FLUCONAZOLE/SYNDESMOS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζολίου, κωδικός ATC: J02AC01.

Μηχανισμός δράσης

Η φλουκοναζόλη ανήκει στην ομάδα των αντιμυκητιασικών παραγώγων τριαζολίου. Ο κύριος μηχανισμός δράσης της είναι η αναστολή της εξαρτημένης από το κυτόχρωμα P450 14-α-απομεθυλίωσης της λανοστερόλης, ενός απαραίτητου βήματος στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης στους μύκητες. Η συσσώρευση των 14-α-μεθυλικών στερολών συσχετίζεται με την επακόλουθη απώλεια της εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων και μπορεί να ευθύνεται για την αντιμυκητιασική δράση της φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρουσιάζει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τα ένζυμα του κυτοχρώματος P-450 των μυκήτων από ό,τι για διάφορα ενζυμικά συστήματα του κυτοχρώματος P-450 των θηλαστικών.

Η φλουκοναζόλη χορηγούμενη σε δόση 50 mg την ημέρα μέχρι 28 ημέρες, βρέθηκε ότι δεν επηρεάζει τις πυκνότητες της τεστοστερόνης του πλάσματος στους άνδρες ή τις πυκνότητες των στεροειδών στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η χορήγηση δόσεων φλουκοναζόλης 200 mg έως 400 mg την ημέρα δεν έχει κλινικώς σημαντική επίδραση επί των επιπέδων των ενδογενών στεροειδών ή επί της διεγερτικής ανταπόκρισης στην ACTH σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες αλληλεπίδρασης με την αντιπυρίνη υποδεικνύουν ότι άπαξ ή πολλαπλές δόσεις 50 mg φλουκοναζόλης δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό της ουσίας αυτής.

Ευαισθησία in vitro

In vitro, η φλουκοναζόλη εμφανίζει αντιμυκητιασική δραστικότητα έναντι κλινικά συχνών ειδών Candida (συμπεριλαμβανομένων των C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Η C. glabrata δείχνει μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη, ενώ η C. krusei και η C. auris είναι ανθεκτικές στη φλουκοναζόλη. Οι ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) και η επιδημιολογική τιμή αποκοπής (ECOFF, epidemiological cut-off value) της φλουκοναζόλης για την C. guillermondii είναι υψηλότερες από ότι για την C. albicans.

Η φλουκοναζόλη έχει επίσης in vitro δραστικότητα έναντι του Cryptococcus neoformans και του Cryptococcus gattii, καθώς και έναντι των ενδημικών ευρωτομυκήτων Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum και Paracoccidioides brasiliensis.

Φαρμακοκινητικές/Φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Σε μελέτες σε ζώα, υπάρχει συσχετισμός μεταξύ των τιμών MIC και της αποτελεσματικότητας έναντι πειραματικών μυκητιάσεων οφειλόμενων σε είδη Candida. Σε κλινικές μελέτες, υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της AUC και της δόσης της φλουκοναζόλης σε αναλογία περίπου 1:1. Υπάρχει επίσης άμεση, αν και ατελής, σχέση μεταξύ της AUC ή της δόσης και μιας επιτυχούς κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία της στοματικής καντιντίασης και, σε μικρότερο βαθμό, της καντινταιμίας. Παρομοίως, υπάρχουν λιγότερες πιθανότητες ίασης των λοιμώξεων που προκαλούνται από στελέχη με υψηλότερες MIC στη φλουκοναζόλη.

Μηχανισμοί αντοχής

Τα είδη Candida έχουν αναπτύξει έναν αριθμό μηχανισμών αντοχής στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζολών. Στελέχη μυκήτων, τα οποία έχουν αναπτύξει έναν ή περισσότερους μηχανισμούς αντοχής, είναι γνωστό ότι παρουσιάζουν υψηλές ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) στη φλουκοναζόλη, το οποίο επηρεάζει δυσμενώς την αποτελεσματικότητα in vivo και κλινικά.

Σε συνήθως ευαίσθητα είδη Candida, ο πιο συχνά συναντώμενος μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής περιλαμβάνει τα ένζυμα στόχους των αζολών τα οποία είναι υπεύθυνα για τη βιοσύνθεση της εργοστερόλης. Η αντοχή μπορεί να προκληθεί μέσω μετάλλαξης, αυξημένης παραγωγής ενός ενζύμου, μηχανισμούς εκροής φαρμάκου ή την ανάπτυξη αντισταθμιστικών μονοπατιών.

Έχουν υπάρξει αναφορές επιλοίμωξης με είδη Candida εκτός της C. albicans, τα οποία συχνά έχουν εγγενώς μειωμένη ευαισθησία (C. glabrata) ή αντοχή στη φλουκοναζόλη (π.χ. C. krusei, C. auris). Σε τέτοιες λοιμώξεις μπορεί να χρειασθεί εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία. Οι μηχανισμοί αντοχής δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως σε κάποια εγγενώς ανθεκτικά (C. krusei) ή αναδυόμενα (C. auris) είδη Candida.

EUCAST Όρια ευαισθησίας

Κατόπιν ανάλυσης των φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών (PK/PD) δεδομένων, της ευαισθησίας in vitro και της κλινικής ανταπόκρισης, η EUCAST-AFSΤ (Υποεπιτροπή ∆οκιµής της Ευαισθησίας σε Aντιμυκητιασικούς Παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής ∆οκιµής της Ευαισθησίας σε Αντιµικροβιακούς Παράγοντες) καθόρισε τα όρια ευαισθησίας για τη φλουκοναζόλη για τα είδη Candida (ρητό έγγραφο της EUCAST για τη φλουκοναζόλη (2020), έκδοση 3), Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες, Aντιμυκητιασικοί Παράγοντες, πίνακες Ορίων Ευαισθησίας για την ερμηνεία των MICs, Έκδοση 10,0, σε ισχύ από 2020-02-04). Αυτά χωρίστηκαν, αφενός, σε όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος, προσδιορίστηκαν κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/ φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών και, αφετέρου, σε όρια ευαισθησίας που αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος για εκείνα τα είδη τα οποία σχετίζονται πιο συχνά με λοιμώξεις στον άνθρωπο. Αυτά τα όρια ευαισθησίας αναφέρονται στον πίνακα που ακολουθεί:

Σημειώσεις:

• S = Ευαίσθητο, R = Ανθεκτικό
• Α = Τα όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος έχουν προσδιοριστεί κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη στα οποία δεν έχουν δοθεί συγκεκριμένα όρια ευαισθησίας.
• – = Ο έλεγχος ευαισθησίας δεν συνιστάται καθώς το είδος δεν αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με το φάρμακο.
• ***** = Ως σύνολο η C. glabrata βρίσκεται στην κατηγορία Ι. Οι MICs έναντι της C. glabrata πρέπει να ερμηνεύονται ως αντοχή όταν υπερβαίνουν τα 16 mg/L. Η κατηγορία ευαίσθητο (≤0,001 mg/L) είναι απλώς για να αποφευχθεί η εσφαλμένη ταξινόμηση των στελεχών “I” ως στελεχών “S”. I - Ευαίσθητο, αυξημένη έκθεση (Susceptible, increased exposure): Ένας μικροοργανισμός κατηγοριοποιείται ως Ευαίσθητος, αυξημένη έκθεση, όταν υπάρχει μεγάλη πιθανότητα θεραπευτικής επιτυχίας επειδή η έκθεση στον παράγοντα αυξάνεται προσαρμόζοντας το δοσολογικό σχήμα ή από τη συγκέντρωσή του στο σημείο της λοίμωξης.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιες μετά από χορήγηση τόσο ενδοφλεβίως όσο και από στόματος.

Απορρόφηση

Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλώς μετά από χορήγηση από στόματος, και τα επίπεδα στο πλάσμα (και η συστηματική βιοδιαθεσιμότητά της) υπερβαίνουν το 90% των επιπέδων που επιτυγχάνονται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η απορρόφηση της φλουκοναζόλης από το στόμα δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος σε κατάσταση νηστείας επιτυγχάνονται μεταξύ 0,5-1,5 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι ανάλογες προς τη δόση. Ενενήντα τις εκατό τα επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης επιτυγχάνονται κατά την 4-5 ημέρα με πολλαπλή δοσολογία μια φορά την ημέρα. Η χορήγηση μιας δόσης εφόδου (την ημέρα 1) διπλάσιας από τη συνήθη ημερήσια δόση επιτρέπει στα επίπεδα στο πλάσμα να φτάσουν τα 90% στα επίπεδα σταθερής κατάστασης έως την ημέρα 2.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής προσεγγίζει περίπου το σύνολο του νερού του σώματος. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (11-12%).

Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διάχυση εντός όλων των υγρών του σώματος στα οποία μελετήθηκε. Τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στον σίελο και στα πτύελα είναι παρόμοια με τα επίπεδα στο πλάσμα. Σε ασθενείς με μυκητιασική μηνιγγίτιδα, τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) είναι περίπου 80% των αντίστοιχων επιπέδων στο πλάσμα.

Υψηλή συγκέντρωση φλουκοναζόλης στο δέρμα, υψηλότερες των συγκεντρώσεων του ορού, επιτυγχάνονται στην κερατίνη στοιβάδα, στην επιδερμίδα/δερμίδα και στους εκκρινείς ιδρωτοποιούς αδένες. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κερατίνη στοιβάδα. Με μια δόση 50 mg μια φορά την ημέρα, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης μετά από 12 ημέρες ήταν 73 μg/g και 7 ημέρες μετά τη λήξη της θεραπείας η συγκέντρωση ήταν ακόμη 5,8 μg/g. Στη δόση των 150 mg μια φορά την εβδομάδα, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κερατίνη στοιβάδα την 7η ημέρα ήταν 23,4 μg/g και 7 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση ήταν ακόμη 7,1 μg/g.

Η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στα νύχια μετά από 4 μήνες των 150 mg μια φορά την εβδομάδα η δόση ήταν 4,05 μg/g σε υγιή και 1,8 μg/g σε νοσούντα νύχια, ενώ η φλουκοναζόλη εξακολουθούσε να είναι μετρήσιμη σε δείγματα νυχιών 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.

Βιομετασχηματισμός

Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται σε μικρό μόνο βαθμό. Από μία ραδιενεργό δόση, μόνο το 11% απεκκρίνεται σε αλλοιωμένη μορφή στα ούρα. Η φλουκοναζόλη είναι ένας μέτριος αναστολέας των ισοενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Επίσης, η φλουκοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής είναι η νεφρική απέκκριση, με περίπου 80% της χορηγούμενης δόσης να εμφανίζεται στα ούρα ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι ανάλογη με την κάθαρση κρεατινίνης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταβολιτών στην κυκλοφορία.

Ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή από το πλάσμα παρέχει τη δυνατότητα για θεραπεία μιας δόσης στην κολπική καντιντίαση και για μία φορά την ημέρα και μία φορά την εβδομάδα για τις υπόλοιπες ενδείξεις.

Φαρμακοκινητική στη νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (GRF < 20 ml/min), ο χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε από 30 σε 98 ώρες. Επομένως, χρειάζεται μείωση της δόσης. Η φλουκοναζόλη απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και σε μικρότερο βαθμό, με περιτοναϊκή κάθαρση. Μετά από εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες, περίπου 50% της φλουκοναζόλης αποβάλλεται από το αίμα.

Φαρμακοκινητική κατά το θηλασμό

Μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 10 γυναίκες που θήλαζαν, οι οποίες είχαν σταματήσει προσωρινά ή μόνιμα το θηλασμό στα βρέφη τους, εκτίμησε τις συγκεντρώσεις της φλουκοναζόλης στο πλάσμα και στο μητρικό γάλα για 48 ώρες μετά από μία άπαξ δόση Φλουκοναζόλη 150 mg. Η φλουκοναζόλη ανιχνεύθηκε στο μητρικό γάλα σε μία μέση συγκέντρωση περίπου 98% αυτής στο μητρικό πλάσμα. Η μέση τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης στο μητρικό γάλα ήταν 2,61 mg/L στις 5,2 ώρες μετά τη δόση. Η υπολογισμένη ημερήσια δόση φλουκοναζόλης για το βρέφος από το μητρικό γάλα (υποθέτοντας μια μέση κατανάλωση γάλακτος 150 ml/kg/ημέρα) βάσει της μέσης τιμής της μέγιστης συγκέντρωσης στο γάλα είναι 0,39 mg/kg/ημέρα, η οποία είναι περίπου 40% της συνιστώμενης νεογνικής δόσης (ηλικίας < 2 εβδομάδων) ή 13% της συνιστώμενης βρεφικής δόσης για την καντιντίαση των βλεννογόνων.

Φαρμακοκινητική σε παιδιά

Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5 μελέτες: 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν άπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις και μία μελέτη που διεξήχθη σε πρόωρα νεογνά. Τα δεδομένα από μία μελέτη δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών στη φαρμακοτεχνική μορφή σε κάποιο σημείο στη διάρκεια της μελέτης. Επιπρόσθετα δεδομένα ήταν διαθέσιμα από μία μελέτη παρηγορητικής χρήσης.

Κατόπιν χορηγήσεως 2-8 mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 ετών, βρέθηκε ότι η AUC ήταν περίπου 38 μg•h/ml ανά δοσολογική μονάδα 1 mg/kg. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα κυμαινόταν μεταξύ 15 και 18 ωρών και ο όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγιση 880 ml/kg έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Βρέθηκε υψηλότερος χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση της φλουκοναζόλης από το πλάσμα περίπου 24 ωρών μετά από μία δόση. Αυτός είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ύστερα από μία χορήγηση 3 mg/kg ενδοφλεβίως σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών έως 11 μηνών. Ο όγκος κατανομής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 ml/kg.

Η εμπειρία από τη χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά. Για 12 πρόωρα νεογνά με μέση διάρκεια κυήσεως 28 εβδομάδες, η μέση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 24 ώρες (εύρος τιμών 9-36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά τη γέννηση ήταν 0,9 kg (εύρος τιμών 0,75-1,10 kg). Επτά ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Ο μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζόλης των 6 mg/kg, οι οποίες χορηγούνταν κάθε 72 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής (σε ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμών 44-185) την 1η ημέρα, μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου σε 53 (εύρος τιμών 30-131) την 7η ημέρα και σε 47 (εύρος τιμών 27-68) τη 13η ημέρα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (µg.h/ml) ήταν 271 (εύρος τιμών 173-385) την 1η ημέρα, αυξήθηκε, κατά μέσο όρο, σε 490 (εύρος τιμών 292-734) την 7η ημέρα και μειώθηκε, κατά μέσο όρο, σε 360 (εύρος τιμών 167-566) τη 13η ημέρα. Ο όγκος κατανομής (ml/kg) ήταν 1183 (εύρος τιμών 1070-1470) την 1η ημέρα και αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου στα 1184, κατά μέσο όρο, (εύρος τιμών 510-2130) την 7η ημέρα και στα 1328 (εύρος τιμών 1040-1680) τη 13η ημέρα.

Φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένους

Διεξήχθη μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 22 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν μία δόση 50 mg φλουκοναζόλης από στόματος. Δέκα από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα διουρητικά. Η Cmax ήταν 1,54 µg/ml και επιτεύχθηκε 1,3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η μέση AUC ήταν 76,4 ± 20,3 µg•h/mL και ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 46,2 ώρες. Αυτές οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων είναι υψηλότερες από ανάλογες τιμές που αναφέρθηκαν για υγιείς νεαρούς άρρενες εθελοντές. Η συγχορήγηση διουρητικών δεν μετέβαλλε σημαντικά την ΑUC ή τη Cmax. Επιπροσθέτως, η κάθαρση κρεατινίνης (74 ml/min), το ποσοστό του φαρμάκου που ανακτήθηκε αναλλοίωτο στα ούρα (0-24 h, 22%) και οι εκτιμήσεις της νεφρικής κάθαρσης της φλουκοναζόλης (0,124 ml/min/kg) για τους ηλικιωμένους κυμαινόταν, σε γενικές γραμμές, σε χαμηλότερα επίπεδα από τα αντίστοιχα των εθελοντών νεαρής ηλικίας. Συνεπώς, η μεταβολή της διάθεσης της φλουκοναζόλης στους ηλικιωμένους φαίνεται πως συνδέεται με χαρακτηριστικά μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συγκεκριμένη ομάδα.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζολίου, κωδικός ATC: J02AC01. ### Μηχανισμός δράσης Η φλουκοναζόλη ανήκει στην ομάδα των αντιμυκητιασικών παραγώγων τριαζολίου. Ο κύριος μηχανισμός δράσης της είναι η…