COPAXONE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοδιεγερτικά, Άλλα ανοσοδιεγερτικά Κωδικός ATC: L03AX13

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός με τον οποίο η γλατιραμέρη οξική ασκεί θεραπευτική δράση σε υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης δεν διασαφηνίζεται πλήρως, αλλά θεωρείται ότι περιλαμβάνει τη διαμόρφωση των ανοσοποιητικών διαδικασιών. Μελέτες σε ζώα και σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση υποδηλώνουν ότι η γλατιραμέρη οξική δρα στα εγγενή κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων μονοκυττάρων, δενδριτικών κυττάρων και κυττάρων Β, τα οποία με τη σειρά τους διαμορφώνουν προσαρμοστικές λειτουργίες κυττάρων Β και Τ προκαλώντας αντιφλεγμονώδη και ρυθμιστική έκκριση κυτταροκινών. Το εάν η θεραπευτική δράση διαμεσολαβείται από τις κυτταρικές επιδράσεις που περιγράφηκαν παραπάνω δεν είναι γνωστό, επειδή η παθοφυσιολογία της πολλαπλής σκλήρυνσης είναι μόνο εν μέρει κατανοητή.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υποτροπιάζουσα-Διαλείπουσα Πολλαπλή Σκλήρυνση:

Συνολικά 269 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με γλατιραμέρη οξική σε τρεις ελεγχόμενες δοκιμές. Η πρώτη ήταν μια διετής μελέτη που περιλάμβανε 50 ασθενείς (γλατιραμέρη οξική n=25, εικονικό φάρμακο n=25), οι οποίοι είχαν διαγνωστεί για υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση σύμφωνα με τα τυπικά κριτήρια που εφαρμόζονταν τότε, και οι οποίοι είχαν τουλάχιστον δύο κρίσεις νευρολογικής δυσλειτουργίας (εξάρσεις) κατά τη διάρκεια των προηγούμενων δύο ετών. Η δεύτερη μελέτη εφάρμοσε τα ίδια κριτήρια ένταξης και περιλάμβανε 251 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για έως και 35 μήνες (γλατιραμέρη οξική n=125, εικονικό φάρμακο n=126). Η τρίτη μελέτη ήταν μια μελέτη διάρκειας εννέα μηνών που περιλάμβανε 239 ασθενείς (γλατιραμέρη οξική n=119, εικονικό φάρμακο n=120), όπου τα κριτήρια ένταξης ήταν ίδια με εκείνα της πρώτης και της δεύτερης μελέτης, με το πρόσθετο κριτήριο ότι οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον μία βλάβη που προσλαμβάνει γαδολίνιο στη μαγνητική τομογραφία.

Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση που έλαβαν γλατιραμέρη οξική, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στον αριθμό των υποτροπών, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στη μεγαλύτερη ελεγχόμενη μελέτη, το ποσοστό υποτροπής μειώθηκε κατά 32% από 1,98 με το εικονικό φάρμακο σε 1,34 με την γλατιραμέρη οξική.

Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα έκθεσης για έως και δώδεκα έτη από 103 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γλατιραμέρη οξική.

Η γλατιραμέρη οξική έχει επίσης επιδείξει ευεργετικές επιδράσεις έναντι του εικονικού φαρμάκου στις παραμέτρους της μαγνητικής τομογραφίας (MRI) σχετικές με την υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση.

Γλατιραμέρη οξική 20 mg/mL: Στην ελεγχόμενη μελέτη 9001/9001E, όπου συμμετείχαν 251 ασθενείς, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για έως και 35 μήνες (συμπεριλαμβανομένης μίας τυφλής φάσης επέκτασης 9001Ε της μελέτης 9001), το αθροιστικό ποσοστό των ασθενών που ανέπτυξαν επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας στους 3 μήνες ήταν 29,4% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 23,2% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γλατιραμέρη οξική (p=0,199).

Δεν υπάρχει κάποια ένδειξη ότι η θεραπεία με γλατιραμέρη οξική επιδρά στη διάρκεια ή τη σοβαρότητα της υποτροπής.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν στοιχεία για τη χρήση της γλατιραμέρης οξικής σε ασθενείς με πρωτοπαθώς ή δευτεροπαθώς προϊούσα νόσο.

Μεμονωμένο Κλινικό Σύμβαμα Που Υποδηλώνει Πολλαπλή Σκλήρυνση:

Μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιλάμβανε 481 ασθενείς (γλατιραμέρη οξική n=243, εικονικό φάρμακο n=238) διενεργήθηκε σε ασθενείς με σαφώς καθορισμένη, μεμονωμένη, μονοεστιακή νευρολογική εκδήλωση και χαρακτηριστικά στη μαγνητική τομογραφία που υποδηλώνουν έντονα πολλαπλή σκλήρυνση (τουλάχιστον δύο εγκεφαλικές βλάβες στην ακολουθία Τ2 της μαγνητικής τομογραφίας, διαμέτρου μεγαλύτερης των 6 mm). Οποιαδήποτε άλλη νόσος εκτός της πολλαπλής σκλήρυνσης που θα μπορούσε να εξηγήσει καλύτερα τα σημεία και τα συμπτώματα του ασθενούς έπρεπε να αποκλειστεί.

Την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο ακολούθησε μια θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης: Οι ασθενείς που είτε παρουσίαζαν συμπτώματα πολλαπλής σκλήρυνσης ή ήταν ασυμπτωματικοί επί τρία έτη, όποιο συνέβαινε πρώτο, έλαβαν θεραπεία με το δραστικό φάρμακο σε μια φάση ανοιχτής επισήμανσης για μια επιπρόσθετη περίοδο δύο ετών, που δεν υπερβαίνει τη μέγιστη συνολική διάρκεια θεραπείας των 5 ετών. Εκ των 243 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικώς στην γλατιραμέρη οξική, οι 198 συνέχισαν τη θεραπεία με γλατιραμέρη οξική στη φάση ανοιχτής επισήμανσης. Εκ των 238 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικώς στο εικονικό φάρμακο, οι 211 άλλαξαν σε θεραπεία με γλατιραμέρη οξική στη φάση ανοιχτής επισήμανσης.

Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου έως και τριών ετών, η γλατιραμέρη οξική καθυστέρησε την εξέλιξη από το πρώτο κλινικό σύμβαμα έως την κλινικά επιβεβαιωμένη πολλαπλή σκλήρυνση (CDMS) σύμφωνα με τα κριτήρια Poser με στατιστικά σημαντικό και κλινικά ουσιαστικό τρόπο, που αντιστοιχεί σε μείωση του κινδύνου κατά 45% (Λόγος Κινδύνου=0,55, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [0,40, 0,77], τιμή p=0,0005). Το ποσοστό των ασθενών που εξελίχθηκε σε κλινικά βεβαιωμένη πολλαπλή σκλήρυνση ανερχόταν σε 43% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου και σε 25% στην ομάδα γλατιραμέρης οξικής.

Η ευνοϊκή επίδραση της θεραπείας με γλατιραμέρη οξική έναντι του εικονικό φάρμακο καταδείχθηκε επίσης σε δύο δευτερογενή καταληκτικά σημεία βάσει της μαγνητικής τομογραφίας, ήτοι ο αριθμός των νέων βλαβών στην ακολουθία T2 και ο όγκος των βλαβών στην ακολουθία T2.

Πραγματοποιήθηκαν post-hoc αναλύσεις υποομάδων σε ασθενείς με ποικίλα αρχικά χαρακτηριστικά για τον εντοπισμό ενός πληθυσμού υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση δεύτερης κρίσης. Για άτομα με κατ’ ελάχιστον μία βλάβη που προσλαμβάνει γαδολίνιο στην ακολουθία T1 στην αρχή, και 9 ή και περισσότερες βλάβες στην ακολουθία Τ2, η εξέλιξη στην κλινικά βεβαιωμένη πολλαπλή σκλήρυνση ήταν εμφανής σε ποσοστό 50% των ατόμων υπό εικονικό φάρμακο έναντι ποσοστού 28% των ατόμων υπό γλατιραμέρη οξική για 2,4 έτη. Για άτομα με 9 ή και περισσότερες βλάβες στην ακολουθία Τ2 αρχικά, η εξέλιξη σε κλινικά βεβαιωμένη πολλαπλή σκλήρυνση ήταν εμφανής στο 45% των ατόμων υπό εικονικό φάρμακο έναντι ποσοστού 26% των ατόμων υπό γλατιραμέρη οξική για 2,4 έτη.

Ωστόσο, η επίδραση της πρώιμης θεραπείας με γλατιραμέρη οξική όσον αφορά στη μακροπρόθεσμη εξέλιση της ασθένειας είναι άγνωστη, ακόμη και σε αυτές τις υποομάδες υψηλού κινδύνου, καθώς η μελέτη σχεδιάστηκε κυρίως για την εκτίμηση του χρόνου έως το δεύτερο σύμβαμα. Σε κάθε περίπτωση, θεραπεία θα πρέπει να εξετάζεται μόνο για ασθενείς που ταξινομούνται ως υψηλού κινδύνου.

Η επίδραση που εμφανίστηκε στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση διατηρήθηκε στην περίοδο μακροχρόνιας παρακολούθησης έως και 5 ετών. Ο χρόνος εξέλιξης από το πρώτο κλινικό σύμβαμα σε CDMS παρατάθηκε με την πρώιμη θεραπεία με γλατιραμέρη οξική συγκριτικά με την όψιμη θεραπεία, παρουσιάζοντας μια μείωση κινδύνου κατά 41% για την πρώιμη έναντι της όψιμης θεραπείας (Λόγος Κινδύνου=0,59, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [0,44, 0,80], τιμή p=0,0005). Το ποσοστό των ατόμων στην ομάδα Όψιμης Έναρξης που παρουσίασαν εξέλιξη ήταν υψηλότερο (49,6%) συγκριτικά με εκείνους στην ομάδα Πρώιμης Θεραπείας (32,9%).

Εμφανίστηκε σταθερή επίδραση υπέρ της πρώιμης έναντι της όψιμης θεραπείας κατά την πάροδο του χρόνου για τον ετησιοποιημένο αριθμό βλαβών, καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου μελέτης, για τις νέες βλάβες που προσλαμβάνουν γαδολίνιο στην ακολουθία T1 (μείωση κατά 54%, p<0,0001), τις νέες βλάβες στην ακολουθία T2 (μείωση κατά 42%, p<0,0001) και τις νέες T1 υπόπυκνες βλάβες (μείωση κατά 52%, p<0,0001). Παρατηρήθηκε επίσης επίδραση στις μειώσεις υπέρ της πρώιμης έναντι της όψιμης θεραπείας για τον ολικό αριθμό νέων βλαβών που προσλαμβάνουν γαδολίνιο στην ακολουθία T1 (μείωση κατά 46%, p=0,001), τον όγκο των βλαβών που προσλαμβάνουν γαδολίνιο στην ακολουθία T1 (μέση διαφορά -0,06 ml, p<0,001), καθώς και τον ολικό αριθμό των νέων υπόπυκνων βλαβών στην ακολουθία T1 (μείωση κατά 46%, p<0,001) που μετρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης.

Δεν παρατηρήθηκαν αξιόλογες διαφορές μεταξύ των κοορτών Πρώιμης και Όψιμης Έναρξης είτε για τον όγκο των υπόπυκνων βλαβών στην ακολουθία T1 είτε για την ατροφία του εγκεφάλου σε διάστημα 5 ετών. Ωστόσο, η ανάλυση της ατροφίας του εγκεφάλου κατά την τελευταία παρατηρηθείσα τιμή (προσαρμοσμένη στην έκθεση στη θεραπεία) παρουσίασε μείωση υπέρ της πρώιμης θεραπείας με γλατιραμέρη οξική (η μέση διαφορά της ποσοστιαίας μεταβολής του όγκου του εγκεφάλου ήταν 0,28%, p=0,0209).

Το Glatiramer Acetate είναι ένα υβριδικό φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον κατάλογο προϊόντων MRI, http://mri.medagencies.org/Human/.