DASTIDEM

Μηχανισμός δράσης

Η δουταστερίδη ελαττώνει τα επίπεδα της διυδροτεστοστρεόνης (DHT) στην κυκλοφορία, μέσω αναστολής των ισοενζύμων τύπου 1 και 2 της 5-άλφα-αναγωγάσης, η οποία είναι υπεύθυνη για τη μετατροπή της τεστοστερόνης σε DHT.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επιδράσεις στην DHT/Τεστοστερόνη Η επίδραση της δουταστερίδης στα επίπεδα της DHT είναι δοσοεξαρτώμενη και παρατηρείται εντός 1 - 2 εβδομάδων (85% και 90% μείωση αντίστοιχα). Σε ασθενείς με ΚΥΠ που αντιμετωπίσθηκαν με δουταστερίδη σε ημερήσια δόση 0,5 mg/ημέρα, η διάμεση μείωση της DHT στον ορό ήταν 94% το 1ο έτος και 93% το 2ο έτος και η διάμεση αύξηση της τεστοστερόνης στον ορό ήταν 19% τόσο το 1ο έτος όσο και το 2ο έτος.

Επίδραση στον όγκο του προστάτη Ουσιώδης ελάττωση του όγκου του προστάτη διαπιστώθηκε ακόμη και ένα μήνα από την έναρξη της αγωγής και η τάση αυτή διατηρείται ως τον 24ο Μήνα (p<0,001). Η δουταστερίδη επέφερε μέση μείωση του προστατικού όγκου κατά 23,6% (από 54,9 ml προ της αγωγής σε 42,1 ml) τον 12ο μήνα έναντι μέσης μείωσης 0,5% (από 54,0 ml σε 53,7 ml) με εικονικό φάρμακο. Σημαντικές μειώσεις (p<0,001) εμφανίσθηκαν επίσης στον όγκο της μεταβατικής ζώνης του προστάτη από τον πρώτο μήνα συνεχιζόμενες μέχρι τον 24ο μήνα, με μέση μείωση στον όγκο της μεταβατικής ζώνης του προστάτη 17,8% (από 26,8 ml αρχικά σε 21,4 ml) στην ομάδα της δουταστερίδης συγκριτικά με μέση αύξηση 7,9% (από 26,8 ml σε 27,5 ml) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου τον 12ο μήνα. Η μείωση που παρατηρήθηκε στον όγκο του προστάτη κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών διπλής τυφλής θεραπείας, διατηρήθηκε για 2 επιπλέον έτη με την συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών. Μείωση του μεγέθους του προστάτη οδηγεί σε βελτίωση των συμπτωμάτων και μείωση του κινδύνου για οξεία επίσχεση ούρων (AUR) και χειρουργική επέμβαση σχετιζόμενη με ΚΥΠ.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η δουταστερίδη 0,5 mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο εκτιμήθηκαν σε 4325 άνδρες με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη, οι οποίοι είχαν προστάτη ≥30 ml και τιμή PSA εντός του ορίου των 1,5 - 10 ng/ml σε τρεις πολυεθνικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλές τυφλές μελέτες αποτελεσματικότητας διάρκειας 2 ετών. Οι μελέτες συνεχίστηκαν ως ανοικτού τύπου έως τα 4 έτη με όλους τους ασθενείς που παρέμειναν στη μελέτη να λαμβάνουν δουταστερίδη στην ίδια δόση 0,5 mg.

Οι πιο σημαντικές παράμετροι κλινικής αποτελεσματικότητας ήταν ο δείκτης συμπτωμάτων της Αμερικανικής Ουρολογικής Εταιρείας (AUA-SI), η μέγιστη ροή ούρων (Qmax) και η συχνότητα οξείας επίσχεσης ούρων και χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενη με ΚΥΠ.

• AUA-SI (Δείκτης συμπτωμάτων της Αμερικανικής Ουρολογικής Εταιρείας) Η μέση βαθμολογία έναρξης ήταν περίπου 17. Μετά από έξι μήνες, ένα και δύο έτη θεραπείας η ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχε μία μέση βελτίωση 2,5, 2,5 και 2,3 βαθμών αντίστοιχα, ενώ η ομάδα της δουταστερίδης βελτιώθηκε 3,2, 3,8 και 4,5 βαθμούς αντίστοιχα. Η βελτίωση του AUA-SΙ που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών της διπλής τυφλής θεραπείας διατηρήθηκε για 2 επιπλέον έτη με την συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών.

• Qmax (Μέγιστη ροή ούρων) Η μέση τιμή έναρξης Qmax για τις μελέτες ήταν περίπου 10 ml/sec. Μετά από ένα και δύο έτη θεραπείας η ροή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου βελτιώθηκε κατά 0,8 και 0,9 ml/sec αντίστοιχα και 1,7 και 2,0 ml/sec αντίστοιχα στην ομάδα της δουταστερίδης. Η αύξηση του ρυθμού μέγιστης ροής ούρων που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών της διπλά τυφλής θεραπείας διατηρήθηκε για 2 επιπλέον έτη με την συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών.

• Οξεία επίσχεση ούρων και χειρουργικές επεμβάσεις Μετά από δύο έτη θεραπείας η συχνότητα της οξείας επίσχεσης ούρων (AUR) ήταν 4,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 1,8% στην ομάδα της δουταστερίδης (57% μείωση κινδύνου). Η συχνότητα χειρουργικών επεμβάσεων σχετιζόμενων με ΚΥΠ μετά από δύο έτη ήταν 4,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 2,2% στην ομάδα της δουταστερίδης (48% μείωση κινδύνου).

Κατανομή των μαλλιών Η επίδραση της δουταστερίδης στην κατανομή των μαλλιών δεν μελετήθηκε επίσημα κατά τη διάρκεια του προγράμματος φάσης III, πάντως οι αναστολείς της 5α αναγωγάσης μπορούν να μειώσουν την απώλεια τριχών και μπορεί να ενισχύσουν την ανάπτυξη μαλλιών σε άτομα με ανδρικού τύπου απώλεια μαλλιών (ανδρογενής αλωπεκία).

Λειτουργία του θυρεοειδούς Σε μία μελέτη ενός έτους σε υγιείς άνδρες, τα επίπεδα της ελεύθερης θυροξίνης ήταν σταθερά κατά τη διάρκεια θεραπείας με δουταστερίδη, αλλά τα επίπεδα της TSH αυξήθηκαν ελαφρά (κατά 0,4 MCIU/ml) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στο τέλος της θεραπείας ενός έτους. Οι μέσες διακυμάνσεις TSH (1,4 - 1,9 MCIU/ml) παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων. Δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές οι μεταβολές στη TSH.

Νεοπλασία μαστού Σε κλινικές μελέτες, δεν τεκμηριώθηκε αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ εμφάνισης καρκίνου του μαστού στους άνδρες και μακροπρόθεσμης χρήσης της δουταστερίδης.

Επίδραση στην ανδρική γονιμότητα Στις 52 εβδομάδες, η μέση ποσοστιαία μείωση από την αρχική τιμή στον συνολικό αριθμό των σπερματοζωαρίων, στον όγκο του σπέρματος και στην κινητικότητα των σπερματοζωαρίων ήταν 23%, 26% και 18% αντίστοιχα, στην ομάδα της δουταστερίδης. Η πιθανότητα μειωμένης ανδρικής γονιμότητας δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

Η ΔΟΥΤΑΣΤΕΡΙΔΗ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΤΟΝ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗ ΤΩΝ ΑΛΦΑΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΑΜΣΟΥΛΟΣΙΝΗ

Ο συνδυασμός πέτυχε σημαντική διαφορά ως προς το International Prostate Symptom Score (IPSS) από τον 3ο Μήνα συγκριτικά με τη δουταστερίδη και από τον 9ο Μήνα συγκριτικά με την ταμσουλοσίνη. Ως προς το μέγιστο ρυθμό ροής ούρων (Qmax) ο συνδυασμός πέτυχε σημαντική διαφορά από τον 6ο Μήνα συγκριτικά τόσο με τη δουταστερίδη όσο και με την ταμσουλοσίνη.

Μετά από 4 χρόνια θεραπείας, η θεραπεία συνδυασμού μείωσε στατιστικά σημαντικά τον κίνδυνο οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ (65,8% μείωση του κινδύνου p<0,001) συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με ταμσουλοσίνη. Η συχνότητα εμφάνισης οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ το 4ο Έτος ήταν 4,2% για τη θεραπεία συνδυασμού και 11,9% για την ταμσουλοσίνη.

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΑ ΣΥΜΒΑΝΤΑ

Σε μία 4ετή μελέτη ΚΥΠ (CombAT) η συχνότητα του σύνθετου όρου της καρδιακής ανεπάρκειας στην ομάδα του συνδυασμού (0.9%) ήταν υψηλότερη από ότι στις ομάδες μονοθεραπείας (δουταστερίδη 0.2%, ταμσουλοσίνη 0.6%).

Σε μία ξεχωριστή 4ετή μελέτη (REDUCE) υπήρξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του σύνθετου όρου καρδιακή ανεπάρκεια στα άτομα που έλαβαν δουταστερίδη (0.7%) συγκριτικά με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο (0.4%).

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΚΑΙ ΟΓΚΟΙ ΥΨΗΛΗΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ

Σε μία 4ετή συγκριτική μελέτη (REDUCE), υπήρξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνων του προστάτη Gleason 8-10 στην ομάδα της δουταστερίδης (0.9%) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (0.6%). Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ δουταστερίδης και καρκίνου του προστάτη υψηλής κακοήθειας.

Επιδράσεις στη σεξουαλική λειτουργία

Στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη μείωση (επιδείνωση) της βαθμολογίας του Ερωτηματολογίου Σεξουαλικής Υγείας για τους Άνδρες (MSHQ) παρατηρήθηκε στους 12 μήνες στην ομάδα του συνδυασμού δουταστερίδης-ταμσουλοσίνης. Η μείωση σχετίστηκε κυρίως με επιδείνωση στα πεδία που αφορούν την εκσπερμάτιση και τη συνολική ικανοποίηση αντί των πεδίων που αφορούν τη στύση. Η επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων που σχετίζονται με τη σεξουαλική λειτουργία μειώνεται με την πάροδο του χρόνου με τη συνέχιση της θεραπείας.

Απορρόφηση

Μετά την χορήγηση από το στόμα μιας δόσης 0,5 mg δουταστερίδης, ο χρόνος επίτευξης μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό κυμαίνεται μεταξύ 1 και 3 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου το 60%. Η βιοδιαθεσιμότητα της δουταστερίδης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής.

Κατανομή

Η δουταστερίδης έχει μεγάλο όγκο κατανομής (300 έως 500 L) και συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99,5%). Μετά από καθημερινή χορήγηση, η συγκέντρωση της δουταστερίδης στον ορό φθάνει στο 65% της τιμής της σταθερής κατάστασης μετά από 1 μήνα και σχεδόν στο 90% μετά από 3 μήνες. Η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης (Css), περίπου 40 ng/ml, επιτυγχάνεται μετά από 6 μήνες καθημερινής χρήσης σε δόση 0,5 mg. Η μέση κλασματική κατανομή από τον ορό προς το σπέρμα της δουταστερίδης είναι 11,5%.

Βιομετασχηματισμός

Η δουταστερίδης μεταβολίζεται εκτεταμένα in vivo. In vitro, η δουταστερίδης μεταβολίζεται από το κυττόχρωμα P450 3A4 και 3Α5 σε τρεις μονοϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες και ένα διϋδροξυλιωμένο μεταβολίτη.

Αποβολή

Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ημερήσια δόση 0,5 mg έως την επίτευξη σταθερής κατάστασης, ποσοστό 1,0% έως 15,4% (μέση τιμή 5,4%) της χορηγούμενης ποσότητας αποβάλλεται ως αυτούσια δουταστερίδης με τα κόπρανα. Το υπόλοιπο αποβάλλεται στα κόπρανα με τη μορφή 4 κύριων μεταβολιτών, οι οποίοι αποτελούν το 39%, 21%, 7% και 7% της ποσότητας και 6 ελασσόνων μεταβολιτών (ο καθένας σε αναλογία μικρότερη του 5%). Στον άνθρωπο, μόνον ίχνη αναλλοίωτης δουταστερίδης (ποσοστό μικρότερο του 0,1% της δόσης) ανιχνεύονται στα ούρα. Η αποβολή της δουταστερίδης είναι δοσοεξαρτώμενη και η διαδικασία μπορεί να περιγραφεί με δύο παράλληλες οδούς αποβολής, από τις οποίες η μία εμφανίζει σημεία κορεσμού σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, ενώ η άλλη όχι. Σε μικρές συγκεντρώσεις ορού (κάτω των 3 ng/ml), η δουταστερίδης καθαίρεται ταχύτατα και με τις δύο οδούς. Απλές δόσεις των 5 mg ή μικρότερες, έδειξαν σημεία αποβολής και βραχύ χρόνο ημιζωής από 3 έως 9 ημέρες. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, μετά από επανειλημμένη χορήγηση δόσης 0,5 mg/ημέρα, κυριαρχεί η βραδύτερη γραμμική κάθαρση και η ημιπερίοδος ζωής είναι περίπου 3-5 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ηλικιωμένοι: Η φαρμακοκινητική της δουταστερίδης μελετήθηκε σε 36 υγιείς άνδρες, ηλικίας 24 έως 87 ετών, μετά από χορήγηση μίας απλής δόσης 0,5 mg. Δεν διαπιστώθηκε επίδραση της ηλικίας στην έκθεση της δουταστερίδης, αλλά ο χρόνος ημιζωής ήταν μικρότερος στους άνδρες κάτω των 50 ετών. Ο χρόνος ημιζωής δεν διέφερε σε βαθμό στατιστικό σημαντικό μεταξύ της ομάδας των 50 - 69 ετών και εκείνης άνω των 70 ετών.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, λιγότερο από το 0,1% της ποσότητας του φαρμάκου ανιχνεύεται στα ούρα σε σταθερή κατάσταση με χορήγηση δόσης 0,5 mg. Συνεπώς, εκτιμάται ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα της δουταστερίδης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).
• Ηπατική δυσλειτουργία: Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί (βλ. Αντενδείξεις). Επειδή η δουταστερίδης απομακρύνεται κυρίως με μεταβολισμό τα επίπεδα της δουταστερίδης στο πλάσμα αναμένονται να είναι αυξημένα σε αυτούς τους ασθενείς και ο χρόνος ημιζωής παρατεταμένος (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μηχανισμός δράσης Η δουταστερίδη ελαττώνει τα επίπεδα της διυδροτεστοστρεόνης (DHT) στην κυκλοφορία, μέσω αναστολής των ισοενζύμων τύπου 1 και 2 της 5-άλφα-αναγωγάσης, η οποία είναι υπεύθυνη για τη μετατροπή της τεστοστερόνης σε DHT. ### Φαρμακοδυναμικές…

Απορρόφηση Μετά την χορήγηση από το στόμα μιας δόσης 0,5 mg δουταστερίδης, ο χρόνος επίτευξης μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό κυμαίνεται μεταξύ 1 και 3 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου το 60%. Η βιοδιαθεσιμότητα της δουταστερίδης δεν…