CONCERTA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Κεντρικώς δρώντα συμπαθομιμητικά: Κωδικός ATC: N06BA04

Μηχανισμός δράσης

Η υδροχλωρική μεθυλφαινιδάτη είναι ένας ήπιος διεγέρτης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Ο τρόπος θεραπευτικής δράσης στη Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής/Υπερκινητικότητας (ΔΕΠ-Υ) δεν είναι γνωστός. Η μεθυλφαινιδάτη θεωρείται ότι εμποδίζει την επαναπρόσληψη της νοραδρεναλίνης και της ντοπαμίνης στον προσυναπτικό νευρώνα και αυξάνει την απελευθέρωση αυτών των μονοαμινών προς τον εξωνευρωνικό χώρο. Η μεθυλφαινιδάτη είναι ένα ρακεμικό μίγμα συνιστάμενο από δεξιόστροφα και αριστερόστροφα ισομερή (d- και l-isomers). Το d-ισομερές είναι φαρμακολογικά πιο ενεργό από το l-ισομερές.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Παιδιά Στις βασικές κλινικές μελέτες, το Μεθυλφαινιδάτη αξιολογήθηκε σε 321 παιδιατρικούς ασθενείς που είχαν ήδη σταθεροποιηθεί με παρασκευάσματα μεθυλφαινιδάτης άμεσης αποδέσμευσης (ΑΑ) και σε 95 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με παρασκευάσματα μεθυλφαινιδάτης άμεσης αποδέσμευσης (IR). Κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς έδειξαν ότι οι επιδράσεις του Μεθυλφαινιδάτη διατηρήθηκαν μέχρι 12 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, όταν το προϊόν λαμβανόταν άπαξ ημερησίως το πρωί.

Ενήλικες Καταδείχτηκε βραχυπρόθεσμη αποτελεσματικότητα για το Μεθυλφαινιδάτη σε δοσολογικό εύρος 18 έως 72 mg/ημέρα. Χίλιοι πεντακόσιοι είκοσι τρεις (1.523) ενήλικες με ΔΕΠ-Υ ηλικίας 18 έως 65 ετών αξιολογήθηκαν σε πέντε διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 5 έως 13 εβδομάδων. Το Μεθυλφαινιδάτη αξιολογήθηκε σε 2 μελέτες σταθερής δόσης και σε 3 μελέτες ευέλικτης δόσης, με τη χρήση βασιζόμενων στο DSM-IV εργαλείων για την αξιολόγηση της σοβαρότητας των συμπτωμάτων της ΔΕΠ-Υ σε ενήλικες. Σε δύο μελέτες σταθερής δόσης, οι Κλίμακες Αξιολόγησης Conner για τη ΔΕΠ-Υ σε Ενήλικες (CAARS) έδειξαν μείωση στις συνολικές βαθμολογίες των συμπτωμάτων της ΔΕΠ-Υ, υποδεικνύοντας βελτίωση στη σοβαρότητα των συμπτωμάτων της ΔΕΠ-Υ, από την έναρξη έως το διπλά-τυφλό καταληκτικό σημείο. Σε μία μελέτη σταθερής δόσης, όλα τα δοσολογικά επίπεδα του Μεθυλφαινιδάτη έδειξαν κλινικά σημαντικά μεγαλύτερο έλεγχο των συμπτωμάτων (p<0,05 για όλα τα δοσολογικά επίπεδα), συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, όπως μετρήθηκε από τη μείωση στη συνολική βαθμολογία CAARS. Στη δεύτερη μελέτη σταθερής δόσης, το Μεθυλφαινιδάτη 72 mg/ημέρα, αλλά όχι το Μεθυλφαινιδάτη 54 mg/ημέρα, αποδείχθηκε στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου στη μείωση της συνολικής βαθμολογίας των συμπτωμάτων ΔΕΠ-Υ στην κλίμακα CAARS από την έναρξη έως το διπλά-τυφλό καταληκτικό σημείο μεταξύ των ενηλίκων ατόμων με ΔΕΠ-Υ (τιμή-p 0,0024). Σε δύο μελέτες ευέλικτης δόσης, οι μέσες μεταβολές ελαχίστων τετραγώνων (LS) από την έναρξη στην Κλίμακα Βαθμολόγησης Συμπτωμάτων ΔΕΠ-Υ Ενηλίκων από τον Ερευνητή (AISRS) στο καταληκτικό σημείο ήταν στατιστικά σημαντικές (Μελέτη 1: p=0,012, Μελέτη 2: p<0,001) για την τελική δόση της θεραπείας με Μεθυλφαινιδάτη έναντι του εικονικού φαρμάκου (Μελέτη 1: -10,6 για το Μεθυλφαινιδάτη έναντι -6,8 για το εικονικό φάρμακο, Μελέτη 2: -16,9 για το Μεθυλφαινιδάτη έναντι -12,0 για το εικονικό φάρμακο). Στην τρίτη μελέτη ευέλικτης δόσης (Μελέτη 3), το Μεθυλφαινιδάτη επέδειξε κλινικά σημαντικά μεγαλύτερο έλεγχο των συμπτωμάτων (p<0,0001) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, όπως μετρήθηκε από τη μείωση στη συνολική βαθμολογία CAARS. Η μέση μεταβολή LS από την έναρξη στην Τελική Επίσκεψη (Εβδομάδα 8) στις συνολικές Βαθμολογίες Συμπτωμάτων ΔΕΠ-Υ του CAARS-O:SV ήταν -10,9 στην ομάδα του Μεθυλφαινιδάτη και -6,9 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (με βάση τον πληθυσμό ITT). Στην ευέλικτης δόσης Μελέτη 2, το μέγεθος της βελτίωσης στις συνολικές βαθμολογίες AISRS ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα του Μεθυλφαινιδάτη από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,0037). Η μέση διαφορά LS (95% CI) από το εικονικό φάρμακο ήταν -5,3 (-8,9, -1,7). Στην ευέλικτης δόσης Μελέτη 3, το μέγεθος της βελτίωσης στις βαθμολογίες CAARS-O:SV ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα του Μεθυλφαινιδάτη από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,0063). Η μέση διαφορά LS (95% CI) από το εικονικό φάρμακο ήταν -3,9 (-6,6, -1,1). Οι ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με Μεθυλφαινιδάτη σε τέσσερις μακροχρόνιες μελέτες ανοιχτής επισήμανσης σε διάστημα 6 έως 12 μηνών εμφάνισαν βελτίωση σε όλα τα αξιολογηθέντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, υποδεικνύοντας σταθερές επιδράσεις με την πάροδο του χρόνου στη μείωση των συμπτωμάτων ΔΕΠ-Υ. Σε μία ανοιχτής επισήμανσης μελέτη σε συνθήκες κοινότητας, η θεραπεία με Μεθυλφαινιδάτη για έως και 9 μήνες έδειξε βελτίωση σε σχέση με τις τιμές κατά την έναρξη στη μέση γενική αξιολόγηση των βαθμολογιών αποτελεσματικότητας τόσο από τον ασθενή όσο και από τον ερευνητή. Μία δεύτερη μελέτη, στην οποία οι ενήλικες με ΔΕΠ-Υ έλαβαν Μεθυλφαινιδάτη για έως και 1 έτος με μέση τελική δόση 67,4 mg/ημέρα κατέδειξε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις σε σχέση με την έναρξη στις συνολικές βαθμολογίες στην κλίμακα AISRS με μέση μεταβολή -18,7 κατά την τελική επίσκεψη. Σε μία τρίτη μακροχρόνια μελέτη 48 εβδομάδων, οι ενήλικες με ΔΕΠ-Υ που έλαβαν Μεθυλφαινιδάτη με μέση τελική δόση 46,6 mg/ημέρα παρουσίασαν μεταβολή από την έναρξη στη μέση συνολική βαθμολογία συμπτωμάτων ΔΕΠ-Υ DSM-IV της κλίμακας CAARS κατά -17,2 στο καταληκτικό σημείο. Στην τέταρτη μελέτη, το Μεθυλφαινιδάτη αξιολογήθηκε σε μία 52 εβδομάδων ανοιχτής επισήμανσης μελέτη σε άτομα που είχαν προηγουμένως ολοκληρώσει τη βραχυχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή και τη βραχυχρόνια ανοιχτής επισήμανσης επέκταση. Οι ενήλικες με ΔΕΠ-Υ που έλαβαν Μεθυλφαινιδάτη με μέση τελική δόση 53,8 mg/ημέρα έδειξαν σταθερές επιδράσεις με την πάροδο του χρόνου στις μειώσεις των συμπτωμάτων της ΔΕΠ-Υ. Η βαθμολογία του ερευνητή στην κλίμακα CAARS βελτιώθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της φάσης ανοιχτής επισήμανσης, και ήταν χαμηλότερη στο καταληκτικό σημείο (μέση μείωση κατά 1,9 από την έναρξη).

Απορρόφηση

Η μεθυλφαινιδάτη απορροφάται εύκολα. Μετά την από του στόματος χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη σε ενήλικες, η επικάλυψη του φαρμάκου διαλύεται, παρέχοντας μια αρχική μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκου σε περίπου 1 έως 2 ώρες. Η μεθυλφαινιδάτη που περιέχεται στις δύο εσωτερικές στιβάδες του φαρμάκου αποδεσμεύεται σταδιακά εντός των επόμενων ωρών. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται γύρω στις 6 έως 8 ώρες, μετά τις οποίες τα επίπεδα της μεθυλφαινιδάτης στο πλάσμα μειώνονται σταδιακά. Το Μεθυλφαινιδάτη λαμβανόμενο άπαξ ημερησίως ελαχιστοποιεί τις διακυμάνσεις μεταξύ των μέγιστων και ελαχίστων συγκεντρώσεων που σχετίζονται με τη μεθυλφαινιδάτη άμεσης αποδέσμευσης τρεις φορές ημερησίως. Ο βαθμός απορρόφησης του Μεθυλφαινιδάτη άπαξ ημερησίως είναι σε γενικές γραμμές συγκρίσιμος με αυτόν των συμβατικών παρασκευασμάτων άμεσης αποδέσμευσης. Μετά τη χορήγηση 18 mg του Μεθυλφαινιδάτη άπαξ ημερησίως σε 36 ενήλικες, οι μέσες φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν: Cmax 3,7 ± 1,0 (ng/mL), Tmax 6,8 ± 1,8 (h), AUCinf 41,8 ± 13,9 (ng.h/mL), και t½ 3,5 ± 0,4 (h). Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά ως προς την φαρμακοκινητική του Μεθυλφαινιδάτη μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία άπαξ ημερησίως, γεγονός που υποδεικνύει μη σημαντική συσσώρευση φαρμάκου. Οι τιμές της AUC και του χρόνου ημίσειας ζωής (t1/2) κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης άπαξ ημερησίως είναι παρόμοιες με εκείνες μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης Μεθυλφαινιδάτη 18 mg. Μετά τη χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη σε εφάπαξ δόσεις των 18 έως 72 mg/ημέρα σε ενήλικες, η Cmax και η AUCinf της μεθυλφαινιδάτης ήταν αναλογικές με τη δόση.

Κατανομή

Οι συγκεντρώσεις της μεθυλφαινιδάτης στο πλάσμα στους ενήλικες μειώνονται διεκθετικά μετά την από του στόματος χορήγηση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της μεθυλφαινιδάτης στους ενήλικες μετά την από του στόματος χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη ήταν περίπου 3,5 ώρες. Το ποσοστό της πρωτεϊνικής σύνδεσης της μεθυλφαινιδάτης και των μεταβολιτών της είναι περίπου 15%. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της μεθυλφαινιδάτης είναι περίπου 13 λίτρα/kg.

Βιομετασχηματισμός

Στον άνθρωπο, η μεθυλφαινιδάτη μεταβολίζεται κυρίως μέσω της από-εστεροποίησης σε άλφα-φαινυλο-πιπεριδινο-οξικό οξύ (PPA) (περίπου 50πλάσιο του επιπέδου της αμετάβλητης ουσίας), το οποίο έχει ελάχιστη ή καθόλου φαρμακολογική δράση. Στους ενήλικες, ο μεταβολισμός του Μεθυλφαινιδάτη κατά τη χορήγησή του άπαξ ημερησίως, όπως αξιολογήθηκε από το μεταβολισμό του PPA, είναι παρόμοιος με αυτόν της χορηγούμενης μεθυλφαινιδάτης τρεις φορές ημερησίως. Ο μεταβολισμός κατά την εφάπαξ και την επαναλαμβανόμενη χορήγηση Μεθυλφαινιδάτη άπαξ ημερησίως είναι παρόμοιος.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της μεθυλφαινιδάτης σε ενήλικες μετά από χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη ήταν περίπου 3,5 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση, περίπου 90% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και 1 έως 3% στα κόπρανα, ως μεταβολίτες εντός 48 έως 96 ωρών. Μικρές ποσότητες αμετάβλητης μεθυλφαινιδάτης ανακτώνται στα ούρα (λιγότερο από 1%). Ο κύριος μεταβολίτης στα ούρα είναι το αλφα-φαινυλ-πιπεριδινο οξικό οξύ (60-90%). Στον άνθρωπο, μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης μεθυλφαινιδάτης, το 90% περίπου της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα. Ο κύριος μεταβολίτης στα ούρα ήταν το PPA, που αντιπροσώπευε περίπου το 80% της δόσης.

Επιδράσεις τροφής

Στους ασθενείς, δεν υπήρξαν διαφορές ούτε στη φαρμακοκινητική ούτε στη φαρμακοδυναμική απόδοση του Μεθυλφαινιδάτη όταν χορηγήθηκε μετά από ένα πλούσιο σε λιπαρά πρωινό με άδειο στομάχι.

Ειδικοί πληθυσμοί

Φύλο Σε υγιείς ενήλικες, οι μέσες τιμές της προσαρμοσμένης ως προς τη δόση AUCinf για το Μεθυλφαινιδάτη ήταν 36,7 ng.h/mL στους άνδρες και 37,1 ng.h/mL στις γυναίκες, χωρίς να παρατηρούνται διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες.

Φυλή Σε υγιείς ενήλικες που έλαβαν Μεθυλφαινιδάτη, η προσαρμοσμένη ως προς τη δόση AUCinf ήταν σταθερή ανάμεσα στις διάφορες εθνοτικές ομάδες, ωστόσο, το μέγεθος του δείγματος μπορεί να ήταν ανεπαρκές προκειμένου να ανιχνευθούν εθνοτικές διαφοροποιήσεις στη φαρμακοκινητική.

Ηλικία Η φαρμακοκινητική του Μεθυλφαινιδάτη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Σε παιδιά ηλικίας 7-12 ετών, η φαρμακοκινητική του Μεθυλφαινιδάτη μετά από 18, 36 και 54 mg ήταν (μέσος όρος ± SD): Cmax 6,0 ± 1,3, 11,3 ± 2,6, και 15,0 ± 3,8 ng/ml, αντίστοιχα, Tmax 9,4 ± 0,02, 8,1 ± 1,1, 9,1 ± 2,5 ώρες, αντίστοιχα, και AUC0-11,5 50,4 ± 7,8, 87,7 ± 18,2, 121,5 ± 37,3 ng.h/mL, αντίστοιχα.

Νεφρική ανεπάρκεια Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του Μεθυλφαινιδάτη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης μεθυλφαινιδάτης στον άνθρωπο, η μεθυλφαινιδάτη μεταβολίστηκε εκτενώς και περίπου 80% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα σε μορφή PPA. Καθώς η νεφρική κάθαρση δεν αποτελεί σημαντική οδό κάθαρσης της μεθυλφαινιδάτης, η νεφρική ανεπάρκεια αναμένεται να έχει πολύ μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική του Μεθυλφαινιδάτη.

Ηπατική ανεπάρκεια Δεν υπάρχει εμπειρία με τη χρήση του Μεθυλφαινιδάτη σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Κεντρικώς δρώντα συμπαθομιμητικά: Κωδικός ATC: N06BA04 ### Μηχανισμός δράσης Η υδροχλωρική μεθυλφαινιδάτη είναι ένας ήπιος διεγέρτης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Ο τρόπος θεραπευτικής δράσης στη Διαταραχή…

Απορρόφηση Η μεθυλφαινιδάτη απορροφάται εύκολα. Μετά την από του στόματος χορήγηση του Μεθυλφαινιδάτη σε ενήλικες, η επικάλυψη του φαρμάκου διαλύεται, παρέχοντας μια αρχική μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκου σε περίπου 1 έως 2 ώρες. Η μεθυλφαινιδάτη που…