ECALTA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, άλλα αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, κωδικός ATC: J02AX06

Μηχανισμός δράσης

Το anidulafungin είναι μια ημισυνθετική εχινοκανδίνη, ένα λιποπεπτίδιο που συντίθεται από ένα προϊόν ζύμωσης του Aspergillus nidulans. Το anidulafungin αναστέλλει εκλεκτικά τη συνθάση της 1, 3-β-D γλυκάνης, ένα ένζυμο που απαντάται στα κύτταρα των μυκήτων, όχι όμως και των θηλαστικών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή του σχηματισμού της 1, 3-β-D-γλυκάνης, η οποία αποτελεί σημαντικό συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος των μυκήτων. Το anidulafungin έχει δείξει μυκητοκτόνο δράση έναντι ειδών Candida, καθώς και δράση έναντι περιοχών ενεργού κυτταρικής ανάπτυξης των υφών του Aspergillus fumigatus.

Δραστικότητα in vitro

Το anidulafungin παρουσίασε δραστικότητα in-vitro έναντι των C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei και C. tropicalis. Για την κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων, βλ. «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια». Απομονωθέντα στελέχη με μεταλλάξεις στις περιοχές θερμών σημείων (hot spot) του γονιδίου-στόχου έχουν συσχετιστεί με κλινικές αποτυχίες ή με λοιμώξεις εκ διαφυγής (breakthrough infections). Οι περισσότερες κλινικές περιπτώσεις περιλαμβάνουν θεραπεία με caspofungin. Ωστόσο, σε πειράματα σε ζώα αυτές οι μεταλλάξεις επιφέρουν διασταυρούμενη ανθεκτικότητα και στις τρεις εχινοκανδίνες και, κατά συνέπεια, αυτά τα απομονωθέντα στελέχη ταξινομούνται ως ανθεκτικά στις εχινοκανδίνες, ωσότου αποκτηθεί περαιτέρω κλινική εμπειρία σχετικά με το anidulafungin. Η in vitro δραστικότητα του anidulafungin έναντι ειδών Candida δεν είναι ομοιόμορφη. Ειδικά για την C. parapsilosis, οι τιμές MIC του anidulafungin είναι υψηλότερες από εκείνες για άλλα είδη Candida. Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμών Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς παράγοντες (EUCAST) έχει καθορίσει μια τυποποιημένη τεχνική για τη δοκιμή της ευαισθησίας των ειδών Candida στο anidulafungin, καθώς και τα αντίστοιχα όρια ευαισθησίας για σκοπούς ερμηνείας (interpretative breakpoints).

Δοκιμασίες Ορίων Ευαισθησίας

Τα ερμηνευτικά κριτήρια για δοκιμασία ευαισθησίας MIC (ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση) έχουν καθοριστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμασιών Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακά (EUCAST) για το anidulafungin και αναφέρονται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Δραστικότητα in vivo

Το anidulafungin όταν χορηγήθηκε παρεντερικά ήταν αποτελεσματικό έναντι ειδών Candida τόσο σε μοντέλα ποντικών και κουνελιών με ανοσολογική επάρκεια όσο και με ανοσοκαταστολή. Η θεραπεία με anidulafungin οδήγησε σε παρατεταμένη επιβίωση και παράλληλα μείωσε το οργανικό φορτίο για τα είδη Candida, όταν προσδιορίσθηκε σε διαστήματα από 24 έως 96 ώρες μετά την τελευταία θεραπεία. Πειραματικές λοιμώξεις περιλάμβαναν διάχυτη λοίμωξη από C. albicans σε ουδετεροπενικά κουνέλια, οισοφαγική/στοματοφαρυγγική λοίμωξη σε ουδετεροπενικά κουνέλια με ανθεκτική στη φλουκοναζόλη C. albicans και διάχυτη λοίμωξη σε ουδετεροπενικούς ποντικούς με ανθεκτική στη φλουκοναζόλη C. glabrata.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Καντινταιμία και άλλες μορφές Διηθητικής Καντιντίασης

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του anidulafungin αξιολογήθηκε σε μια βασική (pivotal), τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, πολυεθνική μελέτη Φάσης 3 σε αρχικά μη ουδετεροπενικούς ασθενείς με καντινταιμία και σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με εν τω βάθει λοιμώξεις των ιστών από Candida ή νόσο που οδηγεί σε σχηματισμό αποστήματος. Οι ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα, οστεομυελίτιδα ή μηνιγγίτιδα από Candida, καθώς και οι ασθενείς με λοίμωξη οφειλόμενη σε C. krusei αποκλείστηκαν από τη συγκεκριμένη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως), είτε φλουκοναζόλη (ενδοφλέβια δόση εφόδου 800 mg ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 400 mg ημερησίως) και στρωματοποιήθηκαν με βάση τη βαθμολογία στην κλίμακα APACHE II (≤20 και >20) και την παρουσία ή την απουσία ουδετεροπενίας. Χορηγήθηκε θεραπεία για τουλάχιστον 14 και όχι περισσότερες από 42 ημέρες. Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη της μελέτης μπορούσαν να περάσουν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη από το στόμα μετά από τουλάχιστον 10 ημέρες ενδοφλέβιας θεραπείας, με την προϋπόθεση ότι μπορούσαν να ανεχθούν χορηγούμενα από το στόμα φάρμακα και ήταν απύρετοι για τουλάχιστον 24 ώρες, ενώ οι πιο πρόσφατες καλλιέργειες αίματος ήταν αρνητικές για είδη Candida. Οι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης και των οποίων η καλλιέργεια από μια φυσιολογικά στείρα περιοχή ήταν θετική για είδη Candida πριν από την εισαγωγή στη μελέτη, συμπεριλήφθηκαν στον τροποποιημένο πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (MITT). Στην κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας, δηλ. τη συνολική ανταπόκριση στους MITT πληθυσμούς μετά το πέρας της ενδοφλέβιας θεραπείας, έγινε σύγκριση του anidulafungin με τη φλουκοναζόλη σε μία προκαθορισμένη στατιστική σύγκριση δύο σταδίων (μη κατωτερότητα ακολουθούμενη από ανωτερότητα). Για μια επιτυχημένη συνολική ανταπόκριση απαιτούνταν κλινική βελτίωση και μικροβιολογική εκρίζωση. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για έξι εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση όλων των θεραπειών. Διακόσιοι πενήντα έξι ασθενείς ηλικίας από 16 έως 91 ετών, τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν θεραπεία και τους χορηγήθηκε τουλάχιστον μία δόση φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης. Τα συνηθέστερα είδη που απομονώθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης ήταν το C. albicans (63,8% στην ομάδα του anidulafungin και 59,3% την ομάδα της φλουκοναζόλης) και ακολούθησαν τα C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) και C. tropicalis (11,8%, 9,3%) με 20, 13 και 15 απομονωθέντα στελέχη αντίστοιχα από τα τελευταία 3 είδη στην ομάδα του anidulafungin. Η πλειοψηφία των ασθενών συγκέντρωσαν βαθμολογία ≤ 20 στην κλίμακα APACHE II, ενώ πολύ λίγοι ασθενείς ήταν ουδετεροπενικοί. Στον Πίνακα 2 που ακολουθεί, παρουσιάζονται τα δεδομένα αποτελεσματικότητας, τόσο συνολικά όσο και ανά διάφορες υποομάδες.

Πίνακας 2. Συνολική επιτυχία στον MITT πληθυσμό: Κύρια και δευτερεύοντα τελικά σημεία

α Υπολογίζεται ως anidulafungin μείον φλουκοναζόλη β Με ή χωρίς συνυπάρχουσα καντινταιμία γ Ενδοκοιλιακό δ Δεδομένα που αφορούν ασθενείς με ένα και μοναδικό αρχικό παθογόνο. ε Διαστήματα εμπιστοσύνης 98,3%, προσαρμοσμένα post hoc για πολλαπλές συγκρίσεις δευτερευόντων χρονικών σημείων.

Τα ποσοστά θνησιμότητας σε αμφότερα τα σκέλη του anidulafungin και της φλουκοναζόλης παρουσιάζονται παρακάτω στον Πίνακα 3:

Πίνακας 3. Θνησιμότητα

Επιπρόσθετα Δεδομένα σε Ουδετεροπενικούς Ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) σε ενήλικες ουδετεροπενικούς ασθενείς (ορίστηκαν ως απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων ≤ 500 κύτταρα/mm3, WBC ≤ 500 κύτταρα/mm3 ή ταξινομήθηκαν από τον ερευνητή ως ουδετεροπενικοί κατά την αρχική αξιολόγηση), με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη διηθητική καντιντίαση, εκτιμήθηκε σε μια ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 5 προοπτικές μελέτες (1 συγκριτική έναντι του caspofungin και 4 ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτικές). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 5 έως 10 ημέρες θεραπείας με anidulafungin. Συνολικά 46 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Η πλειονότητα των ασθενών εμφάνιζαν μόνο καντινταιμία (84,8%, 39/46). Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. tropicalis (34,8%, 16/46), C. krusei (19,6%, 9/46), C. parapsilosis (17,4%, 8/46), C. albicans (15,2%, 7/46) και C. glabrata (15,2%, 7/46). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο Τέλος της Ενδοφλέβιας Θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) ήταν 26/46 (56,5%) και στο Τέλος Όλης της Θεραπείας ήταν 24/46 (52,5%). Η θνησιμότητα από κάθε αιτία έως το τέλος της μελέτης (επίσκεψη παρακολούθησης στις 6 εβδομάδες) ήταν 21/46 (45,7%). Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin σε ενήλικες ουδετεροπενικούς ασθενείς (ορίστηκαν ως απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3 κατά την αρχική αξιολόγηση) με διηθητική καντιντίαση εκτιμήθηκε σε μια προοπτική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη. Οι κατάλληλοι ασθενείς έλαβαν είτε anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) είτε caspofungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 70 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 50 mg ημερησίως) (τυχαιοποίηση 2:1). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 10 ημέρες θεραπείας της μελέτης. Συνολικά 14 ουδετεροπενικοί ασθενείς με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη διηθητική καντιντίαση (πληθυσμός MITT) συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη (11 στο anidulafungin, 3 στο caspofungin). Η πλειονότητα των ασθενών εμφάνιζε μόνο καντινταιμία. Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 caspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungin) και C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο Τέλος της Ενδοφλέβιας Θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) ήταν 8/11 (72,7%) για το anidulafungin και 3/3 (100,0%) για το caspofungin (διαφορά -27,3, 95% CI -80,9, 40,3). Η επιτυχής συνολική γενική ανταπόκριση στο Τέλος Όλης της Θεραπείας ήταν 8/11 (72,7%) για το anidulafungin και 3/3 (100,0%) για το caspofungin (διαφορά -27,3, 95% CI -80,9, 40,3). Η θνησιμότητα από κάθε αιτία έως και την επίσκεψη παρακολούθησης στις 6 εβδομάδες για το anidulafungin (πληθυσμός MITT) ήταν 4/11 (36,4%) και 2/3 (66,7%) για το caspofungin. Οι ασθενείς με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη διηθητική καντιντίαση (πληθυσμός MITT) και ουδετεροπενία αναγνωρίστηκαν σε μια ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 4 προοπτικές, ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτικές μελέτες με παρόμοιο σχεδιασμό. Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) αξιολογήθηκε σε 35 ενήλικες ουδετεροπενικούς ασθενείς που ορίστηκαν ως απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≤500 κύτταρα/mm3 ή WBC ≤ 500 κύτταρα/mm3 σε 22 ασθενείς, ή ταξινομήθηκαν από τον ερευνητή ως ουδετεροπενικοί κατά την αρχική αξιολόγηση σε 13 ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 5 έως 10 ημέρες θεραπείας με anidulafungin. Η πλειονότητα των ασθενών εμφάνιζαν μόνο καντινταιμία (85,7%). Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. tropicalis (12 ασθενείς), C. albicans (7 ασθενείς), C. glabrata (7 ασθενείς), C. krusei (7 ασθενείς) και C. parapsilosis (6 ασθενείς). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο Τέλος της Ενδοφλέβιας Θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) ήταν 18/35 (51,4%) και 16/35 (45,7%) στο Τέλος Όλης της Θεραπείας. Η θνησιμότητα από κάθε αιτία έως την ημέρα 28 ήταν 10/35 (28,6%). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο τέλος της ενδοφλέβιας θεραπείας και στο Τέλος Όλης της Θεραπείας ήταν, και στις δύο περιπτώσεις, 7/13 (53,8%) στους 13 ασθενείς με ουδετεροπενία που αξιολογήθηκαν από τους ερευνητές κατά την αρχική αξιολόγηση.

Επιπρόσθετα Δεδομένα σε Ασθενείς με Εν Τω Βάθει Ιστικές Λοιμώξεις

Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) σε ενήλικες ασθενείς με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη καντιντίαση των εν τω βάθει ιστών εκτιμήθηκε σε μια ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 5 προοπτικές μελέτες (1 συγκριτική και 4 ανοικτής επισήμανσης). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Στις 4 ανοικτές μελέτες, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 5 έως 10 ημέρες θεραπείας με anidulafungin. Συνολικά, 129 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Είκοσι ένας (16,3%) εμφάνιζαν ταυτόχρονη καντινταιμία. Το μέσο APACHE II score ήταν 14,9 (εύρος 2 - 44). Στις πιο συχνές εστίες λοίμωξης συγκαταλέγονταν η περιτοναϊκή κοιλότητα (54,3%, 70 από 129), η οδός του ήπατος και των χοληφόρων (7,0%, 9 από 129), η υπεζωκοτική κοιλότητα (5,4%, 7 από 129) και ο νεφρός (3,1%, 4 από 129). Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν από μια θέση εν τω βάθει ιστού κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. albicans (64,3%, 83 από 129), C. glabrata (31,0%, 40 από 129), C. tropicalis (11,6%, 15 από 129) και C. krusei (5,4%, 7 από 129). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο τέλος της ενδοφλέβιας θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) και στο τέλος όλης της θεραπείας και η θνησιμότητα από κάθε αιτία έως την επίσκεψη παρακολούθησης στις 6 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4. Ποσοστό Επιτυχούς Συνολικής Ανταπόκρισηςα και Θνησιμότητα από Κάθε Αιτία σε Ασθενείς με Καντιντίαση των Εν Τω Βάθει Ιστών- Συγκεντρωτική Ανάλυση

α Ως επιτυχής συνολική ανταπόκριση καθορίστηκε η κλινική και μικροβιολογική επιτυχία β EOIVT, Τέλος της ενδοφλέβιας θεραπείας. EOT, Τέλος όλης της θεραπείας

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μια προοπτική, ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτική, πολυεθνική μελέτη αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του anidulafungin σε 68 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως < 18 ετών με διηθητική καντιντίαση, συμπεριλαμβανομένης της καντινταιμίας (ICC). Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανά ηλικία (1 μηνός έως < 2 ετών, 2 έως < 5 ετών και 5 έως < 18 ετών) και έλαβαν μία φορά ημερησίως ενδοφλέβια anidulafungin (3,0 mg/kg δόση εφόδου κατά την Ημέρα 1 και 1,5 mg/kg ημερήσια δόση συντήρησης μετέπειτα) για έως 35 ημέρες, ακολουθούμενη από προαιρετική μετάβαση σε από του στόματος φλουκοναζόλη (6-12 mg/kg/ημέρα, μέγιστη δόση 800 mg/ημέρα). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση στις 2 και 6 εβδομάδες μετά το EOT. Μεταξύ των 68 ασθενών που έλαβαν anidulafungin, 64 είχαν μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη λοίμωξη από Candida και αξιολογήθηκαν για αποτελεσματικότητα στον τροποποιημένο πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (MITT). Συνολικά, σε 61 ασθενείς (92,2%) απομονώθηκε Candida μόνο στο αίμα. Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν ήταν Candida albicans (25 [39,1%] ασθενείς), ακολουθούμενη από Candida parapsilosis (17 [26,6%] ασθενείς) και Candida tropicalis (9 [14,1%] ασθενείς). Ως επιτυχής συνολική ανταπόκριση ορίστηκε η επίτευξη τόσο επιτυχούς κλινικής ανταπόκρισης (ίαση ή βελτίωση) όσο και επιτυχούς μικροβιολογικής ανταπόκρισης (εκρίζωση ή πιθανολογούμενη εκρίζωση). Τα συνολικά ποσοστά επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στον πληθυσμό ΜΙΤΤ παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5. Σύνοψη της επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης ανά ηλικιακή ομάδα, πληθυσμός MITT

95% CI = Ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης 95% για διωνυμικά ποσοστά με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson, EOIVT = Τέλος ενδοφλέβιας θεραπείας, EOT = Τέλος όλης της θεραπείας, FU = Παρακολούθηση, MITT = Τροποποιημένος με πρόθεση για θεραπεία, N = Αριθμός ασθενών στον πληθυσμό, n = Αριθμός ασθενών με ανταποκρίσεις

Γενικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά

Η φαρμακοκινητική του anidulafungin έχει προσδιοριστεί σε υγιή άτομα, ειδικούς πληθυσμούς και ασθενείς. Παρατηρήθηκε χαμηλή μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών ως προς τη συστηματική έκθεση (συντελεστής μεταβλητότητας ~25%). Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε την πρώτη ημέρα μετά τη δόση εφόδου (η οποία ήταν διπλάσια από την ημερήσια δόση συντήρησης).

Κατανομή

Η φαρμακοκινητική του anidulafungin χαρακτηρίζεται από χρόνο ημίσειας ζωής ταχείας κατανομής (0,5-1 ώρα) και όγκο κατανομής 30-50 λίτρα, που είναι παρόμοιος με το συνολικό όγκο σωματικών υγρών. Το anidulafungin συνδέεται εκτενώς (>99%) με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες ιστικής κατανομής του anidulafungin σε ανθρώπους. Επομένως, δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το κατά πόσο το anidulafungin διεισδύει στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και/ή διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Βιομετατροπή

Το anidulafungin δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ. Επίσης, το anidulafungin δεν αποτελεί κλινικά σημαντικό υπόστρωμα, επαγωγέα ή αναστολέα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450, ενώ θεωρείται απίθανο να έχει κλινικά σημαντικές επιδράσεις στο μεταβολισμό των φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450. Σε φυσιολογική θερμοκρασία και pH, το anidulafungin υφίστανται βραδεία χημική αποικοδόμηση σε ένα πεπτίδιο ανοικτού δακτυλίου που στερείται αντιμυκητιασικής δράσης. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο in vitro χρόνος ημιζωής της αποικοδόμησης του anidulafungin είναι περίπου 24 ώρες. In vivo, το προϊόν ανοικτού δακτυλίου μετατρέπεται, στη συνέχεια, σε πεπτιδικά υποπροϊόντα και απεκκρίνεται κυρίως μέσω της χολής.

Απέκκριση

Η κάθαρση του anidulafungin είναι περίπου 1 λίτρο/ώρα. Το anidulafungin έχει κύριο χρόνο ημιζωής περίπου 24 ώρες, που χαρακτηρίζει το μεγαλύτερο μέρος του προφίλ συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου και τελικό χρόνο ημιζωής 40-50 ώρες, που χαρακτηρίζει την τελική φάση απέκκρισης του προφίλ. Σε μια κλινική μελέτη εφάπαξ δόσης, χορηγήθηκε ραδιοεπισημασμένο (14C) anidulafungin (~88 mg) σε υγιή άτομα. Περίπου 30% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα σε διάστημα 9 ημερών, ενώ λιγότερο από το 10% εξ αυτής ήταν αναλλοίωτη ουσία. Λιγότερο από 1% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα, υποδεικνύοντας αμελητέα νεφρική κάθαρση, ενώ οι συγκεντρώσεις του anidulafungin έπεσαν σε επίπεδα χαμηλότερα από τα κατώτερα όρια ποσοτικού προσδιορισμού 6 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Αμελητέες ποσότητες ραδιενέργειας προερχόμενης από το φάρμακο ανακτήθηκαν στο αίμα, στα ούρα και στα κόπρανα 8 εβδορισματα μετά τη χορήγηση της δόσης.

Γραμμικότητα

Το anidulafungin παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική σε μεγάλο εύρος δόσεων χορηγούμενων μια φορά την ημέρα (15-130 mg).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με μυκητιασικές λοιμώξεις

Η φαρμακοκινητική του anidulafungin σε ασθενείς με μυκητιασικές λοιμώξεις είναι παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, βάσει πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Κατά τη χορήγηση του δοσολογικού σχήματος 200/100 mg ημερησίως με ρυθμό έγχυσης 1,1 mg/λεπτό, η Cmax σε σταθερή κατάσταση, καθώς και οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις (Cmin) έφτασαν περίπου τα 7 και 3 mg/l, αντίστοιχα, με μέση AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου 110 mg-h/l.

Σωματικό βάρος

Παρόλο που το βάρος προσδιορίστηκε ως πηγή διακύμανσης του ρυθμού κάθαρσης στη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, έχει μικρή κλινική συσχέτιση με τη φαρμακοκινητική του anidulafungin.

Φύλο

Οι συγκεντρώσεις του anidulafungin στο πλάσμα σε υγιείς άνδρες και γυναίκες ήταν παρόμοιες. Σε μελέτες χορήγησης πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς, η κάθαρση του φαρμάκου ήταν ελαφρώς ταχύτερη (περίπου 22%) στους άνδρες.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η διάμεση κάθαρση διέφερε ελαφρώς μεταξύ της ομάδας ηλικιωμένων ασθενών (ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, διάμεση CL = 1,07 λίτρο/ώρα) και της ομάδας μη ηλικιωμένων ασθενών (ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, διάμεση CL = 1,22 λίτρο/ώρα), αν και το εύρος της κάθαρσης ήταν παρόμοιο.

Εθνικότητα

Η φαρμακοκινητική του anidulafungin ήταν παρόμοια μεταξύ των Καυκασίων, των ατόμων της μαύρης φυλής, των Ασιατών και των Ισπανόφωνων.

Οροθετικότητα για τον HIV

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας βάσει της οροθετικότητας για τον HIV, ασχέτως της συγχορηγούμενης αντιρετροϊκής θεραπείας.

Ηπατική ανεπάρκεια

Το anidulafungin δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ. Η φαρμακοκινητική του anidulafungin εξετάστηκε σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια κατηγορίας Α, Β ή C κατά Child-Pugh. Οι συγκεντρώσεις του δεν αυξήθηκαν σε άτομα με οποιοδήποτε στάδιο ηπατικής ανεπάρκειας. Παρόλο που παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση της AUC σε ασθενείς με ηπατική ανεπάθεια κατηγορίας C κατά Child-Pugh, η μείωση κυμαινόταν εντός του εύρους πληθυσμιακών εκτιμήσεων που έγιναν σε υγιή άτομα.

Νεφρική ανεπάρκεια

Το anidulafungin έχει αμελητέα νεφρική κάθαρση (<1%). Σε μια κλινική μελέτη ασθενών με ήπια, μέτρια, σοβαρή και τελικού σταδίου (εξαρτώμενη από αιμοδιύλιση) νεφρική ανεπάρκεια, η φαρμακοκινητική του anidulafungin ήταν παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το anidulafungin δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και μπορεί να χορηγηθεί ανεξαρτήτως του χρόνου διεξαγωγής της αιμοδιύλισης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του anidulafungin μετά από τουλάχιστον 5 ημερήσιες δόσεις διερευνήθηκε σε 24 ανοσοκατεσταλμένους παιδιατρικούς (2 έως 11 ετών) και έφηβους (12 έως 17 ετών) ασθενείς με ουδετεροπενία. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε την πρώτη ημέρα μετά τη δόση εφόδου (η οποία ήταν διπλάσια από τη δόση συντήρησης), ενώ η Cmax σε σταθερή κατάσταση και η AUCss παρουσίασαν δοσοεξαρτώμενη αύξηση. Η συστηματική έκθεση μετά από ημερήσια δόση συντήρησης 0,75 και 1,5 mg/kg ημερησίως σε αυτόν τον πληθυσμό ήταν συγκρίσιμη με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ενήλικες μετά από 50 και 100 mg ημερησίως, αντίστοιχα. Και οι δύο αγωγές έγιναν καλά ανεκτές από αυτούς τους ασθενείς. Η φαρμακοκινητική του anidulafungin διερευνήθηκε σε 66 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως < 18 ετών) με ICC σε μια προοπτική, ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτική παιδιατρική μελέτη μετά από χορήγηση δόσης εφόδου των 3,0 mg/kg και δόσης συντήρησης των 1,5 mg/kg/ημέρα (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού συνδυασμένων δεδομένων από ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ICC, οι μέσες παράμετροι της έκθεσης (AUC0-24,ss και Cmin,ss) κατά τη σταθερή κατάσταση στο σύνολο των παιδιατρικών ασθενών στις διάφορες ηλικιακές ομάδες (1 μηνός έως < 2 ετών, 2 έως < 5 ετών και 5 έως < 18 ετών) ήταν συγκρίσιμες με αυτές των ενηλίκων που έλαβαν δόση εφόδου των 200 mg και δόση συντήρησης των 100 mg/ημέρα. H προσαρμοσμένη ανάλογα με το σωματικό βάρος CL (L/h/kg) και ο όγκος κατανομής κατά τη σταθερή κατάσταση (L/kg) ήταν παρόμοια στις διάφορες ηλικιακές ομάδες.

Γενικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά Η φαρμακοκινητική του anidulafungin έχει προσδιοριστεί σε υγιή άτομα, ειδικούς πληθυσμούς και ασθενείς. Παρατηρήθηκε χαμηλή μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών ως προς τη συστηματική έκθεση (συντελεστής μεταβλητότητας…