMARD. Σε αυτήν τη μελέτη, το 76,5% των συμμετεχόντων είχε ανεπαρκή ανταπόκριση σε 1 αναστολέα του TNFα, το 11,3% είχε ανεπαρκή ανταπόκριση σε 2 αναστολείς του TNFα και το 12,3% ήταν μη ανεκτικό στους αναστολείς του TNFα.

Σημεία και συμπτώματα

Στους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με bDMARD (BE OPTIMAL) και στους ασθενείς με IR στον αντι-TNFα (BE COMPLETE), η θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη κατέληξε σε σημαντική βελτίωση στα σημεία και τα συμπτώματα και τους δείκτες μέτρησης της ενεργότητας της νόσου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16, με παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης να παρατηρούνται και στους δύο πληθυσμούς ασθενών (βλ. Πίνακα 7). Οι κλινικές ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 52 στην BE OPTIMAL, όπως αξιολογείται από τα κριτήρια ACR 20, ACR 50, ACR 70, MDA, PASI 90, PASI 100 και ACR 50 / PASI 100.

Πίνακας 7: Κλινική ανταπόκριση στη μελέτη BE OPTIMAL και στη μελέτη BE COMPLETE

ACR50/PASI100= σύνθετη ανταπόκριση κατά ACR50 και PASI100. BKZ 160 mg Q4W= μπιμεκιζουμάμπη 160 mg κάθε 4 εβδομάδες. CI= διάστημα εμπιστοσύνης. ΜΥ=Μη υπολογίσιμη (α) Ένας ασθενής ταξινομήθηκε ως έχων επιτεύξει Ελάχιστη Ενεργότητα Νόσου (MDA) όταν πληρούνται 5 από τα 7 ακόλουθα κριτήρια: αριθμός ευαίσθητων αρθρώσεων ⩽1, αριθμός διογκωμένων αρθρώσεων ⩽1, Δείκτης Ενεργότητας και Βαρύτητας της Ψωρίασης ⩽1 ή εμβαδόν επιφάνειας σώματος ⩽3, οπτική αναλογική κλίμακα πόνου ασθενούς (VAS) ⩽15, VAS σφαιρικής ενεργότητας της νόσου ασθενούς ⩽20, Δείκτης Αναπηρίας του Ερωτηματολογίου Εκτίμησης της Υγείας ⩽0,5, βαθμοί ευαισθησίας στη θέση ένθεσης ⩽1 (β) Με βάση τα ομαδοποιημένα δεδομένα από τις μελέτες BE OPTIMAL και BE COMPLETE για ασθενείς με Δείκτη Δακτυλίτιδας Leeds (LDI) στην έναρξη > 0. Η κατάσταση χωρίς δακτυλίτιδα είναι LDI=0 (γ) Με βάση τα ομαδοποιημένα δεδομένα από τις μελέτες BE OPTIMAL και BE COMPLETE για ασθενείς με Δείκτη Ενθεσίτιδας Leeds (LEI) στην έναρξη > 0. Η κατάσταση χωρίς ενθεσίτιδα είναι LEI =0 (δ) Εμφανίζονται οι μη προσαρμοσμένες διαφορές (ε) Δεν πραγματοποιήθηκε στατιστική σύγκριση με την μπιμεκιζουμάμπη ή το εικονικό φάρμακο

• p< 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου προσαρμοσμένου για πολλαπλότητα. ** p=0,008 έναντι εικονικού φαρμάκου προσαρμοσμένου για πολλαπλότητα. *** p=0,002 έναντι εικονικού φαρμάκου προσαρμοσμένου για πολλαπλότητα. Χρησιμοποιείται NRI. Άλλα καταληκτικά σημεία την εβδομάδα 16 και το σύνολο των καταληκτικών σημείων την εβδομάδα 24 και την εβδομάδα 52 δεν περιλαμβάνονταν στην ιεραρχία διαδοχικών δοκιμών και οποιεσδήποτε συγκρίσεις είναι ονομαστικές.

Οι βελτιώσεις από την έναρξη εμφανίστηκαν σε όλα τα ατομικά τμήματα του ACR με μπιμεκιζουμάμπη την εβδομάδα 16 και διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 52 στη μελέτη BE OPTIMAL.

Οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη ήταν σημαντικά μεγαλύτερες από αυτές με το εικονικό φάρμακο ήδη από την εβδομάδα 2 για το ACR 20 (BE OPTIMAL, 27,1% έναντι 7,8%, ονομαστικό p< 0,001) και την εβδομάδα 4 για το ACR 50 (BE OPTIMAL, 17,6% έναντι 3,2%, ονομαστικό p< 0,001 και BE COMPLETE, 16,1% έναντι 1,5%, ονομαστικό p< 0,001).

Εικόνα 5: Ανταπόκριση κατά ACR 50 σε συνάρτηση με τον χρόνο έως την εβδομάδα 52 στη μελέτη BE OPTIMAL (NRI)

Ποσοστό ανταποκρινόμενων κατά ACR 50 (%)

[Γράφημα που δείχνει ανταπόκριση ACR 50 με την πάροδο του χρόνου]

Εβδομάδες

Εικονικό φάρμακο/BKZ 160 mg Q4W (Ν=281)

Οι ασθενείς που τέθηκαν στο εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε μπιμεκιζουμάμπη 160 mg Q4W την εβδομάδα 16.

Εικόνα 6: Ανταπόκριση κατά ACR 50 σε συνάρτηση με τον χρόνο έως την εβδομάδα 16 στη μελέτη BE COMPLETE (NRI)

Ποσοστό ανταποκρινόμενων κατά ACR 50 (%)

[Γράφημα που δείχνει ανταπόκριση ACR 50 με την πάροδο του χρόνου]

Εβδομάδες

Εικονικό φάρμακο (Ν=133)

Για τους ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη που πέτυχαν ανταπόκριση κατά ACR 50 την εβδομάδα 16 στη μελέτη BE OPTIMAL, το 87,2% διατήρησε αυτήν την ανταπόκριση την εβδομάδα 52.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπιμεκιζουμάμπης επιδείχθηκαν ανεξαρτήτως ηλικίας, φύλου, φυλής, βάρους σώματος στην έναρξη, συμμετοχή της ψωρίασης στην έναρξη, CRP στην έναρξη, διάρκεια της νόσου και προηγούμενη χρήση cDMARD. Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκαν παρόμοιες ανταποκρίσεις με την μπιμεκιζουμάμπη, ανεξαρτήτως εάν οι ασθενείς λάμβαναν συγχορηγούμενα cDMARD, συμπεριλαμβανομένης της MTX, ή όχι.

Τα τροποποιημένα Κριτήρια Ανταπόκρισης της Ψωριασικής Αρθρίτιδας (PsARC) είναι ένας ειδικός σύνθετος δείκτης ανταποκρινόμενου που συνίσταται από τον αριθμό ευαίσθητων αρθρώσεων, τον αριθμό διογκωμένων αρθρώσεων, τη σφαιρική εκτίμηση του ασθενούς και του ιατρού. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τροποποιημένα PsARC την εβδομάδα 16 ήταν υψηλότερο στους ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (80,3% έναντι 40,2%, αντίστοιχα, στη μελέτη BE OPTIMAL και 85,4% έναντι 30,8%, αντίστοιχα, στη μελέτη BE COMPLETE). Η ανταπόκριση βάσει των PsARC διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 52 στη μελέτη BE OPTIMAL.

Ανταπόκριση βάσει ακτινογραφικής εξέτασης

Στη μελέτη BE OPTIMAL, η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης εκτιμήθηκε ακτινογραφικά και εκφράστηκε ως η μεταβολή από την έναρξη στην τροποποιημένη συνολική βαθμολογία Sharp/Van der Heijde και τα συστατικά μέρη της, τη βαθμολογία διάβρωσης (ES) και τη βαθμολογία στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος (JSN) την εβδομάδα 16 (βλ. Πίνακα 8).

Πίνακας 8: Μεταβολή στη vdHmTSS στη μελέτη BE OPTIMAL την εβδομάδα 16

*p =0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου. Οι τιμές p βασίζονται στον καταλογισμό βάσει αναφοράς με χρήση της διαφοράς στον μέσο της μεθόδου ελάχιστων τετραγώνων (LS) χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο ANCOVA με τη θεραπεία, την οστική διάβρωση στην έναρξη και την περιοχή ως σταθερές επιδράσεις και τη βαθμολογία στην έναρξη ως συμμεταβλητή. Τα συνοπτικά δεδομένα την εβδομάδα 16 βασίζονται στο πρώτο σύνολο αναγνώσεων για την κύρια ανάλυση. α)Εμφανίζονται οι μη προσαρμοσμένες διαφορές

Η μπιμεκιζουμάμπη ανέστειλε σημαντικά την εξέλιξη της βλάβης των αρθρώσεων την εβδομάδα 16 τόσο στον πληθυσμό με αυξημένη hs-CRP ή/και τουλάχιστον 1 οστική διάβρωση στην έναρξη όσο και στον συνολικό πληθυσμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αν και ο καταλογισμός βάσει αναφοράς προσδιορίστηκε ως η μέθοδος χειρισμού ελλειπόντων δεδομένων στη στατιστική διαδικασία δοκιμής στη σύγκριση της μπιμεκιζουμάμπης με το εικονικό φάρμακο, υπολογίστηκαν επίσης οι μεταβολές από την έναρξη χρησιμοποιώντας τον τυπικό πολλαπλό καταλογισμό τόσο στον πληθυσμό με αυξημένη hs-CRP ή/και τουλάχιστον 1 οστική διάβρωση στην έναρξη όσο και στον συνολικό πληθυσμό την εβδομάδα 16 στο σκέλος της μπιμεκιζουμάμπης (μέση μεταβολή από την έναρξη 0,01 και 0,01, αντίστοιχα) και στο σκέλος της αδαλιμουμάμπης (μέση μεταβολή από την έναρξη -0,05 και -0,03, αντίστοιχα). Η αναστολή της εξέλιξης της βλάβης στις αρθρώσεις διατηρήθηκε τόσο στον πληθυσμό με αυξημένη hs-CRP ή/και τουλάχιστον 1 οστική διάβρωση στην έναρξη όσο και στον συνολικό πληθυσμό την εβδομάδα 52 τόσο στο σκέλος της μπιμεκιζουμάμπης (μέση μεταβολή από την έναρξη 0,10 και 0,10, αντίστοιχα) όσο και στο σκέλος της αδαλιμουμάμπης (μέση μεταβολή από την έναρξη -0,17 και -0,12, αντίστοιχα).

Το παρατηρούμενο ποσοστό των ασθενών χωρίς εξέλιξη της βλάβης στις αρθρώσεις βάσει ακτινογραφικής εξέτασης (οριζόμενη ως μεταβολή από την έναρξη στη mTSS ≤0,5) από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 52 ήταν 87,9% (N=276/314) για την μπιμεκιζουμάμπη και 84,8% (N=168/198) για τους συμμετέχοντες της μελέτης υπό το εικονικό φάρμακο που άλλαξαν στην μπιμεκιζουμάμπη και 94,1% (N=96/102) για την αδαλιμουμάμπη στον πληθυσμό με αυξημένη hs-CRP ή/και τουλάχιστον 1 οστική διάβρωση. Παρόμοια ποσοστά παρατηρήθηκαν στον συνολικό πληθυσμό (89,3% (N=326/365) για την μπιμεκιζουμάμπη και 87,3% (N=207/237) για τους συμμετέχοντες της μελέτης υπό το εικονικό φάρμακο που άλλαξαν στην μπιμεκιζουμάμπη και 94,1% (N=111/118) για την αδαλιμουμάμπη).

Φυσική λειτουργία και άλλες σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις

Τόσο οι πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με bDMARD (BE OPTIMAL) όσο και οι ασθενείς με αντι-TNFα-IR (BE COMPLETE) που έλαβαν μπιμεκιζουμάμπη παρουσίασαν σημαντική βελτίωση από την έναρξη στη φυσική λειτουργία σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16 (p< 0,001), όπως αξιολογείται με τον δείκτη HAQ-DI (Μέση μεταβολή βάσει LS από την έναρξη: - 0,3 έναντι - 0,1 στη μελέτη BE OPTIMAL και - 0,3 έναντι 0 στη μελέτη BE COMPLETE, αντίστοιχα). Και στις δύο μελέτες, μια μεγαλύτερη αναλογία ασθενών πέτυχε κλινικά σημαντική μείωση τουλάχιστον 0,35 στη βαθμολογία HAQ-DI από την έναρξη στην ομάδα της μπιμεκιζουμάμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16.

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη ανέφεραν σημαντική βελτίωση από την έναρξη στη βαθμολογία της Περίληψης του Τμήματος Φυσικής Λειτουργίας της Έρευνας για την Υγεία στο Σύντομο Έντυπο 36 στοιχείων (SF-36 PCS) την εβδομάδα 16 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση μεταβολή LS από την έναρξη: 6,3 έναντι 1,9, p< 0,001 στη μελέτη BE OPTIMAL και 6,2 έναντι 0,1, p< 0,001 στη μελέτη BE COMPLETE).

Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη ανέφεραν σημαντική μείωση από την έναρξη στην κόπωση, όπως μετριέται με τη βαθμολογία του ερωτηματολογίου Λειτουργικής Εκτίμησης της Θεραπείας Χρόνιας Νόσου (FACIT)-Κόπωση την εβδομάδα 16 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σημαντική βελτίωση από την έναρξη παρατηρήθηκε επίσης στη βαθμολογία Αντίκτυπου της Νόσου Ψωριασικής Αρθρίτιδας-12 (PsAID-12) στην ομάδα υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 16.

Οι ασθενείς με αξονική συμμετοχή στην έναρξη, περίπου 74% των ασθενών, (οριζόμενοι ως με βαθμολογία του Δείκτη Ενεργότητας της Νόσου Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας Bath (BASDAI) ≥ 4) επέδειξαν μεγαλύτερη βελτίωση του BASDAI από την έναρξη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16.

Οι βελτιώσεις που επιτεύχθηκαν την εβδομάδα 16 σε όλους τους δείκτες μέτρησης της φυσικής λειτουργίας και άλλες προαναφερόμενες σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις (βαθμολογίες των HAQ-DI, SF-36 PCS, FACIT-Κόπωση, PsAID-12 και BASDAI) διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 52 στη μελέτη BE OPTIMAL.

Στη μελέτη BE OPTIMAL, την εβδομάδα 52, το 65,5% των ασθενών υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη πέτυχε πλήρη κάθαρση των νυχιών από βλάβες (αποδρομή βάσει του mNAPSI σε ασθενείς με mNAPSI υψηλότερο από 0 στην έναρξη).

Αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα (nr-axSpA και AS)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπιμεκιζουμάμπης αξιολογήθηκαν σε 586 ενήλικες ασθενείς (ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών) με ενεργό αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα (axSpA) σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, μία σε μη ακτινογραφικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα (nr-axSpA) και μία σε αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (AS), επίσης γνωστή ως ακτινογραφική axSpA. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και στις δύο μελέτες ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση κατά την Εκτίμηση της Διεθνούς Κοινότητας της Σπονδυλοαρθρίτιδας (Assessment of SpondyloArthritis International Society - ASAS) 40 την εβδομάδα16. Παρατηρήθηκαν συνεπή αποτελέσματα και στους δύο πληθυσμούς ασθενών.

Η μελέτη BE MOBILE 1 (AS0010) αξιολόγησε 254 ασθενείς με ενεργό nr-axSpA. Οι ασθενείς είχαν axSpA (ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων < 45 ετών), πληρούσαν τα κριτήρια ταξινόμησης ASAS και είχαν ενεργό νόσο, όπως ορίζεται από τον Δείκτη Ενεργότητας της Νόσου Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας Bath (BASDAI) ≥ 4 και άλγος σπονδυλικής στήλης ≥ 4 σε αριθμητική κλίμακα αξιολόγησης (NRS) από 0 έως 10 (από το ερώτημα 2 του δείκτη BASDAI) και δεν υπήρχαν ενδείξεις ακτινογραφικών αλλαγών στις ιερολαγόνιες αρθρώσεις που θα πληρούσαν τα τροποποιημένα κριτήρια της Νέας Υόρκης για την AS. Οι ασθενείς είχαν επίσης αντικειμενικές ενδείξεις φλεγμονής, όπως υποδεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) ή/και ενδείξεις ιερολαγονίτιδας στη μαγνητική τομογραφία (MRI), καθώς επίσης και ιστορικό ανεπαρκούς ανταπόκρισης σε 2 διαφορετικά μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή δυσανεξία ή αντένδειξη σε ΜΣΑΦ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν μπιμεκιζουμάμπη 160 mg κάθε 4 εβδομάδες έως την εβδομάδα 52 ή εικονικό φάρμακο έως την εβδομάδα 16 και στη συνέχεια μπιμεκιζουμάμπη 160 mg κάθε 4 εβδομάδες έως την εβδομάδα 52. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν συμπτώματα nr-axSpA κατά μέσο όρο 9 έτη (διάμεση τιμή 5,5 έτη). Το 10,6% των ασθενών είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία με αντί-TNFα παράγοντα.

Η μελέτη BE MOBILE 2 (AS0011) αξιολόγησε 332 ασθενείς με ενεργό AS που προσδιορίστηκε με ακτινολογικά στοιχεία τεκμηρίωσης (ακτινογραφία) που πληρούσαν τα τροποποιημένα κριτήρια της Νέας Υόρκης για την AS. Οι ασθενείς είχαν ενεργό νόσο όπως ορίστηκε από δείκτη BASDAI ≥ 4 και άλγος σπονδυλικής στήλης ≥ 4 σε αριθμητική κλίμακα αξιολόγησης (NRS) από 0 έως 10 (από το ερώτημα 2 του BASDAI). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ιστορικό ανεπαρκούς ανταπόκρισης σε 2 διαφορετικά ΜΣΑΦ ή δυσανεξία ή αντένδειξη σε ΜΣΑΦ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) ώστε να λάβουν μπιμεκιζουμάμπη 160 mg κάθε 4 εβδομάδες έως την εβδομάδα 52 ή εικονικό φάρμακο έως την εβδομάδα 16 και στη συνέχεια μπιμεκιζουμάμπη 160 mg κάθε 4 εβδομάδες έως την εβδομάδα 52. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν συμπτώματα AS κατά μέσο όρο 13,5 έτη (διάμεση τιμή 11 έτη). Το 16,3% των ασθενών είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία με αντί-TNFα παράγοντα.

Κλινική ανταπόκριση

Η θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη οδήγησε σε σημαντική βελτίωση των σημείων και των συμπτωμάτων και των μετρήσεων της ενεργότητας της νόσου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 16 και στους δύο πληθυσμούς ασθενών με nr-axSpA και AS (βλέπε Πίνακα 9). Οι κλινικές ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 52 και στους δύο πληθυσμούς ασθενών, όπως εκτιμήθηκε από το σύνολο των καταληκτικών σημείων που παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Κλινικές ανταποκρίσεις στις μελέτες BE MOBILE 1 και BE MOBILE 2

BKZ 160 mg Q4W = μπιμεκιζουμάμπη 160 mg κάθε 4 εβδομάδες. ASDAS = Βαθμολογία Ενεργότητας της Νόσου Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας. Χρησιμοποιείται NRI. α) Παρουσιάζονται μη προσαρμοσμένες διαφορές. *τιμή-p< 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου, προσαρμοσμένη για πολλαπλότητα.

Το ποσοστό των ασθενών στη μελέτη BE MOBILE 1 που πέτυχαν ASDAS < 2,1 (συνδυάζοντας ASDAS-ανενεργή νόσο (ID) και ASDAS-χαμηλής ενεργότητας νόσο (LD)) την εβδομάδα 16 ήταν 46,1% στην ομάδα της μπιμεκιζουμάμπης έναντι 21,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (πολλαπλός καταλογισμός). Στην εβδομάδα 52, το 61,6% των ασθενών στην ομάδα της μπιμεκιζουμάμπης πέτυχε ASDAS < 2,1, συμπεριλαμβανομένου του 25,2% σε κατάσταση ανενεργής νόσου (ASDAS < 1,3).

Το ποσοστό των ασθενών στη μελέτη BE MOBILE 2 που πέτυχαν ASDAS < 2,1 (συνδυάζοντας ASDAS-ID και ASDAS-LD) την εβδομάδα 16 ήταν 44,8% στην ομάδα της μπιμεκιζουμάμπης έναντι 17,4% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (πολλαπλός καταλογισμός). Στην εβδομάδα 52, το 57,1% των ασθενών στην ομάδα της μπιμεκιζουμάμπης πέτυχε ASDAS < 2,1, συμπεριλαμβανομένου του 23,4% σε κατάσταση ανενεργής νόμου (ASDAS < 1,3).

Και οι τέσσερις συνιστώσες του ASAS 40 (ολικό άλγος σπονδυλικής στήλης, πρωινή δυσκαμψία, λειτουργικός δείκτης αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας Bath [BASFI] και συνολική αξιολόγηση ενεργότητας της νόσου από τον ασθενή [PGADA]) βελτιώθηκαν με τη θεραπεία μπιμεκιζουμάμπης και συνέβαλαν στη συνολική ανταπόκριση κατά ASAS 40 την εβδομάδα 16, και οι βελτιώσεις αυτές διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 52 και στους δύο πληθυσμούς ασθενών.

Οι βελτιώσεις στις λοιπές μετρήσεις της αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: Λοιπές μετρήσεις αποτελεσματικότητας στις μελέτες BE MOBILE 1 και BE MOBILE 2

BASMI = Δείκτης Προσδιορισμού Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας Bath. Hs-CRP = υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη Χρησιμοποιείται MI. *p< 0,001 καταλογισμός βάσει αναφοράς, έναντι του εικονικού φαρμάκου, με προσαρμογή πολλαπλότητας. **p< 0,01 καταλογισμός βάσει αναφοράς, έναντι του εικονικού φαρμάκου, με προσαρμογή πολλαπλότητας.

Η μπιμεκιζουμάμπη συσχετίστηκε με ταχεία έναρξη της αποτελεσματικότητας σε αμφότερους τους πληθυσμούς ασθενών με nr-axSpA και AS.

Οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία των ασθενών υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη για την εκτίμηση ASAS 40 ήταν μεγαλύτερες από τις ανταποκρίσεις των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήδη από την εβδομάδα 1 στο πλαίσιο της μελέτης BE MOBILE 1 (16,4% έναντι 1,6%, ονομαστικό p< 0,001) και την εβδομάδα 2 στο πλαίσιο της μελέτης BE MOBILE 2 (16,7% έναντι 7,2%, ονομαστικό p< 0,019).

Η μπιμεκιζουμάμπη σχετίστηκε επίσης με ταχεία μείωση της συστημικής φλεγμονής όπως μετράται από τα επίπεδα hs-CRP ήδη από την εβδομάδα 2 σε αμφότερους τους πληθυσμούς ασθενών με nr-axSpA και AS, με ονομαστικές τιμές p< 0,001 σε αμφότερες τις μελέτες.

Εικόνα 7: Ανταπόκριση κατά ASAS 40 με την πάροδο του χρόνου έως την εβδομάδα 52 στη μελέτη BE MOBILE 1 (NRI)

Ποσοστό ανταπόκρισης κατά ASAS40

[Γράφημα που δείχνει ανταπόκριση ASAS 40 με την πάροδο του χρόνου]

Χρόνος (Εβδομάδα)

BKZ 160mg Q4W (N=128) Εικονικό φάρμακο/BKZ 160mg Q4W (N=126)

Οι ασθενείς που τέθηκαν στο εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε μπιμεκιζουμάμπη 160 mg κάθε 4 εβδομάδες την εβδομάδα 16

Εικόνα 8: Ανταπόκριση κατά ASAS 40 με την πάροδο του χρόνου έως την εβδομάδα 52 στη μελέτη BE MOBILE 2 (NRI)

Ποσοστό ανταπόκρισης κατά ASAS40

[Γράφημα που δείχνει ανταπόκριση ASAS 40 με την πάροδο του χρόνου]

Χρόνος (Εβδομάδα)

BKZ 160mg Q4W (N=221) Εικονικό φάρμακο/BKZ 160mg Q4W (N=111)

Οι ασθενείς που τέθηκαν στο εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε μπιμεκιζουμάμπη 160 mg κάθε 4 εβδομάδες την εβδομάδα 16

Σε μια ολοκληρωμένη ανάλυση των μελετών BE MOBILE 1 και BE MOBILE 2, των ασθενών υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη που πέτυχαν ανταπόκριση κατά ASAS 40 την εβδομάδα 16, το 82,1% διατήρησε την ανταπόκριση αυτή την εβδομάδα 52.

Η αποτελεσματικότητα της μπιμεκιζουμάμπης καταδείχθηκε ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τη διάρκεια της νόσου, την κατάσταση φλεγμονής κατά την έναρξη, την αρχική ASDAS και τα συγχορηγούμενα cDMARD.

Παρόμοια ανταπόκριση κατά ASAS 40 παρατηρήθηκε σε ασθενείς ανεξάρτητα από την προηγούμενη έκθεση σε αντί-TNFα.

Την εβδομάδα 16, μεταξύ των ασθενών με ενθεσίτιδα κατά την έναρξη, το ποσοστό των ασθενών (NRI) με αποδρομή της ενθεσίτιδας, όπως εκτιμήθηκε από τον δείκτη Ενθεσίτιδας Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας του Μάαστριχτ (MASES), ήταν μεγαλύτερο με την μπιμεκιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (BE MOBILE 1: 51,1% έναντι 23,9% και BE MOBILE 2: 51,5% έναντι 32,8%). Η αποδρομή της ενθεσίτιδας με την μπιμεκιζουμάμπη διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 52 και στις δύο μελέτες (BE MOBILE 1: 54,3% και BE MOBILE 2: 50,8%).

Μείωση φλεγμονής

Η μπιμεκιζουμάμπη μείωσε τη φλεγμονή όπως μετρήθηκε από την hs-CRP (βλέπε Πίνακα 10) και όπως αξιολογήθηκε με MRI σε μια υπομελέτη απεικόνισης. Τα σημεία φλεγμονής αξιολογήθηκαν με MRI κατά την έναρξη και την εβδομάδα 16 και εκφράστηκαν ως μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία της Ερευνητικής Κοινοπραξίας του Καναδά για τη Σπονδυλοαρθρίτιδα (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada - SPARCC) για τις ιερολαγόνιες αρθρώσεις και στην Ενεργότητα της Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας σε MRI σπονδυλικής στήλης (ASspiMRI- βαθμολογία στην τροποποίηση του Βερολίνου) για τη σπονδυλική στήλη. Παρατηρήθηκε μείωση των φλεγμονωδών σημείων τόσο στις ιερολαγόνιες αρθρώσεις όσο και στη σπονδυλική στήλη στους ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε Πίνακα 11). Η μείωση της φλεγμονής, όπως μετρήθηκε από την hs-CRP και όπως αξιολογήθηκε με MRI, διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 52.

Πίνακας 11: Μείωση φλεγμονής όπως εκτιμάται με MRI στις μελέτες BE MOBILE 1 και BE MOBILE 2

α) Οι μεταβολές από τις τιμές έναρξης βασίζονται σε παρατηρηθείσες περιπτώσεις, όπως εκτιμάται από τον κεντρικό έλεγχο του συνόλου δεδομένων της εβδομάδας 52.

Σωματική λειτουργία και λοιπές εκβάσεις που σχετίζονται με την υγεία

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη παρουσίασαν σημαντική βελτίωση από την έναρξη στη σωματική λειτουργία, όπως αξιολογήθηκε με τον δείκτη BASFI, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση μεταβολή LS από την έναρξη κατά την εβδομάδα 16 στη μελέτη BE MOBILE 1: -2,4 έναντι -0,9, p< 0,001 και στη μελέτη BE MOBILE 2: -2,0 έναντι -1,0, p< 0,001). Οι ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη ανέφεραν σημαντική βελτίωση από την έναρξη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη βαθμολογία SF-36 PCS (μέση μεταβολή LS από την έναρξη κατά την εβδομάδα 16 στη μελέτη BE MOBILE 1: 9,3 έναντι 5,4, p< 0,001 και στη μελέτη BE MOBILE 2: 8,5 έναντι 5,2, p< 0,001).

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη ανέφεραν σημαντική βελτίωση από την έναρξη στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία, όπως μετρήθηκε με το Ερωτηματολόγιο Ποιότητας Ζωής AS (ASQoL) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση μεταβολή LS από την έναρξη κατά την εβδομάδα 16 στη μελέτη BE MOBILE 1: -4,9 έναντι -2,3, p< 0,001 και στη μελέτη BE MOBILE 2: -4,6 έναντι -3,0, p< 0,001), καθώς και σημαντική μείωση της κόπωσης, όπως αξιολογήθηκε με τη βαθμολογία FACIT-Κόπωση (Μέση μεταβολή από την έναρξη την εβδομάδα 16 στη μελέτη BE MOBILE 1: 8,5 για την μπιμεκιζουμάμπη έναντι 3,9 για το εικονικό φάρμακο και στη μελέτη BE MOBILE 2: 8,4 για την μπιμεκιζουμάμπη έναντι 5,0 για το εικονικό φάρμακο).

Οι βελτιώσεις που επιτεύχθηκαν την εβδομάδα 16 σε όλες τις μετρήσεις της σωματικής λειτουργίας και άλλων εκβάσεων που σχετίζονται με την υγεία που αναφέρθηκαν παραπάνω (BASFI, SF-36 PCS, ASQoL και βαθμολογίες FACIT-Κόπωση) διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 52 σε αμφότερες τις μελέτες.

Εξωαρθρική εκδήλωση

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες BE MOBILE 1 (nr-axSpA) και BE MOBILE 2 (AS), κατά την εβδομάδα 16, το ποσοστό των ασθενών που ανέπτυξαν ραγοειδίτιδα ήταν χαμηλότερο με την μπιμεκιζουμάμπη (0,6%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,6%). Η επίπτωση της ραγοειδίτιδας παρέμεινε χαμηλή με τη μακροχρόνια θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη (1,2/100 ασθενοέτη στις συγκεντρωτικές μελέτες φάσης 2/3).

Διαπυητική ιδρωταδενίτιδα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μπιμεκιζουμάμπης αξιολογήθηκαν σε 1.014 ενήλικους ασθενείς (ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών) με μέτρια έως σοβαρή διαπυητική ιδρωταδενίτιδα (HS) σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης 3 (HS0003 - BE HEARD I και HS0004 - BE HEARD II). Οι ασθενείς είχαν διάγνωση HS για τουλάχιστον 6 μήνες με νόσο Σταδίου ΙΙ κατά Hurley ή Σταδίου ΙΙΙ κατά Hurley και με ≥ 5 φλεγμονώδεις βλάβες (δηλ. αριθμό αποστημάτων συν αριθμό φλεγμονωδών οζιδίων) και είχαν ιστορικό ανεπαρκούς ανταπόκρισης στην αγωγή με συστημικά αντιβιοτικά για τη θεραπεία της HS. Και στις δύο μελέτες οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:2:2:1) για να λάβουν μπιμεκιζουμάμπη 320 mg κάθε 2 εβδομάδες για 48 εβδομάδες (320 mg Q2W/Q2W) ή μπιμεκιζουμάμπη 320 mg κάθε 4 εβδομάδες για 48 εβδομάδες (320 mg Q4W/Q4W) ή μπιμεκιζουμάμπη 320 mg κάθε 2 εβδομάδες έως την εβδομάδα 16 ακολουθούμενη από 320 mg κάθε 4 εβδομάδες έως την εβδομάδα 48 (320 mg Q2W/Q4W) ή εικονικό φάρμακο έως την εβδομάδα 16 ακολουθούμενο από μπιμεκιζουμάμπη 320 mg κάθε 2 εβδομάδες έως την εβδομάδα 48. Η ταυτόχρονη χρήση από του στόματος αντιβιοτικών επιτρεπόταν εάν ο ασθενής λάμβανε σταθερό δοσολογικό σχήμα δοξυκυκλίνης, μινοκυκλίνης ή ισοδύναμης συστημικής τετρακυκλίνης για 28 ημέρες πριν από την έναρξη.

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και στις δύο μελέτες ήταν η Κλινική Ανταπόκριση στη Διαπυητική Ιδρωταδενίτιδα κατά 50% (HiSCR50) την εβδομάδα 16, δηλαδή τουλάχιστον 50% μείωση στον συνολικό αριθμό αποστημάτων και φλεγμονωδών οζιδίων χωρίς καμία αύξηση στον αριθμό των αποστημάτων ή των παροχετευτικών συριγγίων σε σχέση με την έναρξη.

Τα χαρακτηριστικά έναρξης ήταν σταθερά και στις δύο μελέτες και δηλωτικά ενός πληθυσμού με μέτρια έως σοβαρή HS. Οι ασθενείς είχαν διάμεση διάρκεια νόσου 5,3 έτη (μέση διάρκεια 8.0 έτη). Η αναλογία των ασθενών με νόσο Σταδίου ΙΙ και Σταδίου ΙΙΙ κατά Hurley ήταν 55,7% (50,3% στην HS0003 και 61,1% στην HS0004) και 44,3% (49,7% στην HS0003 και 38,9% στην HS0004) αντίστοιχα, και το 8,5% λάμβανε ταυτόχρονη θεραπεία με αντιβιοτικά για την HS. Η μέση συνολική βαθμολογία του Δερματολογικού Δείκτη Ποιότητας Ζωής (DLQI) κατά την έναρξη ήταν 11,4. Το 56,8% των ασθενών ήταν γυναίκες και η μέση ηλικία όλων των ασθενών ήταν 36,6 έτη. Το 79,7% των ασθενών ήταν Λευκοί και το 10,8% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί. Το 45,6% των ασθενών ήταν ενεργοί καπνιστές.

Κλινική ανταπόκριση

Η θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη είχε ως αποτέλεσμα την κλινικά σχετική βελτίωση στην ενεργότητα της νόσου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16. Τα βασικά αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στους Πίνακες 12 και 13. Τα αποτελέσματα στον Πίνακα 12 αντικατοπτρίζουν την προκαθορισμένη κύρια ανάλυση στην οποία οποιαδήποτε χρήση συστημικών αντιβιοτικών πριν από την εβδομάδα 16 οδήγησε σε καταλογισμό μη ανταπόκρισης. Στον Πίνακα 13, μόνο η χρήση συστημικών αντιβιοτικών που θεωρήθηκε από τον Ερευνητή ως θεραπεία διάσωσης για την HS οδήγησε σε καταλογισμό μη ανταπόκρισης.

Πίνακας 12: Ανταπόκριση στις μελέτες BE HEARD I και BE HEARD II την εβδομάδα 16 - κύρια ανάλυσηα

α) Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν συστημικά αντιβιοτικά για οποιονδήποτε λόγο ή διακόπτουν λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος ή έλλειψης αποτελεσματικότητας αντιμετωπίζονται σε όλες τις επόμενες επισκέψεις ως μη ανταποκρινόμενοι για τις μεταβλητές ανταποκρινόμενων (ή υπόκεινται σε πολλαπλό καταλογισμό για συνεχείς μεταβλητές). Άλλα ελλείποντα δεδομένα καταλογίστηκαν μέσω πολλαπλού καταλογισμού. β) Ανταπόκριση στον δερματικό πόνο, με βάση το όριο για την κλινικά σημαντική μεταβολή στον ίδιο ασθενή (που ορίζεται ως μείωση τουλάχιστον 3 βαθμών σε σχέση με την έναρξη στην εβδομαδιαία βαθμολογία χειρότερου δερματικού πόνου στο Ημερήσιο Ημερολόγιο Συμπτωμάτων Διαπυητικής Ιδρωταδενίτιδας (HSSDD)), την εβδομάδα 16 μεταξύ των συμμετεχόντων της μελέτης με βαθμολογία ≥ 3 κατά την έναρξη. Για τη μελέτη BE HEARD I: N=46 για το εικονικό φάρμακο, N=103 για BKZ Q4W και N=190 για BKZ Q2W. Για τη μελέτη BE HEARD II: N=49 για το εικονικό φάρμακο, N=108 για BKZ Q4W και N=209 για BKZ Q2W. *p< 0,025 έναντι του εικονικού φαρμάκου, προσαρμοσμένο για πολλαπλότητα.

Πίνακας 13: Ανταπόκριση στις μελέτες BE HEARD I και BE HEARD II την εβδομάδα 16 - υποστηρικτική ανάλυσηα

α) Post-hoc ανάλυση (τροποποιημένος καταλογισμός μη ανταποκρινόμενων [mNRI]): Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν συστημικά αντιβιοτικά ως θεραπεία διάσωσης για την HS όπως ορίζεται από τον Ερευνητή ή διακόπτουν λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος ή έλλειψης αποτελεσματικότητας αντιμετωπίζονται σε όλες τις επόμενες επισκέψεις ως μη ανταποκρινόμενοι για τις μεταβλητές ανταποκρινόμενων (ή υπόκεινται σε πολλαπλό καταλογισμό για συνεχείς μεταβλητές). Άλλα ελλείποντα δεδομένα καταλογίστηκαν μέσω πολλαπλού καταλογισμού. β) Ανταπόκριση στον δερματικό πόνο, με βάση το όριο για την κλινικά σημαντική μεταβολή στον ίδιο ασθενή (που ορίζεται ως μείωση τουλάχιστον 3 βαθμών σε σχέση με την έναρξη στην εβδομαδιαία βαθμολογία χειρότερου δερματικού πόνου στο Ημερήσιο Ημερολόγιο Συμπτωμάτων Διαπυητικής Ιδρωταδενίτιδας (HSSDD)), την εβδομάδα 16 μεταξύ των συμμετεχόντων της μελέτης με βαθμολογία ≥ 3 κατά την έναρξη. Για τη μελέτη BE HEARD I: N=46 για το εικονικό φάρμακο, N=103 για BKZ Q4W και N=190 για BKZ Q2W. Για τη μελέτη BE HEARD II: N=49 για το εικονικό φάρμακο, N=108 για BKZ Q4W και N=209 για BKZ Q2W.

Και στις δύο μελέτες, η έναρξη της δράσης της μπιμεκιζουμάμπης παρατηρήθηκε ήδη από την εβδομάδα 2.

Η αποτελεσματικότητα της μπιμεκιζουμάμπης καταδείχθηκε ανεξαρτήτως προηγούμενης θεραπείας με βιολογικούς παράγοντες και χρήσης συστημικών αντιβιοτικών κατά την έναρξη.

Οι κλινικές ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 48 και στις δύο μελέτες (βλ. Πίνακα 14).

Πίνακας 14: Ανταπόκριση στις μελέτες BE HEARD I και BE HEARD II την εβδομάδα 48 (mNRI)*

*mNRI (τροποποιημένος καταλογισμός μη ανταποκρινόμενων): Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν συστημικά αντιβιοτικά ως θεραπεία διάσωσης για την HS όπως ορίζεται από τον Ερευνητή ή διακόπτουν λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος ή έλλειψης αποτελεσματικότητας αντιμετωπίζονται σε όλες τις επόμενες επισκέψεις ως μη ανταποκρινόμενοι για τις μεταβλητές ανταποκρινόμενων (ή υπόκεινται σε πολλαπλό καταλογισμό για συνεχείς μεταβλητές). Άλλα ελλείποντα δεδομένα καταλογίστηκαν μέσω πολλαπλού καταλογισμού. Αυτή η διερευνητική προσέγγιση όσον αφορά τον χειρισμό των ελλειπόντων δεδομένων εφαρμόστηκε post-hoc.

Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής

Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μπιμεκιζουμάμπη παρουσίασαν μεγαλύτερη σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής τους, όπως μετριέται με τον τυποποιημένο ειδικό για το δέρμα DLQI (Πίνακας 15).

Πίνακας 15: Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής στις μελέτες BE HEARD I και BE HEARD II την εβδομάδα 16

Η συνολική βαθμολογία DLQI κυμαίνεται από 0 έως 30 με τις υψηλότερες βαθμολογίες να υποδεικνύουν πιο χαμηλή HRQoL. Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν συστημικά αντιβιοτικά ως θεραπεία διάσωσης για την HS όπως ορίζεται από τον Ερευνητή ή διακόπτουν λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος ή έλλειψης αποτελεσματικότητας υπόκεινται σε πολλαπλό καταλογισμό. Άλλα ελλείποντα δεδομένα καταλογίστηκαν μέσω πολλαπλού καταλογισμού. α) cfb: μεταβολή από την έναρξη.

Η βελτίωση που επιτεύχθηκε την εβδομάδα 16 σε μετρήσεις για τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής με την μπιμεκιζουμάμπη διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 48.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Μπιμεκιζουμάμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ψωρίαση, τη χρόνια ιδιοπαθή αρθρίτιδα και τη διαπυητική ιδρωταδενίτιδα (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Οι φαρμακοκινητικές (ΦΚ) ιδιότητες της μπιμεκιζουμάμπης ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας, ψωριασική αρθρίτιδα και αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα (nr-axSpA και AS).

Με βάση ΦΚ αναλύσεις του πληθυσμού και χρησιμοποιώντας ως σωματικό βάρος αναφοράς τα 90 kg, η φαινόμενη κάθαρση και ο όγκος κατανομής της μπιμεκιζουμάμπης, αντίστοιχα, σε ασθενείς με διαπυητική ιδρωταδενίτιδα εκτιμήθηκαν ότι είναι περίπου 31 και 18% υψηλότερα από ό,τι για τις προαναφερθείσες ενδείξεις, με εκτιμώμενο χρόνο ημίσειας ζωής στην HS 20 ημέρες. Ως εκ τούτου, η διάμεση ελάχιστη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση σε δόση 320 mg κάθε 4 εβδομάδες ήταν περίπου 40% χαμηλότερη στην HS σε σύγκριση με άλλες ενδείξεις.

Απορρόφηση

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση των 320 mg σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας, η μπιμεκιζουμάμπη πέτυχε διάμεση (2,5ο και 97,5ο εκατοστημόριο) μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 25 (12-50) μg/mL, μεταξύ 3 και 4 ημερών μετά τη δόση.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η μπιμεκιζουμάμπη απορροφήθηκε με μέσο όρο απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας 70,1% σε υγιείς εθελοντές.

Με βάση τα προσομοιωμένα δεδομένα, η διάμεση (2,5ο και 97,5ο εκατοστημόριο) μέγιστη και ελάχιστη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια χορήγηση 320 mg κάθε 4 εβδομάδες είναι 43 (20-91) μg/mL και 20 (7-50) μg/mL, αντίστοιχα και η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 16 εβδομάδες με δοσολογικό σχήμα κάθε 4 εβδομάδες. Σε σύγκριση με την έκθεση μετά από εφάπαξ δόση, η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι οι ασθενείς παρουσίασαν 1,74 φορές μεγαλύτερη αύξηση των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις τεσσάρων εβδομάδων.

Μετά την αλλαγή από το δοσολογικό σχήμα των 320 mg κάθε 4 εβδομάδες σε δοσολογικό σχήμα των 320 mg κάθε 8 εβδομάδες την εβδομάδα 16, η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται περίπου 16 εβδομάδες μετά την αλλαγή. Η διάμεση (2,5ο και 97,5ο εκατοστημόριο) μέγιστη και ελάχιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι 30 (14-60) μg/mL και 5 (1-16) μg/mL, αντίστοιχα.

Κατανομή

Με βάση τις φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού, ο διάμεσος (συντελεστής διακύμανσης%) όγκος κατανομής (V/F) σε σταθερή κατάσταση ήταν 11,2 (30,5%) L σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας.

Βιομετασχηματισμός

Η μπιμεκιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και αναμένεται να αποδομηθεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών κατά τον ίδιο τρόπο όπως οι ενδογενείς ανοσοσφαιρίνες.

Αποβολή

Με βάση τις φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού, η διάμεση (συντελεστής διακύμανσης%) φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της μπιμεκιζουμάμπης ήταν 0,337 L/ημέρα (32,7%) και ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της μπιμεκιζουμάμπης ήταν 23 ημέρες σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η μπιμεκιζουμάμπη επέδειξε αναλογική με τη δόση φαρμακοκινητική σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας σε ένα εύρος δόσεων από 64 mg έως 480 mg έπειτα από πολλαπλές υποδόριες χορηγήσεις, με φαινόμενη κάθαρση (CL/F) ανεξάρτητη από τη δόση.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Αναπτύχθηκε ένα φαρμακοκινητικό/φαρμακοδυναμικό μοντέλο πληθυσμού χρησιμοποιώντας όλα τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας. Η ανάλυση έδειξε ότι οι υψηλότερες συγκεντρώσεις μπιμεκιζουμάμπης σχετίζονται με καλύτερη ανταπόκριση στον Δείκτη Έκτασης και Βαρύτητας της Ψωρίασης (PASI) και στη Συνολική Αξιολόγηση Ερευνητή (IGA).

Μια δόση 320 mg κάθε 4 εβδομάδες φάνηκε να είναι κατάλληλη δόση για την αρχική περίοδο θεραπείας και στη συνέχεια 320 mg κάθε 8 εβδομάδες είναι κατάλληλη για την περίοδο συντήρησης για την πλειονότητα των ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας (βλ. Ειδικοί πληθυσμοί, σωματικό βάρος).

Ειδικοί πληθυσμοί

Σωματικό βάρος

Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση του πληθυσμού έδειξε ότι η έκθεση μειώθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους. Ο μέσος όρος της συγκέντρωσης στο πλάσμα σε ενήλικους ασθενείς με βάρος ≥ 120 kg μετά από υποδόρια ένεση 320 mg προβλέφθηκε ότι είναι τουλάχιστον 30% χαμηλότερη από ό,τι σε ενήλικους ασθενείς με σωματικό βάρος 90 kg. Η προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι κατάλληλη σε ορισμένους ασθενείς (βλέπε Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού με περιορισμένο αριθμό ηλικιωμένων ασθενών (n=355 για ηλικία ≥ 65 ετών και n=47 για ηλικία ≥ 75 ετών), η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών ήταν παρόμοια. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία ή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες για τον προσδιορισμό της επίδρασης της νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπιμεκιζουμάμπης. Η νεφρική αποβολή της άθικτης μπιμεκιζουμάμπης, ενός μονοκλωνικού αντισώματος IgG, αναμένεται να είναι χαμηλή και ήσσονος σημασίας. Ομοίως, οι IgG αποβάλλονται κυρίως μέσω ενδοκυττάριου καταβολισμού και η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την κάθαρση της μπιμεκιζουμάμπης. Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού, οι δείκτες ηπατικής λειτουργίας (ALT/χολερυθρίνη) δεν είχαν κανέναν αντίκτυπο στην κάθαρση της μπιμεκιζουμάμπης σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας.

Φυλή

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση της μπιμεκιζουμάμπης σε Ιάπωνες ή Κινέζους συμμετέχοντες συγκριτικά με τους Καυκάσιους σε μια κλινική φαρμακοκινητική μελέτη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Φύλο

Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση πληθυσμού κατέδειξε ότι οι γυναίκες μπορεί να έχουν 10% ταχύτερη φαινόμενη κάθαρση (CL/F) σε σύγκριση με τους άνδρες η οποία δεν είναι κλινικά σημαντική. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.