FUXILIDIN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζολίου, κωδικός ATC: J02AC01.

Μηχανισμός δράσης

Η φλουκοναζόλη ανήκει στην ομάδα των αντιμυκητιασικών παραγώγων τριαζολίου. Ο κύριος μηχανισμός δράσης της είναι η αναστολή της εξαρτημένης από το κυτόχρωμα P450 14α-απομεθυλίωσης της λανοστερόλης, ενός απαραίτητου βήματος στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης στους μύκητες. Η συσσώρευση των 14α-μεθυλικών στερολών συσχετίζεται με την επακόλουθη απώλεια της εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων και μπορεί να ευθύνεται για την αντιμυκητιασική δράση της φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρουσιάζει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τα ένζυμα του κυτοχρώματος P-450 των μυκήτων από ό,τι για διάφορα ενζυμικά συστήματα του κυτοχρώματος P-450 των θηλαστικών. Η φλουκοναζόλη χορηγούμενη σε δόση 50 mg ημερησίως μέχρι 28 ημέρες, βρέθηκε ότι δεν επηρεάζει τις πυκνότητες της τεστοστερόνης του πλάσματος στους άνδρες ή τις πυκνότητες των στεροειδών στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η χορήγηση δόσεων φλουκοναζόλης 200 mg έως 400 mg ημερησίως δεν έχει κλινικώς σημαντική επίδραση επί των επιπέδων των ενδογενών στεροειδών ή επί της διεγερτικής ανταπόκρισης στην ACTH σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες αλληλεπίδρασης με την αντιπυρίνη υποδεικνύουν ότι άπαξ ή πολλαπλές δόσεις 50 mg φλουκοναζόλης δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό της ουσίας αυτής.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Ευαισθησία in vitro: Η φλουκοναζόλη παρουσιάζει αντιμυκητιασική δραστικότητα έναντι των περισσότερων κλινικά συχνών ειδών Candida (συμπεριλαμβανομένων των C. albicans, C. parapsilosis και C. tropicalis). Η C. glabrata παρουσιάζει μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη, ενώ η C. krusei και η C. auris έχουν αντοχή στη φλουκοναζόλη. Έχει επίσης in vitro δραστικότητα έναντι του Cryptococcus neoformans και του Cryptococcus gattii, καθώς και έναντι των ενδημικών ευρωτομυκήτων Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum και Paracoccidioides brasiliensis.
• Σχέση Φαρμακοκινητικής/Φαρμακοδυναμικής: Σε μελέτες σε ζώα, υπάρχει συσχετισμός μεταξύ των τιμών MIC και της αποτελεσματικότητας έναντι πειραματικών μυκητιάσεων οφειλόμενων σε είδη Candida. Σε κλινικές μελέτες, υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της AUC και της δόσης της φλουκοναζόλης σε αναλογία περίπου 1:1.
• Μηχανισμοί αντοχής: Τα είδη Candida έχουν αναπτύξει έναν αριθμό μηχανισμών αντοχής στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζολών (μετάλλαξη, αυξημένη παραγωγή ενζύμου, μηχανισμοί εκροής φαρμάκου ή ανάπτυξη αντισταθμιστικών μονοπατιών). Έχουν υπάρξει αναφορές επιλοίμωξης με είδη Candida εκτός της C. albicans, τα οποία συχνά έχουν εγγενώς μειωμένη ευαισθησία (C. glabrata) ή αντοχή στη φλουκοναζόλη (π.χ. C. krusei, C. auris).
• Όρια ευαισθησίας (σύμφωνα με τη EUCAST):

S = Ευαίσθητο, R = Ανθεκτικό A = Τα όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος έχουν προσδιοριστεί κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη στα οποία δεν έχουν δοθεί συγκεκριμένα όρια ευαισθησίας. – = Ο έλεγχος ευαισθησίας δεν συνιστάται καθώς το είδος δεν αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με το φάρμακο.

• = Ως σύνολο η C. glabrata βρίσκεται στην κατηγορία Ι. Οι MICs έναντι της C. glabrata πρέπει να ερμηνεύονται ως αντοχή όταν υπερβαίνουν τα 16 mg/L. Η κατηγορία ευαίσθητο (≤0,001 mg/L) είναι απλώς για να αποφευχθεί η εσφαλμένη ταξινόμηση των στελεχών “I” ως στελεχών “S”. Ι - Ευαίσθητο, αυξημένη έκθεση (Susceptible, increased exposure): Ένας μικροοργανισμός κατηγοριοποιείται ως Ευαίσθητος, αυξημένη έκθεση, όταν υπάρχει μεγάλη πιθανότητα θεραπευτικής επιτυχίας επειδή η έκθεση στον παράγοντα αυξάνεται προσαρμόζοντας το δοσολογικό σχήμα ή από τη συγκέντρωσή του στο σημείο της λοίμωξης.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιες μετά από χορήγηση τόσο ενδοφλεβίως όσο και από στόματος.

Απορρόφηση

Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλώς μετά από χορήγηση από το στόμα, οι δε πυκνότητές της στο πλάσμα (και η συστηματική βιοδιαθεσιμότητά της) υπερβαίνουν το 90% των πυκνοτήτων που επιτυγχάνονται κατόπιν ενδοφλεβίου χορήγησης. Η απορρόφηση της φλουκοναζόλης από το στόμα δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος σε κατάσταση νηστείας επιτυγχάνονται μετά από 0,5-1,5 ώρες μετά τη χορήγησή της. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι ανάλογες προς τη δόση. Ενενήντα τοις εκατό τα επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης επιτυγχάνονται κατά την 4-5 ημέρα με πολλαπλή δοσολογία μια φορά την ημέρα. Η χορήγηση μιας δόσης εφόδου (την ημέρα 1) διπλάσιας από τη συνήθη ημερήσια δόση επιτρέπει στα επίπεδα στο πλάσμα να φτάσουν τα 90% στα επίπεδα σταθερής κατάστασης έως την ημέρα 2.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου ίσος προς την ολική ποσότητα του ύδατος στον οργανισμό. Η δέσμευση του φαρμάκου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρή (11-12%). Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διάχυση εντός όλων των υγρών του σώματος στα οποία μελετήθηκε. Τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στον σίελο και στα πτύελα είναι παρόμοια με τα επίπεδα στο πλάσμα. Σε ασθενείς με μυκητιασική μηνιγγίτιδα, τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) είναι περίπου 80% των αντίστοιχων επιπέδων στο πλάσμα. Υψηλή συγκέντρωση φλουκοναζόλης στο δέρμα, υψηλότερες των συγκεντρώσεων του ορού, επιτυγχάνονται στην κερατίνη στοιβάδα, στην επιδερμίδα/δερμίδα και στους εκκρινείς ιδρωτοποιούς αδένες. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κερατίνη στοιβάδα. Με δόσεις 50 mg άπαξ ημερησίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης μετά από 12 ημέρες ήταν 73 μg/g και 7 ημέρες μετά τη λήξη της θεραπείας παρέμεινε ίση με 5,8 μg/g. Με δόση 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κερατίνη στοιβάδα, την έβδομη ημέρα, ήταν 23,4 μg/g και 7 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση παρέμεινε ίση με 7,1 μg/g. Η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στα νύχια, μετά από διάστημα 4 μηνών χορήγησης 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, ήταν 4,05 μg/g σε υγιή και 1,8 μg/g σε μη υγιή νύχια, ενώ η φλουκοναζόλη εξακολουθούσε να είναι μετρήσιμη σε δείγματα νυχιών 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.

Βιομετασχηματισμός

Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται σε μικρό μόνο βαθμό. Από μία ραδιενεργό δόση, μόνο το 11% απεκκρίνεται σε αλλοιωμένη μορφή στα ούρα. Η φλουκοναζόλη είναι εκλεκτικός αναστολέας των ισοενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Επίσης, η φλουκοναζόλη είναι αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής είναι η νεφρική απέκκριση, με περίπου 80% της χορηγούμενης δόσης να εμφανίζεται στα ούρα ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι ανάλογη με την κάθαρση κρεατινίνης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταβολιτών στην κυκλοφορία. Ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή από το πλάσμα παρέχει τη δυνατότητα για θεραπεία άπαξ δόσεως στην κολπική καντιντίαση και για τη χορήγηση μία φορά την ημέρα και μία φορά την εβδομάδα για τις υπόλοιπες ενδείξεις.

Φαρμακοκινητική στη νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (GRF < 20 ml/min), ο χρόνος ημισείας ζωής αυξήθηκε από 30 σε 98 ώρες. Επομένως, χρειάζεται μείωση της δόσης. Η φλουκοναζόλη απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και, σε μικρότερο βαθμό, με περιτοναϊκή κάθαρση. Μετά από εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες, περίπου 50% της φλουκοναζόλης αποβάλλεται από το αίμα.

Φαρμακοκινητική κατά το θηλασμό

Μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 10 γυναίκες που θήλαζαν, οι οποίες είχαν σταματήσει προσωρινά ή μόνιμα το θηλασμό στα βρέφη τους, εκτίμησε τις συγκεντρώσεις της φλουκοναζόλης στο πλάσμα και στο μητρικό γάλα για 48 ώρες μετά από μία άπαξ δόση φλουκοναζόλης 150 mg. Η φλουκοναζόλη ανιχνεύθηκε στο μητρικό γάλα σε μία μέση συγκέντρωση περίπου 98% αυτής στο μητρικό πλάσμα. Η μέση τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης στο μητρικό γάλα ήταν 2,61 mg/L στις 5,2 ώρες μετά τη δόση. Η υπολογισμένη ημερήσια δόση φλουκοναζόλης για το βρέφος από το μητρικό γάλα (υποθέτοντας μια μέση κατανάλωση γάλακτος 150 ml/kg/ημέρα) βάσει της μέσης τιμής της μέγιστης συγκέντρωσης στο γάλα είναι 0,39 mg/kg/ημέρα, η οποία είναι περίπου 40% της συνιστώμενης νεογνικής δόσης (ηλικίας < 2 εβδομάδων) ή 13% της συνιστώμενης βρεφικής δόσης για την καντιντίαση των βλεννογόνων.

Φαρμακοκινητική σε παιδιά

Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5 μελέτες: 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθήκαν άπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις και μία μελέτη που διεξήχθη σε πρόωρα νεογνά. Τα δεδομένα από μία μελέτη δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών στη φαρμακοτεχνική μορφή σε κάποιο σημείο στη διάρκεια της μελέτης. Επιπρόσθετα δεδομένα ήταν διαθέσιμα από μία μελέτη παρηγορητικής χρήσης. Κατόπιν χορηγήσεως 2-8 mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 ετών, βρέθηκε ότι η AUC ήταν 38 μg•h/ml ανά δοσολογική μονάδα 1 mg/kg. Ο μέσος χρόνος ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα κυμαινόταν μεταξύ 15 και 18 ωρών και ο όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγιση 880 ml/kg έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Έπειτα από άπαξ χορήγηση βρέθηκε ότι ο χρόνος ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ήταν υψηλότερος φτάνοντας τις 24 ώρες περίπου. Αυτός είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ύστερα από άπαξ χορήγηση 3 mg/kg ενδοφλεβίως σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών έως 11 μηνών. Ο όγκος κατανομής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 ml/kg. Η εμπειρία από τη χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά. Για 12 πρόωρα νεογνά με μέση διάρκεια κυήσεως 28 εβδομάδες, η μέση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 24 ώρες (εύρος τιμών 9-36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά τη γέννηση ήταν 0,9 kg (εύρος τιμών 0,75-1,10 kg). Επτά ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Ο μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζόλης των 6 mg/kg, οι οποίες χορηγούνταν κάθε 72 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής (σε ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμών 44-185) την 1η ημέρα, μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου σε 53 (εύρος τιμών 30-131) την 7η ημέρα και σε 47 (εύρος τιμών 27-68) τη 13η ημέρα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (μg.h/ml) ήταν 271 (εύρος τιμών 173-385) την 1η ημέρα, αυξήθηκε, κατά μέσο όρο, σε 490 (εύρος τιμών 292-734) την 7η ημέρα και μειώθηκε, κατά μέσο όρο, σε 360 (εύρος τιμών 167-566) τη 13η ημέρα. Ο όγκος κατανομής (ml/kg) ήταν 1183 (εύρος τιμών 1070-1470) την 1η ημέρα και αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου στα 1184, κατά μέσο όρο, (εύρος τιμών 510-2130) την 7η ημέρα και στα 1328 (εύρος τιμών 1040-1680) τη 13η ημέρα.

Φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένους

Διεξήχθη μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 22 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν μία άπαξ δόση 50 mg φλουκοναζόλης από το στόμα. Δέκα από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα διουρητικά. Η Cmax ήταν 1,54 µg/ml και επιτεύχθηκε 1,3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η μέση AUC ήταν 76,4 ± 20,3 µg•h/mL και ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 46,2 ώρες. Αυτές οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων είναι υψηλότερες από ανάλογες τιμές που αναφέρθηκαν για υγιείς νεαρούς άρρενες εθελοντές. Η συγχορήγηση διουρητικών δεν μετέβαλλε σημαντικά την ΑUC ή τη Cmax. Επιπροσθέτως, η κάθαρση κρεατινίνης (74 ml/min), το ποσοστό του φαρμάκου που ανακτήθηκε αναλλοίωτο στα ούρα (0-24 h, 22%) και οι εκτιμήσεις της νεφρικής κάθαρσης της φλουκοναζόλης (0,124 ml/min/kg) για τους υπερήλικες κυμαινόταν, σε γενικές γραμμές, σε χαμηλότερα επίπεδα από τα αντίστοιχα των εθελοντών νεαρής ηλικίας. Συνεπώς, η μεταβολή της διάθεσης της φλουκοναζόλης στους υπερήλικες φαίνεται πως συνδέεται με χαρακτηριστικά μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συγκεκριμένη ομάδα.