DEXMEDETOMIDINE/BAXTER

Μηχανισμός δράσης

Η δεξμεδετομιδίνη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής των άλφα-2 υποδοχέων με ένα ευρύ φάσμα φαρμακολογικών ιδιοτήτων. Έχει συμπαθητικολυτική δράση μειώνοντας την έκλυση νοραδρεναλίνης στις απολήξεις του συμπαθητικού νεύρου. Οι κατασταλτικές επιδράσεις μεσολαβούνται μέσω της μείωσης της ενεργοποίησης του υπομέλανα τόπου, του βασικού νοραδρενεργικού πυρήνα, ο οποίος εντοπίζεται στο εγκεφαλικό στέλεχος. Η δεξμεδετομιδίνη ελαττώνει την ανάγκη για χρήση αναλγητικών και αναισθητικών/αναλγητικών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι καρδιαγγειακές επιδράσεις εξαρτώνται από τη δόση.

• Με χαμηλότερους ρυθμούς έγχυσης οι κεντρικές δράσεις επικρατούν οδηγώντας σε μείωση του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης.
• Με υψηλότερες δόσεις, υπερισχύουν οι δράσεις περιφερικής αγγειοσύσπασης οδηγώντας σε αύξηση της συστηματικής αγγειακής αντίστασης και της αρτηριακής πίεσης, ενώ τονίζεται περαιτέρω το βραδυκαρδιακό αποτέλεσμα.
• Η δεξμεδετομιδίνη δεν έχει σχετικά καμία κατασταλτική επίδραση στην αναπνοή όταν δίδεται ως μονοθεραπεία σε υγιή άτομα.

Καταστολή ενήλικων ασθενών που νοσηλεύονται στη ΜΕΘ Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, η δεξμεδετομιδίνη μείωσε σημαντικά την ανάγκη για κατασταλτικά επείγουσας ιατρικής παρέμβασης (μιδαζολάμη ή προποφόλη) και για οπιοειδή. Οι ασθενείς μπορούσαν να αποδιασωληνωθούν επιτυχώς χωρίς να διακοπεί η έγχυση. Η δεξμεδετομιδίνη ήταν παρόμοια με τη μιδαζολάμη και την προποφόλη όσον αφορά στο χρόνο που επιτυγχάνεται το επιθυμητό εύρος καταστολής, μείωσε τη διάρκεια μηχανικού αερισμού (συγκριτικά με τη μιδαζολάμη) και μείωσε το χρόνο αποδιασωλήνωσης (συγκριτικά με μιδαζολάμη και προποφόλη). Οι ασθενείς αφυπνίστηκαν πιο εύκολα, ήταν πιο συνεργάσιμοι και επικοινωνούσαν καλύτερα. Οι ασθενείς εμφάνισαν πιο συχνά υπόταση και βραδυκαρδία αλλά λιγότερο συχνά ταχυκαρδία από αυτούς που έλαβαν μιδαζολάμη και πιο συχνά ταχυκαρδία αλλά παρόμοια υπόταση με τους ασθενείς που έλαβαν προποφόλη. Το παραλήρημα εμφανίστηκε μειωμένο σε σύγκριση με τη μιδαζολάμη και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με το παραλήρημα ήταν λιγότερες συγκριτικά με την προποφόλη. Ο κίνδυνος ανεπαρκούς καταστολής ήταν αυξημένος σε ασθενείς που ήταν δύσκολο να κατασταλούν με την καθιερωμένη αγωγή.

Αποδεικτικά στοιχεία αποτελεσματικότητας σε παιδιά (ΜΕΘ) Σε παιδιά ηλικίας 1 μηνός έως ≤ 17 ετών, περίπου 50% των ασθενών δεν χρειάστηκαν προσθήκη μιδαζολάμης ως επείγουσα ιατρική παρέμβαση κατά τη διάρκεια περιόδου θεραπείας διάμεσης διάρκειας 20,3 ωρών (που δεν υπερέβαινε τις 24 ώρες). Τα δεδομένα για νεογέννητα βρέφη (κύηση 28-44 εβδομάδων) είναι πολύ περιορισμένα και περιορίζονται σε χαμηλές δόσεις (≤ 0,2 mcg/kg/h). Τα νεογέννητα βρέφη μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στις βραδυκαρδιακές επιδράσεις παρουσία υποθερμίας και σε καταστάσεις καρδιακής παροχής εξαρτώμενης από την καρδιακή συχνότητα.

Η συχνότητα εμφάνισης καταστολής της κορτιζόλης σε ασθενείς που έλαβαν δεξμεδετομιδίνη (0,5%) ήταν χαμηλή συγκριτικά με μιδαζολάμη ή προποφόλη (0%).

Παρεμβατική/ενσυνείδητη καταστολή Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν το στοχευόμενο επίπεδο καταστολής χωρίς ανάγκη για θεραπεία διάσωσης με μιδαζολάμη ήταν σημαντικά υψηλότερο στις ομάδες δεξμεδετομιδίνης (1 μg/kg: 54%, 0,5 μg/kg: 40%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (3%). Η δεξμεδετομιδίνη μείωσε τη μέση δόση διάσωσης της μιδαζολάμης και παρέτεινε τον χρόνο έως την πρώτη δόση διάσωσης.

Η φαρμακοκινητική της δεξμεδετομιδίνης έχει αξιολογηθεί μετά από βραχυχρόνια ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές και μετά από μακράς διάρκειας έγχυση σε πληθυσμό που νοσηλευόταν στη ΜΕΘ.

Κατανομή

Η δεξμεδετομιδίνη επιδεικνύει ένα μοντέλο διάθεσης δύο διαμερισμάτων. Σε υγιείς εθελοντές παρουσιάζει μια φάση ταχείας κατανομής με κεντρική εκτίμηση της ημιπεριόδου κατανομής (t1/2α) περίπου 6 λεπτά. Η μέση εκτίμηση της ημιπεριόδου τελικής αποβολής (t1/2) είναι περίπου 1,9 έως 2,5 ώρες (ελάχιστο 1,35, μέγιστο 3,68 ώρες) και η μέση εκτίμηση του όγκου κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) είναι περίπου 1,16 έως 2,16 l/kg (90 έως 151 λίτρα). Η κάθαρση από το πλάσμα (Cl) έχει μέση εκτιμηθείσα τιμή 0,46 έως 0,73 l/h/kg (35,7 έως 51,1 l/h). Η φαρμακοκινητική της δεξμεδετομιδίνης στο πλάσμα είναι παρόμοια στον πληθυσμό της ΜΕΘ μετά από έγχυση >24 h (t1/2 περίπου 1,5 ώρες, Vss περίπου 93 λίτρα και Cl περίπου 43 l/h). Η φαρμακοκινητική της δεξμεδετομιδίνης είναι γραμμική στο δοσολογικό εύρος από 0,2 έως 1,4 μg/kg/h και δεν συσσωρεύεται σε θεραπείες που διαρκούν έως και 14 ημέρες. Η δεξμεδετομιδίνη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 94%. Η δέσμευση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι σταθερή για το εύρος συγκεντρώσεων από 0,85 έως 85 ng/ml. Η δεξμεδετομιδίνη δεσμεύεται και από την ανθρώπινη λευκωματίνη ορού και από την Άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη με τη λευκωματίνη ορού ως την κύρια πρωτεΐνη δέσμευσης της δεξμεδετομιδίνης στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός και Αποβολή

Η δεξμεδετομιδίνη αποβάλλεται με εκτεταμένο μεταβολισμό στο ήπαρ. Υπάρχουν τρία είδη αρχικών μεταβολικών αντιδράσεων: απευθείας Ν-γλυκουρονιδίωση, απευθείας Ν-μεθυλίωση και καταλυόμενη από το κυτόχρωμα Ρ450 οξείδωση. Οι πιο ευρέως κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι δύο ισομερή Ν-γλυκουρονίδια και ο μεταβολίτης Η-1, Ν-μέθυλ 3-υδροξυμεθυλ Ο-γλυκουρονίδιο. Το κυτόχρωμα Ρ-450 καταλύει το σχηματισμό δύο ήσσονος σημασίας κυκλοφορούντων μεταβολιτών: της 3-υδροξυμεθυλ δεξμεδετομιδίνης και του Η-3. Ο σχηματισμός των οξειδωμένων μεταβολιτών διαμεσολαβείται από αρκετές μορφές του CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 και CYP2C19). Οι μεταβολίτες αυτοί έχουν αμελητέα φαρμακολογική δραστηριότητα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ραδιοσημασμένης δεξμεδετομιδίνης, το 95% κατά μέσο όρο της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 4% στα κόπρανα μετά από εννέα ημέρες. Λιγότερο από το 1% του αμετάβλητου μητρικού φαρμάκου ανακτήθηκε στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Δεν παρατηρήθηκαν μείζονες φαρμακοκινητικές διαφορές με βάση το φύλο ή την ηλικία.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Η δέσμευση της δεξμεδετομιδίνης από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μειωμένη. Η μέση κάθαρση της αδέσμευτης δεξμεδετομιδίνης από το πλάσμα στα άτομα με ήπια, μέτρια, και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ήταν το 59%, 51% και 32% αυτών που παρατηρήθηκαν στα φυσιολογικά υγιή άτομα, αντίστοιχα. Ο μέσος t1/2 για άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία παρατάθηκε στις 3,9, 5,4 και 7,4 ώρες, αντίστοιχα. Μπορεί να είναι απαραίτητο να εξετάζεται μείωση της δόσης έναρξης/συντήρησης.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική της δεξμεδετομιδίνης σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) δεν είναι διαφοροποιημένη συγκριτικά με τα υγιή άτομα.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ημιπερίοδος ζωής της δεξμεδετομιδίνης σε παιδιά (1 μηνός έως 17 ετών) φαίνεται να είναι παρόμοια με αυτήν που παρατηρείται στους ενήλικες, όμως σε νεογέννητα βρέφη (μικρότερα του 1 μηνός) παρουσιάζεται υψηλότερη. Στις ηλικιακές ομάδες από 1 μηνός έως 6 ετών, η κάθαρση από το πλάσμα μετά από προσαρμογή ως προς το σωματικό βάρος παρουσιάστηκε υψηλότερη αλλά μειωμένη σε μεγαλύτερα παιδιά. Η κάθαρση από το πλάσμα μετά από προσαρμογή ως προς το σωματικό βάρος σε νεογέννητα βρέφη (μικρότερα του 1 μηνός) παρουσιάστηκε χαμηλότερη (0,9 l/h/kg) από ότι στις μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες λόγω ανωριμότητας.

Μηχανισμός δράσης Η δεξμεδετομιδίνη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής των άλφα-2 υποδοχέων με ένα ευρύ φάσμα φαρμακολογικών ιδιοτήτων. Έχει συμπαθητικολυτική δράση μειώνοντας την έκλυση νοραδρεναλίνης στις απολήξεις του συμπαθητικού νεύρου. Οι…