DERMESTRIL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: προγεσταγόνα και οιστρογόνα, συνδυασμοί διαδοχής Κωδικός ATC: G03AΒ08

Σε κλινικές μελέτες με το Qlaira που έλαβαν χώρα στην Ευρωπαϊκή Ένωση και στις ΗΠΑ/στον Καναδά υπολογίστηκαν οι δείκτες Pearl ως ακολούθως:

• Δείκτης Pearl: (18-50 ετών)
  • Αποτυχία μεθόδου: 0,42 (ανώτερο όριο 95% CI 0,77)
  • Αποτυχία χρήστριας + αποτυχία μεθόδου: 0,79 (ανώτερο όριο 95% CI 1,23)
• Δείκτης Pearl: (18-35 ετών)
  • Αποτυχία μεθόδου: 0,51 (ανώτερο όριο 95% CI 0,97)
  • Αποτυχία χρήστριας + αποτυχία μεθόδου: 1,01 (ανώτερο όριο 95% CI 1,59)

Μηχανισμός δράσης

Η αντισυλληπτική δράση των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών βασίζεται στην αλληλεπίδραση διαφόρων παραγόντων, οι πιο σημαντικοί από τους οποίους φαίνεται να είναι η αναστολή της ωορρηξίας, οι μεταβολές στην έκκριση του τραχήλου και οι μεταβολές στο ενδομήτριο. Σε μία μελέτη ωορρηξίας τριών κύκλων, η αγωγή με Qlaira οδήγησε σε καταστολή της ανάπτυξης των ωοθυλακίων στην πλειονότητα των γυναικών. Η δραστηριότητα των ωοθηκών επέστρεψε στα πριν την αγωγή επίπεδα κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου μετά το πέρας της αγωγής.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Qlaira χορηγείται μέσω ενός σχήματος σταδιακής μείωσης του οιστρογόνου και σταδιακής αύξησης του προγεσταγόνου το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να θεραπεύσει τη βαριά εμμηνορρυσία εν απουσία οργανικής παθολογίας, συμπτώματα που μερικές φορές αναφέρονται ως δυσλειτουργική αιμορραγία μήτρας (dysfunctional uterine bleeding, DUB). Δύο πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες μελέτες παρόμοιου σχεδιασμού πραγματοποιήθηκαν για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Qlaira σε γυναίκες με συμπτώματα DUB που επιθυμούν από στόματος αντισύλληψη. Συνολικά, 269 γυναίκες επιλέχτηκαν τυχαία για το Qlaira και 152 για το εικονικό φάρμακο (placebo). Μετά από 6 μήνες θεραπείας, η διάμεση τιμή της εμμηνορρυσιακής απώλειας αίματος (median menstrual blood loss, MBL) μειώθηκε κατά 88%, από 142 mL σε 17 mL, στην ομάδα του Qlaira σε σύγκριση με 24%, από 154 mL σε 117 mL, στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (placebo). Μετά από 6 μήνες θεραπείας, η αναλογία των γυναικών που θεραπεύτηκαν τελείως από οποιοδήποτε σύμπτωμα DUB ήταν 29% στην ομάδα του Qlaira σε σύγκριση με 2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Το οιστρογόνο στο Qlaira είναι η βαλεριανική οιστραδιόλη, ένας εστέρας της φυσικής ανθρώπινης 17ß-estradiol (1 mg η βαλεριανικής οιστραδιόλης αντιστοιχεί σε 0,76 mg 17ß-estradiol). Αυτό το οιστρογόνο είναι διαφορετικό από τα οιστρογόνα αιθινυλοιστραδιόλη ή το προφάρμακό της μεστρανόλη που χρησιμοποιούνται σε άλλα συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά εξαιτίας της έλλειψης μιας αιθινυλικής ομάδας στη θέση 17άλφα. Η διενογέστη είναι ένα παράγωγο της νορτεστοστερόνης χωρίς ανδρογονική αλλά με αντιανδρογονική δραστικότητα ίση περίπου με το ένα τρίτο αυτής του cyproterone acetate. Η διενογέστη δεσμεύεται από υποδοχείς προγεστερόνης στην ανθρώπινη μήτρα με μόνο 10% της σχετικής χημικής συγγένειας της προγεστερόνης. Παρόλη τη χαμηλή χημική συγγένεια με τον υποδοχέα προγεστερόνης, η διενογέστη έχει ισχυρή προγεσταγονική επίδραση in vivo. Η διενογέστη δεν έχει σημαντική ανδρογονική, αλατοκορτικοειδική ή γλυκοκορτικοειδική δράση in vivo. Η ενδομήτρια ιστολογία ερευνήθηκε σε μία υποομάδα γυναικών (n=218) σε μία κλινική μελέτη μετά από 20 κύκλους θεραπείας. Δεν υπήρχαν μη φυσιολογικά αποτελέσματα.

Διενογέστη

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από το στόμα, η διενογέστη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ορού, της τάξης 90,5 ng/ml, επιτυγχάνονται περίπου 1 ώρα μετά από τη χορήγηση από το στόμα του δισκίου Qlaira, το οποίο περιέχει 2 mg βαλεριανική οιστραδιόλη + 3 mg διενογέστη. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 91%. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της διενογέστης είναι ανάλογες της δόσης, εντός του εύρους δοσολογίας 1 - 8 mg. Ταυτόχρονη λήψη φαγητού δεν έχει κλινική επίδραση στο ρυθμό και στο βαθμό απορρόφησης της διενογέστης.

Κατανομή Ένα σχετικά υψηλό κλάσμα 10% κυκλοφορούσας διενογέστης είναι παρόν στην ελεύθερη μορφή, ενώ περίπου 90% δεσμεύεται μη ειδικά στη λευκωματίνη. Η διενογέστη δεν δεσμεύεται στις ειδικές πρωτεΐνες μεταφοράς SHBG και CBG. Ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (Vd,ss) της διενογέστης είναι 46 l μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση 85 µg 3Hdienogest.

Βιομετασχηματισμός Η διενογέστη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως μέσω των γνωστών οδών μεταβολισμού των στεροειδών (υδροξυλίωση, σύζευξη), κυρίως από το CYP 3A4. Οι φαρμακολογικά αδρανείς μεταβολίτες απεκκρίνονται ταχέως, με αποτέλεσμα η διενογέστη να αποτελεί το κύριο κλάσμα στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου το 50% των κυκλοφορούντων παραγώγων ουσιών της διενογέστης. Η συνολική κάθαρση μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση του 3. H-dienogest υπολογίστηκε ως 5,1 l/h.

Αποβολή Ο χρόνος ημιζωής της διενογέστης στο πλάσμα είναι περίπου 11 ώρες. Η διενογέστη μεταβολίζεται εκτεταμένα και μόνο το 1% του φαρμάκου απεκκρίνεται αμετάβλητο. Η αναλογία της απέκκρισης από τα ούρα σε σύγκριση με την απέκκριση από τα κόπρανα είναι περίπου 3:1, μετά από χορήγηση από το στόμα 0,1 mg/kg. Μετά από τη χορήγηση από το στόμα, το 42% της δόσης απεκκρίνεται εντός των πρώτων 24 ωρών και το 63% εντός 6 ημερών μέσω νεφρικής απέκκρισης. Ένα συνδυασμένο 86% της δόσης απεκκρίνεται με τα ούρα και τα κόπρανα μετά από 6 ημέρες.

Συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες τη διενογέστης δεν επηρεάζονται από τα επίπεδα της SHBG. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 3 ημέρες με την ίδια δοσολογία των 3 mg διενογέστης σε συνδυασμό με 2 mg βαλεριανική οιστραδιόλη. Η κατώτατη, μέγιστη και μέση συγκέντρωση ορού σε διενογέστη στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml και 33,7 ng/ml, αντίστοιχα. Η μέση αναλογία συσσώρευσης για την AUC (0-24 ώρες) καθορίστηκε ότι είναι 1,24.

Βαλεριανική οιστραδιόλη

Απορρόφηση Μετά από τη χορήγηση από το στόμα, η βαλεριανική οιστραδιόλη απορροφάται πλήρως. Η διάσπαση σε οιστραδιόλη και βαλεριανικό οξύ λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από τον εντερικό βλεννογόνο ή κατά τη διάρκεια της πρώτης διόδου από το ήπαρ. Από τη διεργασία παράγεται οιστραδιόλη και οι μεταβολίτες της, οιστρόνη και οιστριόλη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ορού της οιστραδιόλης της τάξης του 70,6 pg/ml επιτυγχάνονται μεταξύ 1,5 και 12 ωρών μετά από εφάπαξ λήψη του δισκίου που περιέχει 3 mg βαλεριανική οιστραδιόλη κατά την Ημέρα 1.

Βιομετασχηματισμός Το βαλεριανικό οξύ μεταβολίζεται ταχέως. Μετά από τη χορήγηση από το στόμα, περίπου το 3% της δόσης είναι άμεσα βιοδιαθέσιμο ως οιστραδιόλη. Η οιστραδιόλη υπόκειται σε εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου και ένα σημαντικό μέρος της χορηγούμενης από το στόμα δόσης μεταβολίζεται ήδη στο γαστρεντερικό βλεννογόνο. Μαζί με τον προσυστηματικό μεταβολισμό στο ήπαρ, περίπου το 95% της χορηγούμενης από το στόμα δόσης έχει μεταβολιστεί πριν εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία. Οι κύριοι μεταβολίτες είναι οιστρόνη, θειική οιστρόνη και γλυκουρονίδιο οιστρόνης.

Κατανομή Στον ορό, το 38% της οιστραδιόλης δεσμεύεται στο SHBG, 60% στη λευκωματίνη και 2-3% κυκλοφορεί σε ελεύθερη μορφή. Η οιστραδιόλη μπορεί να επάγει ελαφρώς τις συγκεντρώσεις ορού της SHBG με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Κατά την ημέρα 21 του κύκλου αγωγής, η SHBG ήταν περίπου στο 148% των αρχικών τιμών, και μειώθηκε σε περίπου 141% των αρχικών τιμών κατά την ημέρα 28 (τέλος της φάσης αδρανών δισκίων). Ένας φαινομενικός όγκος κατανομής περίπου 1,2 l/kg καθορίστηκε μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Αποβολή Η ημιζωή της κυκλοφορούσας οιστραδιόλης στο πλάσμα είναι περίπου 90 λεπτά. Μετά από τη χορήγηση από το στόμα, ωστόσο, η κατάσταση διαφέρει. Λόγω της μεγάλης κυκλοφορούσας δεξαμενής θειικών οιστρογόνων και γλυκουρονιδίων, καθώς επίσης και λόγω της εντερο-ηπατικής επανακυκλοφορίας, η τελική ημιζωή της οιστραδιόλης μετά από τη χορήγηση από το στόμα αντιπροσωπεύει μια σύνθετη παράμετρο η οποία εξαρτάται από όλες αυτές τις διεργασίες και κυμαίνεται στο εύρος των 13-20 ωρών περίπου. Η οιστραδιόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα, με περίπου το 10% να απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της οιστραδιόλης επηρεάζονται από τα επίπεδα της SHBG. Σε νεαρές γυναίκες, τα μετρούμενα επίπεδα πλάσματος της οιστραδιόλης είναι μια σύνθεση της ενδογενούς οιστραδιόλης και της οιστραδιόλης που παράγεται από το Qlaira. Κατά τη φάση αγωγής των 2 mg βαλεριανική οιστραδιόλης + 3 mg διενογέστης, η μέγιστη και η μέση συγκέντρωση της οιστραδιόλης στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 66,0 pg/ml και 51,6 pg/ml, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του κύκλου των 28 ημερών, οι σταθεροποιημένες ελάχιστες συγκεντρώσεις οιστραδιόλης διατηρήθηκαν και κυμάνθηκαν από 28,7 pg/ml έως 64,7 pg/ml.

Ειδικοί Πληθυσμοί

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Qlaira δεν έχουν διερευνηθεί σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία.

Διενογέστη Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από το στόμα, η διενογέστη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ορού, της τάξης 90,5 ng/ml, επιτυγχάνονται περίπου 1 ώρα μετά από τη χορήγηση από το στόμα του δισκίου Qlaira, το…