COPEGUS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια (εξαιρουμένων των αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης), κωδικός ATC: J05A B04

Μηχανισμός δράσης: Η ριμπαβιρίνη είναι ένα συνθετικό νουκλεοσιδικό ανάλογο το οποίο δείχνει in vitro δραστικότητα ενάντια κάποιων RNA και DNA ιών. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου η ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α ή ιντερφερόνη άλφα-2α ασκεί τις δράσεις της κατά του ιού της ηπατίτιδας C (HCV) δεν είναι γνωστός.

Τα επίπεδα του RNA του HCV μειώνονται με διφασικό τρόπο στους αποκρινόμενους ασθενείς με ηπατίτιδα C, οι οποίοι έχουν λάβει αγωγή με 180 mg πεγκιντερφερόνη άλφα-2α. Η πρώτη φάση της πτώσης συμβαίνει 24-36 ώρες μετά την πρώτη δόση της πεγκιντερφερόνης άλφα-2α και ακολουθείται από τη δεύτερη φάση της πτώσης η οποία συνεχίζεται κατά τη διάρκεια των επόμενων 4-16 εβδομάδων σε ασθενείς που επιτυγχάνουν παραμένουσα απόκριση. Το Ριμπαβιρίνη δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στην αρχική κινητική του ιού κατά τη διάρκεια των πρώτων 4-6 εβδομάδων σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με τον συνδυασμό Ριμπαβιρίνη και πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης άλφα-2α ή ιντερφερόνης άλφα-2α.

Από του στόματος χορηγούμενες μορφές ριμπαβιρίνης σε μονοθεραπεία έχουν διερευνηθεί ως θεραπεία για τη χρόνια ηπατίτιδα C σε αρκετές κλινικές δοκιμές. Τα αποτελέσματα αυτών των ερευνών έδειξαν ότι η μονοθεραπεία ριμπαβιρίνης δεν είχε κανένα αποτέλεσμα στην εξάλειψη του ιού της ηπατίτιδας (HCV-RNA) ή στη βελτίωση της ιστολογικής εικόνας του ήπατος μετά από 6 έως και 12 μήνες θεραπείας και 6 μήνες παρακολούθησης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α

Δυνατότητα πρόβλεψης της απόκρισης Παράκληση όπως ανατρέξετε στην (βλ. Δοσολογία) στον Πίνακα 2.

Αποτελέσματα μελετών σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του συνδυασμού Ριμπαβιρίνη με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α αποδείχθηκαν σε δύο κύριες μελέτες (NV15801 + NV15942), οι οποίες συμπεριελάμβαναν ένα σύνολο 2405 ασθενών. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν ιντερφερόνη, με χρόνια ηπατίτιδα C επιβεβαιωμένη με ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV RNA ορού, με υψηλά επίπεδα ALT και με βιοψία ήπατος συμβατή με τη λοίμωξη χρόνιας ηπατίτιδας C. Στη μελέτη NR15961 συμπεριελήφθησαν μόνο ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV-HCV (βλ. Πίνακα 14). Οι ασθενείς αυτοί είχαν σταθεροποιημένη νόσο HIV και ο μέσος όρος του αριθμού Τ-λεμφοκυττάρων CD4 ήταν περίπου 500 κύτταρα / μL.

Η μελέτη NV15801 (1121 ασθενείς υπό αγωγή) σύγκρινε την αποτελεσματικότητα της διάρκειας 48 εβδομάδων αγωγής με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α (180 μg μία φορά εβδομαδιαίως) και Ριμπαβιρίνη (1000/1200 mg ημερησίως) είτε με τη μονοθεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α είτε με τη θεραπεία συνδυασμού με ιντερφερόνη άλφα-2β και ριμπαβιρίνη. Ο συνδυασμός πεγκιντερφερόνης άλφα-2α και Ριμπαβιρίνη ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικός και από τον συνδυασμό ιντερφερόνης άλφα-2β με ριμπαβιρίνη, καθώς και από τη μονοθεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α.

Η μελέτη NV15942 (1284 ασθενείς υπό αγωγή) σύγκρινε την αποτελεσματικότητα αγωγής διάρκειας 24 εβδομάδων με αγωγή διάρκειας 48 εβδομάδων και δόσης Ριμπαβιρίνη 800 mg με δόση Ριμπαβιρίνη 1000/1200 mg. Για ασθενείς με λοίμωξη HCV μόνο, και συν-λοίμωξη HIV-HCV, για θεραπευτικά σχήματα, διάρκεια της αγωγής και έκβαση της μελέτης βλ. Πίνακες 6, 7, 8 και 14 αντίστοιχα. Η ιολογική απόκριση ορίστηκε ως μη ανιχνεύσιμο HCV RNA όπως μετρήθηκε με το COBAS AMPLICOR™ HCV Test, έκδοση 2.0 (όριο ανίχνευσης 100 αντίγραφα/ml ισοδύναμα με 50 Διεθνείς Μονάδες/ml) και η παραμένουσα απόκριση ως ένα αρνητικό δείγμα ορού περίπου 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.

Πίνακας 6 Ιολογική απόκριση στον συνολικό πληθυσμό (συμπεριλαμβανομένων μη κιρρωτικών και κιρρωτικών ασθενών)

*95% Διάστημα εμπιστοσύνης (CI) για διαφορά: 3% έως 16% τιμή p (διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test)=0,003

Οι ιολογικές ανταποκρίσεις των ασθενών με λοίμωξη HCV μόνο που λάμβαναν θεραπεία συνδυασμού με Ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α σε σχέση με το γονότυπο και το ιικό φορτίο πριν από την έναρξη της θεραπείας και σε σχέση με το γονότυπο, το ιικό φορτίο πριν από την έναρξη της αγωγής και την ταχεία ιολογική ανταπόκριση την 4η εβδομάδα συνοψίζονται στον Πίνακα 7 και Πίνακα 8 αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα της μελέτης NV 15942 παρέχουν την αιτιολογία σύστασης δοσολογικού σχήματος με βάση το γονότυπο, το ιικό φορτίο πριν από την έναρξη της αγωγής και την ιολογική ανταπόκριση την 4η εβδομάδα (βλ. Πίνακες 1, 7 και 8).

Η διαφορά μεταξύ των θεραπευτικών σχημάτων δεν επηρεάστηκε σε γενικές γραμμές από την παρουσία/απουσία κίρρωσης. Ως εκ τούτου, οι συστάσεις για τον γονότυπο 1, 2 ή 3 είναι ανεξάρτητες από αυτά τα χαρακτηριστικά πριν από την έναρξη της αγωγής.

Πίνακας 7. Παραμένουσα ιολογική απόκριση με βάση το γονότυπο και το ιικό φορτίο πριν από την έναρξη της αγωγής μετά από θεραπεία συνδυασμού Ριμπαβιρίνη με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α

Χαμηλό ιικό φορτίο= <800.000 IU/ml, Υψηλό ιικό φορτίο = >800.000 IU/ml,

• Ριμπαβιρίνη 1000/1200 mg + πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg, 48 εβδομάδες έναντι Ριμπαβιρίνη 800 mg + πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg, 48 εβδομάδες: Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων (95% Διάστημα εμπιστοσύνης, CI) = 1,52 (1,07 έως 2,17) Τιμή-p (διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 † Ριμπαβιρίνη 1000/1200 mg + πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg, 48 εβδομάδες έναντι Ριμπαβιρίνη 1000/1200 mg + πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg, 24 εβδομάδες: Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων (95% Διάστημα εμπιστοσύνης, CI) = 2,12 (1,30 έως 3,46) Τιμή-p (διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002.

Εξετάστηκε η πιθανότητα περικοπής της διάρκειας της θεραπείας σε 24 εβδομάδες σε ασθενείς με γονότυπο 1 και 4 με βάση την παραμένουσα ταχεία ιολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με ταχεία ιολογική ανταπόκριση την 4η εβδομάδα στις μελέτες NV15942 και ML17131 (βλ. Πίνακα 8).

Πίνακας 8: Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση με βάση την Ταχεία Ιική Ανταπόκριση την 4η εβδομάδα για το Γονότυπο 1 και 4 μετά από Θεραπεία Συνδυασμού Ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α σε Ασθενείς με HCV

Χαμηλό ιικό φορτίο = ≤ 800.000 IU / ml; Υψηλό ιικό φορτίο= > 800.000 IU / ml RVR = ταχεία ιική ανταπόκριση (μη ανιχνεύσιμο HCV RNA) την 4η εβδομάδα και μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την 24η εβδομάδα

Παρότι περιορισμένα, τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η περικοπή της θεραπείας σε 24 εβδομάδες θα μπορούσε να συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής (βλ. Πίνακα 9).

Πίνακας 9: Υποτροπή Ιολογικής Ανταπόκρισης στο Τέλος της Θεραπείας για Πληθυσμό με Ταχεία Ιολογική Ανταπόκριση

Η πιθανότητα περικοπής της θεραπείας σε 16 εβδομάδες σε ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3 εξετάστηκε με βάση την παραμένουσα ιολογική ανταπόκριση που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ταχεία ιολογική ανταπόκριση την 4η εβδομάδα στη μελέτη NV17317 (βλ. Πίνακα 10).

Στη μελέτη NV17317 η οποία διενεργήθηκε σε ασθενείς που μολύνθηκαν με ιικό γονότυπο 2 ή 3, όλοι οι ασθενείς έλαβαν 180 μg πεγκιντερφερόνη άλφα-2α υποδορίως την εβδομάδα και δόση Ριμπαβιρίνη 800mg και τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία 16 ή 24 εβδομάδων. Η συνολική διάρκεια θεραπείας των 16 εβδομάδων είχε σαν αποτέλεσμα χαμηλότερη παραμένουσα ιική ανταπόκριση (65%) έναντι της θεραπείας των 24 εβδομάδων (76%) (p< 0,0001).

Η παραμένουσα ιική ανταπόκριση που επιτεύχθηκε εντός 16 εβδομάδων θεραπείας και αυτή που επιτεύχθηκε εντός 24 εβδομάδων θεραπείας εξετάστηκε επίσης σε μια αναδρομική ανάλυση υποομάδων ασθενών που είχαν μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την 4η εβδομάδα και είχαν χαμηλό ιικό φορτίο (LVL) πριν από την έναρξη της αγωγής (βλ. Πίνακα 10).

Πίνακας 10: Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση Συνολικά και με Βάση την Ταχεία Ιική Ανταπόκριση την 4η Εβδομάδα για Γονότυπο 2 ή 3 κατόπιν Θεραπείας Συνδυασμού Ριμπαβιρίνη με Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α σε ασθενείς με HCV

Χαμηλό ιικό φορτίο = ≤ 800,000 IU / ml πριν από την έναρξη της αγωγής; Υψηλό ιικό φορτίο = > 800,000 IU / mL πριν από την έναρξη της αγωγής RVR = ταχεία ιική ανταπόκριση (HCV RNA μη ανιχνεύσιμο) την 4η εβδομάδα.

Δεν είναι προς το παρόν σαφές εάν μια υψηλότερη δόση Ριμπαβιρίνη (π.χ. 1000/1200 mg/ημέρα με βάση το σωματικό βάρος) οδηγεί σε υψηλότερα ποσοστά SVR από ότι δόση 800 mg/ημέρα, όταν η θεραπεία μειώνεται σε 16 εβδομάδες.

Τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η περικοπή της θεραπείας σε 16 εβδομάδες συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής (βλ. Πίνακα 11).

Πίνακας 11: Υποτροπή Ιολογικής Ανταπόκρισης μετά το Τέλος της Θεραπείας σε Ασθενείς με Γονότυπο 2 ή 3 με Ταχεία Ιική Ανταπόκριση

Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C οι οποίοι δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη αγωγή Στη μελέτη MV17150, ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2β και ριμπαβιρίνη, τυχαιοποιήθηκαν σε τέσσερα διαφορετικά σχήματα:

• πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 360 μg /εβδομάδα για 12 εβδομάδες, ακολουθούμενα από 180 μg /εβδομάδα για 60 εβδομάδες επιπλέον
• πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 360 μg /εβδομάδα για 12 εβδομάδες, ακολουθούμενα από 180 μg /εβδομάδα για 36 εβδομάδες επιπλέον
• πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg /εβδομάδα για 72 εβδομάδες,
• πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg /εβδομάδα για 48 εβδομάδες.

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν Ριμπαβιρίνη (1000 ή 1200 mg/ημέρα) σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α. Όλα τα σκέλη θεραπείας περιελάμβαναν 24 εβδομάδες παρακολούθησης χωρίς θεραπεία.

Σύμφωνα με αναλύσεις πολλαπλής παλινδρόμησης και αναλύσεων συγκεντρωτικής ομάδας με τις οποίες αξιολογήθηκε η επίδραση της διάρκειας θεραπείας και η χρήση δόσης εφόδου, αναγνωρίστηκε σαφώς η διάρκεια θεραπείας 72 εβδομάδων ως ο πρωταρχικός παράγοντας επίτευξης παραμένουσας ιολογικής ανταπόκρισης. Οι διαφορές στην παραμένουσα ιολογική ανταπόκριση (SVR) με βάση τη διάρκεια θεραπείας, τα δημογραφικά στοιχεία και τις καλύτερες ανταποκρίσεις σε προηγούμενη θεραπεία παρατίθενται στον Πίνακα 12.

Πίνακας 12: Ιολογική Ανταπόκριση (VR) 12ης Εβδομάδας και Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση (SVR) σε Ασθενείς με Ιολογική Ανταπόκριση τη 12η Εβδομάδα κατόπιν θεραπείας Συνδυασμού με Ριμπαβιρίνη και Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α, οι οποίοι δεν είχαν Ανταποκριθεί σε Προηγούμενη Αγωγή με Πεγκιντερφερόνη άλφα-2β και Ριμπαβιρίνη

Υψηλό ιικό φορτίο = > 800,000 IU / ml, χαμηλό ιικό φορτίο = ≤ 800,000 IU / ml. α. Ασθενείς που πέτυχαν ιική καταστολή (μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV RNA, <50 IU / ml) τη 12η εβδομάδα θεωρείται ότι είχαν ιολογική ανταπόκριση τη 12η εβδομάδα. Σε ασθενείς στους οποίους δεν μελετήθηκαν τα επίπεδα HCV RNA τη 12η εβδομάδα δε συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. β. Ασθενείς που πέτυχαν ιική καταστολή τη 12η εβδομάδα αλλά δεν μελετήθηκαν τα επίπεδα HCV RNA στο τέλος της παρακολούθησής τους θεωρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες.

Στη μελέτη HALT-C, ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C και προχωρημένη ίνωση ή κίρρωση που δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα, ως μονοθεραπεία ή ως θεραπεία συνδυασμού με ριμπαβιρίνη, έλαβαν αγωγή με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg /εβδομάδα και Ριμπαβιρίνη 1000/1200mg την ημέρα. Οι ασθενείς που πέτυχαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV RNA μετά από 20 εβδομάδες θεραπείας παρέμειναν σε θεραπεία συνδυασμού με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και Ριμπαβιρίνη για 48 εβδομάδες συνολικά και κατόπιν σε παρακολούθηση για 24 εβδομάδες μετά το πέρας της θεραπείας. Η πιθανότητα παραμένουσας ιολογικής ανταπόκρισης διαφοροποιήθηκε ανάλογα με το προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα (βλ. Πίνακα 13).

Πίνακας 13 Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση στην HALT-C με βάση το Προηγούμενο Θεραπευτικό Σχήμα σε Πληθυσμό χωρίς Προηγούμενη Ανταπόκριση

Ασθενείς με λοίμωξη HCV με φυσιολογικά επίπεδα ALT Στη μελέτη NR16071, οι ασθενείς με HCV με φυσιολογικές τιμές ALT τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη 180 μg πεγκιντερφερόνης άλφα-2α/εβδομάδα και μια δόση Ριμπαβιρίνη 800 mg/ημέρα, είτε για 24 ή για 48 εβδομάδες ακολουθούμενη από μια περίοδο παρακολούθησης 24 εβδομάδων χωρίς αγωγή ή χωρίς αγωγή για 72 εβδομάδες (ομάδα ελέγχου). Οι παρατεταμένες ιολογικές ανταποκρίσεις που αναφέρθηκαν στα θεραπευτικά σκέλη αυτής της μελέτης ήταν παρόμοιες με τα αντίστοιχα θεραπευτικά σκέλη από τη μελέτη NV 15942.

Παιδιά και έφηβοι Στη χορηγούμενη από τον ερευνητή μελέτη CHIPS (Διεθνής Παιδιατρική Μελέτη Χρόνιας Ηπατίτιδας C), 65 παιδιά και έφηβοι (6-18 ετών) με χρόνια HCV λοίμωξη έλαβαν αγωγή με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 100 μg /m² υποδορίως μια φορά την εβδομάδα και Ριμπαβιρίνη 15 mg/kg/ημέρα για 24 εβδομάδες (γονότυποι 2 και 3) ή 48 εβδομάδες (όλοι οι άλλοι γονότυποι). Τα προκαταρκτικά και περιορισμένα στοιχεία ασφάλειας κατέδειξαν μη προφανή παρέκκλιση από τη γνωστή εικόνα ασφάλειας του συνδυασμού σε ενήλικες με χρόνια HCV λοίμωξη, αλλά, σημαντικότερα, δεν έχει αναφερθεί πιθανή επίπτωση στην ανάπτυξη. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ήταν παρόμοια με αυτά που αναφέρθηκαν σε ενήλικες.

Ασθενείς με HIV - HCV συν-λοίμωξη Οι ιολογικές ανταποκρίσεις των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α με βάση το γονότυπο και το ιικό φορτίο πριν από την έναρξη της αγωγής για ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV-HCV συνοψίζονται παρακάτω στον Πίνακα 14.

Πίνακας 14. Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση με βάση το Γονότυπο και το Ιικό Φορτίο πριν την έναρξη της αγωγής κατόπιν Θεραπείας Συνδυασμού Ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α σε Ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV-HCV

Χαμηλό ιικό φορτίο = ≤ 800.000 IU / ml; Υψηλό ιικό φορτίο= > 800.000 IU / ml

• Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg + Ριμπαβιρίνη 800mg έναντι Ιντερφερόνης άλφα-2α 3MIU + Ριμπαβιρίνη 800mg: Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων (95% διάστημα εμπιστοσύνης) = 5,40 (3,42 έως 8,54), Τιμή - p (διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg + Ριμπαβιρίνη 800mg έναντι πεγκιντερφερόνης άλφα-2α 180g: Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων (95% CI) = 2,89 (1,93 έως 4,32), Τιμή -p (διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 Ιντερφερόνη άλφα-2α 3MIU + Ριμπαβιρίνη 800mg έναντι πεγκιντερφερόνης άλφα-2α 180g: Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων (95% CI) = 0,53 (0,33 έως 0,85), Τιμή -p (διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

Μια μεταγενέστερη μελέτη (NV18209) σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV με γονότυπο 1 και HIV συνέκρινε τη θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg/εβδομάδα και Ριμπαβιρίνη 800 mg ή 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (≥75 kg) ημερησίως για 48 εβδομάδες. Η μελέτη δεν είχε στατιστική ισχύ για την αξιολόγηση αποτελεσματικότητας. Οι εικόνες ασφάλειας και στις δυο ομάδες Ριμπαβιρίνη βρίσκονται σε συμφωνία με τη γνωστή εικόνα ασφάλειας της θεραπείας συνδυασμού πεγκιντερφερόνης άλφα-2α με Ριμπαβιρίνη και δεν είναι ενδεικτικές οποιωνδήποτε σχετικών διαφορών, με την εξαίρεση μιας ελαφράς αύξησης της αναιμίας στο σκέλος με την υψηλή δόση Ριμπαβιρίνη.

Ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα της ιντερφερόνης άλφα-2α ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με από του στόματος χορηγούμενη ριμπαβιρίνη συγκρίθηκε σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή και σε ασθενείς που υποτροπίασαν και είχαν ιολογικά, βιοχημικά και ιστολογικά τεκμηριωμένη χρόνια ηπατίτιδα C. Έξι μήνες μετά το τέλος της αγωγής αξιολογήθηκε η παραμένουσα βιοχημική και ιολογική ανταπόκριση καθώς και η ιστολογική βελτίωση.

Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική, 10πλάσια αύξηση (από 4% σε 43%, p<0,01) στην παραμένουσα ιολογική και βιοχημική απόκριση σε ασθενείς που υποτροπίασαν (Μ23136, Ν=99). Το ευνοϊκό προφίλ της θεραπείας συνδυασμού αντικατοπτρίστηκε επίσης στο σχετιζόμενο με το γονότυπο HCV ή με το ιικό φορτίο πριν την έναρξη της αγωγής, ποσοστό απόκρισης. Στους βραχίονες συνδυασμού και μονοθεραπείας με ιντερφερόνη αντίστοιχα, τα ποσοστά παραμένουσας απόκρισης σε ασθενείς με γονότυπο-1 HCV ήταν 28% έναντι 0% και με γονότυπο μη-1 ήταν 58% έναντι 8%. Επιπροσθέτως, η ιστολογική βελτίωση ευνόησε τη θεραπεία συνδυασμού. Αναφέρθηκαν υποστηρικτικά ευνοϊκά αποτελέσματα (μονοθεραπείας έναντι συνδυασμού: 6% έναντι 48%, p<0,04) αναφέρθηκαν και σε μία μικρή δημοσιευμένη μελέτη με ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή (Ν=40) με χρήση ιντερφερόνης άλφα-2α (3 MIU 3 φορές την εβδομάδα) και ριμπαβιρίνης.

Η ριμπαβιρίνη απορροφάται ταχέως μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης Ριμπαβιρίνη από το στόμα (διάμεση τιμή Tmax=1-2 ώρες). Ο μέσος χρόνος ημιζωής τελικής φάσης της ριμπαβιρίνης μετά από εφάπαξ δόση Ριμπαβιρίνη κυμαίνεται από 140 έως 160 ώρες. Δεδομένα από τη βιβλιογραφία για τη ριμπαβιρίνη καταδεικνύουν ότι η απορρόφηση είναι εκτεταμένη, με περίπου το 10% μιας ραδιοσεσημασμένης δόσης να απεκκρίνεται στα κόπρανα. Ωστόσο, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 45-65%, που φαίνεται να οφείλεται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου. Υπάρχει μια περίπου γραμμική σχέση μεταξύ δόσης και AUCtf κατόπιν εφάπαξ δόσεων 200-1200 mg ριμπαβιρίνης. Η μέση φαινόμενη κάθαρση της από στόματος χορηγούμενης ριμπαβιρίνης κατόπιν εφάπαξ δόσεων Ριμπαβιρίνη 600 mg κυμαίνεται από 22 έως 29 λίτρα/ώρα. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 4.500 λίτρα μετά από χορήγηση Ριμπαβιρίνη. Η ριμπαβιρίνη δεν δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η ριμπαβιρίνη έχει δειχθεί ότι παράγει υψηλή δι- και ενδο-ατομική φαρμακοκινητική μεταβλητότητα κατόπιν εφάπαξ από του στόματος δόσεων Ριμπαβιρίνη (ενδο-ατομική μεταβλητότητα ≤ 25% τόσο για την AUC όσο και τη Cmax), η οποία μπορεί να οφείλεται σε εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου και μεταφορά εντός και εκτός του κυκλοφορικού συστήματος.

Η μεταφορά της ριμπαβιρίνης σε διαμερίσματα εκτός του πλάσματος έχει μελετηθεί πολύ εκτεταμένα σε ερυθρά αιμοσφαίρια και έχει αναγνωριστεί ότι γίνεται κυρίως μέσω ενός εξισορροπητικού νουκλεοσιδικού μεταφορέα τύπου es. Αυτός ο τύπος μεταφορέα υπάρχει σε όλους σχεδόν τους τύπους κυττάρων και μπορεί να ευθύνεται για το μεγάλο όγκο κατανομής της ριμπαβιρίνης. Η αναλογία των συγκεντρώσεων της ριμπαβιρίνης στο πλήρες αίμα/πλάσμα είναι περίπου 60:1. Η περίσσεια της ριμπαβιρίνης στο πλήρες αίμα υπάρχει ως νουκλεοτίδια ριμπαβιρίνης εντός των ερυθροκυττάρων ή εντοπιζόμενα στα ερυθροκύτταρα.

Η ριμπαβιρίνη έχει δύο μεταβολικές οδούς: 1) μια οδό αναστρέψιμης φωσφορυλίωσης, 2) μία οδό διασπάσεως που περιλαμβάνει αποριβοζυλίωση και υδρόλυση του αμιδίου προς τριαζολικό καρβοξικό μεταβολίτη.

Η ριμπαβιρίνη καθώς και οι τριαζολο-καρβοξαμιδικοί μεταβολίτες και οι μεταβολίτες τριαζολο-καρβοξυλικού οξέος απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Μετά από χορήγηση επανειλημμένων δόσεων, η ριμπαβιρίνη συσσωρεύεται σε μεγάλο βαθμό στο πλάσμα με την αναλογία των AUC12 ωρών επανειλημμένων δόσεων προς AUC12 ωρών εφάπαξ δόσης να ισούται προς 6, με βάση βιβλιογραφικά στοιχεία. Κατόπιν από στόματος χορήγησης 600 mg δύο φορές ημερησίως, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε περίπου σε 4 εβδομάδες, με μέση τιμή συγκεντρώσεων σταθεροποιημένης κατάστασης περίπου 2200 ng/ml. Με τη διακοπή της χορήγησης ο χρόνος ημιζωής ήταν περίπου 300 ώρες, γεγονός που πιθανόν αντικατοπτρίζει την αργή αποβολή από τα λοιπά πλην του πλάσματος διαμερίσματα.

Επίδραση της τροφής: Η βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 600 mg Ριμπαβιρίνη αυξήθηκε με τη συγχορήγηση ενός πολύ λιπαρού γεύματος. Οι παράμετροι έκθεσης AUC(0-192 h) και Cmax της ριμπαβιρίνης αυξήθηκαν κατά 42% και 66% αντίστοιχα, όταν το Ριμπαβιρίνη ελήφθη μαζί με ένα πολύ λιπαρό πρόγευμα συγκριτικά με τη λήψη του σε κατάσταση νηστείας. Η κλινική σημασία των αποτελεσμάτων αυτής της μελέτης εφάπαξ δόσης δεν είναι γνωστή. Η έκθεση στη ριμπαβιρίνη κατόπιν επανειλημμένης δοσολογίας όταν ελήφθη μαζί με τροφή ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς που λάμβαναν πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και Ριμπαβιρίνη και ιντερφερόνη άλφα-2β και ριμπαβιρίνη. Συνιστάται η λήψη της ριμπαβιρίνης με τροφή έτσι ώστε να επιτυγχάνονται οι βέλτιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα.

Νεφρική λειτουργία: Η φαινομενική κάθαρση της ριμπαβιρίνης είναι μειωμένη σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤50 ml/min, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) σε χρόνια αιμοκάθαρση, εμφανίζοντας περίπου 30% της τιμής που βρέθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Με βάση μια μικρή μελέτη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤50 ml/min) που λάμβαναν ημερησίως μειωμένες δόσεις Ριμπαβιρίνη 600 mg και 400 mg, τα επίπεδα της ριμπαβιρίνης στο πλάσμα (AUC) βρέθηκαν αντίστοιχα να είναι υψηλότερα σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης >80 ml/min) που λάμβαναν την καθιερωμένη δοσολογία Ριμπαβιρίνη. Οι ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) σε χρόνια αιμοκάθαρση και οι οποίοι έλαβαν 200 mg Ριμπαβιρίνη ημερησίως, εμφάνισαν μέση τιμή ριμπαβιρίνης στο πλάσμα (AUC) περίπου 80% της τιμής που βρέθηκε με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που λάμβαναν την καθιερωμένη δοσολογία Ριμπαβιρίνη 1000/1200 mg ημερησίως. Η ριμπαβιρίνη στο πλάσμα απομακρύνεται με αιμοκάθαρση με ποσοστό απομάκρυνσης περίπου 50%. Ωστόσο, εξαιτίας του μεγάλου όγκου κατανομής της ριμπαβιρίνης, σημαντικές ποσότητες ριμπαβιρίνης δεν απομακρύνονται αποτελεσματικά από τον οργανισμό με αιμοκάθαρση. Αυξημένα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που λάμβαναν δόσεις που αξιολογήθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Αν και η δόση της ριμπαβιρίνης θα πρέπει να μειωθεί εάν χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σημαντική νεφρική δυσλειτουργία, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ριμπαβιρίνης σε αυτούς τους ασθενείς που να υποστηρίζουν συγκεκριμένες συστάσεις για προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική λειτουργία: Η φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης ριμπαβιρίνης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμηση Α, Β ή C κατά Child-Pugh) είναι παρόμοια με την αντίστοιχη σε φυσιολογικούς μάρτυρες.

Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών: Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές φαρμακοκινητικές αξιολογήσεις σε ηλικιωμένα άτομα. Ωστόσο, σε μία δημοσιευμένη φαρμακοκινητική μελέτη πληθυσμού, η ηλικία δεν ήταν παράγοντας-κλειδί στην κινητική της ριμπαβιρίνης. Η νεφρική λειτουργία είναι ο καθοριστικός παράγοντας.

Ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ριμπαβιρίνης δεν έχουν πλήρως αξιολογηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Το Ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α ή ιντερφερόνη άλφα-2α ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C μόνο σε ασθενείς 18 ετών ή μεγαλύτερους.

Φαρμακοκινητική σε πληθυσμιακές ομάδες: Διενεργήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση με βάση τον πληθυσμό χρησιμοποιώντας τιμές συγκεντρώσεων στο πλάσμα από πέντε κλινικές δοκιμές. Ενώ το σωματικό βάρος και η φυλή ήταν στατιστικά σημαντικές συνμεταβλητές στο πρότυπο κάθαρσης μόνο η επίδραση του σωματικού βάρους ήταν κλινικά σημαντική. Η κάθαρση αυξανόταν ως συνάρτηση του σωματικού βάρους και προβλέφθηκε ότι ποικίλλει μεταξύ 17,7 και 24,8 L/h σε σωματικό βάρος κυμαινόμενο από 44 έως 155 κιλά. Η κάθαρση της κρεατινίνης (σε χαμηλά επίπεδα των 34 ml/min) δεν επηρέασε την κάθαρση της ριμπαβιρίνης.

Μεταφορά στο σπερματικό υγρό: Έχει μελετηθεί η μεταφορά της ριμπαβιρίνης μέσω του σπέρματος. Οι συγκεντρώσεις ριμπαβιρίνης στο σπερματικό υγρό είναι περίπου δύο φορές υψηλότερη σε σύγκριση με τον ορό. Ωστόσο, έχει εκτιμηθεί ότι η συστημική έκθεση στη ριμπαβιρίνη γυναίκας συντρόφου, μετά από σεξουαλική επαφή με ασθενή υπό θεραπεία, παραμένει εξαιρετικά περιορισμένη σε σύγκριση με τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις της ριμπαβιρίνης στο πλάσμα.