FLUCLOXACILLIN/COOPER

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Πενικιλλίνες ανθεκτικές στη β-λακταμάση, κωδικός ATC: J01CF05. Η φλουκλοξακιλλίνη είναι μία ημισυνθετική πενικιλλίνη (β-λακταμικό αντιβιοτικό, ισοξαζολυλοπενικιλλίνη) με στενό φάσμα δράσης κυρίως έναντι Gram-θετικών μικροοργανισμών, περιλαμβανομένων στελεχών που παράγουν β-λακταμάση.

Μηχανισμός δράσης

Η φλουκλοξακιλλίνη αναστέλλει ένα ή περισσότερα ένζυμα (τα οποία αναφέρονται συχνά ως πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες, PBPs) στην οδό βιοσύνθεσης της βακτηριακής πεπτιδογλυκάνης, η οποία αποτελεί βασικό δομικό συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος του βακτηρίου. Η αναστολή της σύνθεσης της πεπτιδογλυκάνης οδηγεί σε εξασθένιση του κυτταρικού τοιχώματος, η οποία συνήθως ακολουθείται από λύση και θάνατο του κυττάρου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σχέση ΦΚ/ΦΔ Ο χρόνος πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (T>MIC) θεωρείται πως καθορίζει ως επί τω πλείστον την αποτελεσματικότητα της φλουκλοξακιλλίνης.

Μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής Η αντοχή στις ισοξαζολυλοπενικιλλίνες (η οποία αποκαλείται ως αντοχή στη μεθικιλλίνη) προκαλείται από βακτήρια που παράγουν μια τροποποιημένη πρωτεϊνοδεσμευτική πενικιλλίνη. Στην οικογένεια των β-λακταμών ενδέχεται να σημειωθεί διασταυρούμενη αντοχή με τις άλλες πενικιλλίνες και τις κεφαλοσπορίνες. Οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι έχουν γενικά μικρή ευαισθησία για όλα τα αντιβιοτικά της οικογένειας των β-λακταμών.

Αντιμικροβιακή δράση Η φλουκλοξακιλλίνη είναι δραστική έναντι τόσο των θετικών όσο και των αρνητικών για τις βλακταμάσες στελεχών του Staphylococcus aureus και άλλων αερόβιων Gram-θετικών κόκκων, με εξαίρεση τον Enterococcus faecalis. Τα Gram-θετικά αναερόβια είναι γενικά ευαίσθητα (MIC 0,25-2 mg/l) αλλά οι Gram-αρνητικοί βάκιλλοι ή τα αναερόβια εμφανίζουν μέτρια έως πλήρη αντοχή. Τα εντεροβακτήρια εμφανίζουν πλήρη αντοχή στη φλουκλοξακιλλίνη όπως και οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι. Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμών Ευαισθησίας στους Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (EUCAST Clinical Breakpoint Tables v. 14.0, valid from 2024-01-01)), τα ακόλουθα όρια ευαισθησίας και αντίστασης ορίζονται για την φλουκλοξακιλλίνη:

† Οι β-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι της Ομάδας A είναι λιγότερο ευαίσθητοι στις ισοξαζολυλοπενικιλλίνες συγκριτικά με την πενικιλλίνη G ή την πενικιλλίνη V.

Υπάρχουν ενδείξεις που υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος πρόκλησης ηπατικής βλάβης από την φλουκλοξακιλλίνη είναι αυξημένος στα άτομα που φέρουν το αλληλόμορφο HLA-B*5701. Παρά την παραπάνω ισχυρή συσχέτιση, μόνο 1 στους 500-1000 φορείς πρόκειται να αναπτύξει ηπατική βλάβη. Συνεπώς, η θετική προγνωστική αξία του ελέγχου για το αλληλόμορφο HLA-B*5701 για εμφάνιση ηπατικής βλάβης είναι πολύ χαμηλή (0,12%) και ο έλεγχος για αυτό το αλληλόμορφο δε συνιστάται ως συνήθης πρακτική.

Φαρμακοκινητικές

Aπορρόφηση Η φλουκλοξακιλλίνη είναι σταθερή στα όξινα μέσα και επομένως μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος ή παρεντερικά. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της φλουκλοξακιλλίνης στον ορό οι οποίες επιτυγχάνονται έπειτα από 1h, είναι οι παρακάτω:

• Έπειτα από λήψη 500 mg ενδομυικά: περίπου 16,5 mg/l
• Έπειτα από λήψη 250 mg από του στόματος (σε άτομα υπό κατάσταση νηστείας): περίπου 8,8 mg/l.
• Έπειτα από λήψη 500 mg από του στόματος (σε άτομα υπό κατάσταση νηστείας): περίπου 14,5 mg/l. Η συνολική ποσότητα που απορροφάται μέσω της από του στόματος οδού αντιστοιχεί περίπου στο 79% της χορηγούμενης ποσότητας.

Κατανομή Πρωτεϊνική σύνδεση: το ποσοστό πρωτεϊνικής σύνδεσης στον ορό είναι 95%. Η φλουκλοξακιλλίνη διαχέεται καλά στους περισσότερους ιστούς. Ειδικά, οι δραστικές συγκεντρώσεις της φλουκλοξακιλλίνης που έχουν ανακτηθεί στα οστά είναι: 11,6 mg/l (συμπαγές οστό) και 15,6 mg/l (σπογγώδες οστό), με μέσα επίπεδα στον ορό 8,9 mg/l. Διέλευση από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό: η φλουκλοξακιλλίνη διαχέεται σε μικρό μόνο ποσοστό μέσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό των ατόμων χωρίς φλεγμονή των μηνίγγων. Διέλευση στο μητρικό γάλα: η φλουκλοξακιλλίνη απεκκρίνεται σε μικρές ποσότητες στο μητρικό γάλα.

Βιοσχηματισμός Στα άτομα με υγιή μεταβολισμό, ποσοστό περίπου 10% της χορηγούμενης φλουκλοξακιλλίνης μεταβολίζεται σε πενικιλλοϊκό οξύ. Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκλοξακιλλίνης είναι της τάξης των 53 min.

Αποβολή Η απέκκριση πραγματοποιείται κυρίως μέσω των νεφρών. Ποσοστό 65% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης ανακτάται ως αναλλοίωτη δραστική μορφή στα ούρα εντός 8h. Ένα μικρό μέρος της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στη χολή. Ο ρυθμός απέκκρισης της φλουκλοξακιλλίνης είναι βραδύτερος στις περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας.

Νεογνά και βρέφη Η κάθαρση της φλουκλοξακιλλίνης είναι σημαντικά βραδύτερη στα νεογνά συγκριτικά με τους ενήλικες, ενώ για τα νεογνά έχει αναφερθεί μέση ημίσεια ζωή για την αποβολή ίση με περίπου 4,5 ώρες. Θα πρέπει να επιδεικνύεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση φλουκλοξακιλλίνης στα νεογέννητα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Τα βρέφη μικρότερης ηλικίας (<6 μηνών) επιτυγχάνουν υψηλότερες συγκεντρώσεις φλουκλοξακιλλίνης στο πλάσμα συγκριτικά με τα παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας όταν τους χορηγείται ίδια δόση.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η ημίσεια ζωή για την αποβολή της φλουκλοξακιλλίνης αυξάνεται σε τιμές 135-173 min. Εάν η νεφρική δυσλειτουργία είναι σοβαρού βαθμού, με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min, απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας (βλ. Δοσολογία).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η ηπατική νόσος δεν αναμένεται να έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της φλουκλοξακιλλίνης καθώς το αντιβιοτικό απεκκρίνεται κυρίως διαμέσω της νεφρικής οδού.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Πενικιλλίνες ανθεκτικές στη β-λακταμάση, κωδικός ATC: J01CF05. Η φλουκλοξακιλλίνη είναι μία ημισυνθετική πενικιλλίνη (β-λακταμικό αντιβιοτικό, ισοξαζολυλοπενικιλλίνη) με στενό φάσμα δράσης κυρίως έναντι…

Φαρμακοκινητικές Aπορρόφηση Η φλουκλοξακιλλίνη είναι σταθερή στα όξινα μέσα και επομένως μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος ή παρεντερικά. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της φλουκλοξακιλλίνης στον ορό οι οποίες επιτυγχάνονται έπειτα από 1h, είναι οι…