GRAMOKIL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακά, Μακρολίδια, Κωδικός ATC: J01FA10

Μηχανισμός δράσης

Η αζιθρομυκίνη είναι το πρώτο αντιβιοτικό μιας υποομάδας των μακρολιδίων, γνωστής ως αζαλίδες, και η οποία είναι χημικά διαφορετική από την ερυθρομυκίνη. Χημικώς λαμβάνεται από την προσθήκη ενός ατόμου αζώτου στο λακτονικό δακτύλιο της erythromycin A. Η χημική ονομασία της αζιθρομυκίνης είναι 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Το μοριακό της βάρος είναι 749,0.

Ο μηχανισμός δράσης της αζιθρομυκίνης συνίσταται στην αναστολή της σύνθεσης των πρωτεϊνών από τα μικρόβια κατόπιν σύνδεσής της με τη ριβοσωμιακή υπομονάδα 50s και παρεμποδίσεως της μετατοπίσεως των πεπτιδίων χωρίς να επηρεάζει τη σύνθεση των πολυνουκλεοτιδίων.

Η αζιθρομυκίνη παρουσιάζει δραστικότητα in vitro εναντίον μεγάλης ποικιλίας μικροοργανισμών περιλαμβανομένων και των ακολούθων:

• Θετικοί κατά Gram αερόβιοι μικροοργανισμοί: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (ομάδα Α των β-αιμολυτικών στρεπτοκόκκων), Streptococcus pneumoniae, α-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι (ομάδα πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων) και άλλα είδη στρεπτοκόκκων, καθώς και το Corynebacterium diphteriae. Η αζιθρομυκίνη παρουσιάζει διασταυρούμενη αντοχή με ανθεκτικά στην ερυθρομυκίνη θετικά κατά Gram στελέχη, περιλαμβανομένων του Streptococcus faecalis (εντερόκοκκος) και των περισσοτέρων στελεχών των ανθεκτικών στη μεθυκιλλίνη σταφυλοκόκκων.
• Αρνητικά κατά Gram αερόβια μικρόβια: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, είδη Acinetobacter, είδη Yersinia, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, είδη Shigella, είδη Pasteurella, Vibrio cholerae και parahaemolyticus, Plesiomonas shigelloides. Η δραστικότητα εναντίον των Escherichia coli, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, ειδών Enterobacter, Aeromonas hydrophila και ειδών Klebsiella ποικίλλει και γι’ αυτό πρέπει να γίνονται δοκιμασίες ευαισθησίας. Είδη Proteus, είδη Serratia, είδη Morganella και η Pseudomonas aeruginosa, είναι συνήθως ανθεκτικά στο αντιβιοτικό.
• Αναερόβια μικρόβια: Bacteroides fragilis και είδη βακτηριδοειδών, Clostridium perfringens, είδη Peptococcus και είδη Peptostreptococcus, Fusobacterium necrophorum και Propionibacterium acnes.
• Μικροοργανισμοί υπεύθυνοι για τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα: Η αζιθρομυκίνη είναι δραστική εναντίον της Chlamydia trachomatis και εμφανίζει επίσης καλή δραστικότητα εναντίον των μικροοργανισμών Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae και Haemophilus ducreyi.
• Άλλοι μικροοργανισμοί: Borrelia burgdorferi (παράγων της νόσου του Lyme), Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, είδη Campylobacter και Listeria monocytogenes.

Μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής

Υπάρχουν δύο κύριοι παράγοντες που καθορίζουν την αντοχή του Streptococcus pneumoniae και Streptococcus pyogenes που έχουν απομονωθεί από κλινικά δείγματα: τα γονίδια mef και erm. Το γονίδιο mef κωδικοποιεί μία αντλία ροής, η οποία μεσολαβεί στο μηχανισμό ανάπτυξης αντοχής μόνο στα μακρολίδια με 14-μελή και 15-μελή λακτονικό δακτύλιο. Το γονίδιο mef έχει περιγραφεί σε ποικιλία άλλων ειδών. Το γονίδιο erm κωδικοποιεί μία 23S-rRNA μεθυλτρανσφεράση, η οποία προσθέτει μεθυλικές ομάδες στην αδενίνη 2058 του 23S-rRNA (σύστημα αρίθμησης: με βάση το rRNA της E.coli). Το μεθυλιωμένο νουκλεοτίδιο βρίσκεται στην περιοχή V και έχει βρεθεί να αλληλεπιδρά εκτός από τα μακρολίδια και με τις λινκοζαμίδες και τη streptogramin Β, έχοντας ως αποτέλεσμα ένα φαινότυπο γνωστό ως αντοχή MLSB. Τα γονίδια erm(Β) και erm(Α) έχουν απομονωθεί από κλινικά δείγματα του Streptococcus pneumoniae και του Streptococcus pyogenes.

Η αντλία AcrAB-TolC στον Haemophilus influenzae είναι υπεύθυνη για τις εγγενείς υψηλότερες τιμές ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) στα μακρολίδια.

Σε κλινικά στελέχη, μεταλλάξεις στο 23S-rRNA, ειδικά στα νουκλεοτίδια 2057-2059 ή 2611, στην περιοχή V, ή μεταλλάξεις σε ριβοσωμιακές πρωτεΐνες L4 ή L22, είναι σπάνιες.

Όρια MIC

Τα συνιστώμενα όρια ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης MIC (μg/ml) για την αζιθρομυκίνη είναι:

• Haemophilus spp.: Ευαίσθητα (S) ≤ 4 χωρίς σύσταση για όρια ανθεκτικότητας*
• Στρεπτόκοκκοι συμπεριλαμβανομένων των Streptococcus pneumoniae και Streptococcus pyogenes: S≤ 0,5, Ανθεκτικά (R) ≥ 2

*Επί του παρόντος, η απουσία δεδομένων για ανθεκτικά στελέχη αποκλείει τον καθορισμό οποιαδήποτε κατηγορίας άλλης από αυτής των ευαίσθητων στελεχών. Εάν στελέχη δίνουν αποτελέσματα MIC διαφορετικά από αυτά των ευαίσθητων στελεχών, τότε αυτά πρέπει να αποσταλούν σε ένα εργαστήριο αναφοράς για περαιτέρω δοκιμασίες.

Δεδομένα μικροβιολογικής ευαισθησίας

Ο επιπολασμός της επίκτητης αντοχής ενδέχεται να ποικίλει γεωγραφικά ή χρονικά για επιλεγμένα είδη και είναι επιθυμητή η παροχή πληροφοριών σχετικά με την αντοχή τοπικά, ειδικά κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όταν η επικράτηση της ανθεκτικότητας σε τοπικό επίπεδο είναι τέτοια, ώστε η χρησιμότητα του φαρμάκου να τίθεται υπό αμφισβήτηση τουλάχιστον για ορισμένους τύπους λοιμώξεων, είναι αναγκαίο να ζητείται η συμβουλή εμπειρογνωμόνων.

Τα δεδομένα in vitro ευαισθησίας δεν συσχετίζονται πάντα με την κλινική αποτελεσματικότητα.

Συνήθη ευαίσθητα στελέχη

• Αερόβια Gram-θετικά βακτήρια:
  • Staphylococcus aureus
  • Streptococcus agalactiae
  • Στρεπτόκοκκοι (oμάδες C, F, G) και πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι (Viridans group Streptococci).
• Αερόβια Gram-αρνητικά βακτήρια:
  • Bordetella pertussis
  • Haemophilus ducreyi
  • Haemophilus influenzae*$
  • Haemophilus parainfluenzae*$
  • Legionella pneumophila
  • Moraxella catarrhalis*
  • Neisseria gonorrhoeae.
• Άλλα:
  • Chlamydophila pneumoniae*
  • Chlamydia trachomatis
  • Mycoplasma pneumoniae*
  • Ureaplasma urealyticum.

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή ενδέχεται να αποτελεί πρόβλημα:

• Αερόβια Gram-θετικά βακτήρια:
  • Streptococcus pneumoniae*
  • Streptococcus pyogenes*

Σημείωση: η αζιθρομυκίνη παρουσιάζει διασταυρούμενη αντοχή με Gram-θετικά στελέχη ανθεκτικά στην ερυθρομυκίνη.

Κληρονομικά ανθεκτικοί μικροοργανισμοί:

• Enterobacteriaceae

• Pseudomonas

• Είδη των οποίων η ευαισθησία έχει αποδειχθεί με κλινικές δοκιμές $ Είδη με φυσική ενδιάμεση ευαισθησία

Κλινικά φαρμακολογικά δεδομένα

• Θεραπεία εξωνοσοκομειακής πνευμονίας

  • Σε μια ανοικτή, μη συγκριτική μελέτη, οι ασθενείς ελάμβαναν, για τη θεραπεία εξωνοσοκομειακής πνευμονίας, αζιθρομυκίνη σε ενδοφλέβια έγχυση (για 2 έως 5 ημέρες) ακολουθούμενη από αζιθρομυκίνη από του στόματος (ώστε να ολοκληρωθεί συνολική θεραπεία 7 έως 10 ημερών). Τα ποσοστά κλινικής επιτυχίας (ίαση και βελτίωση) στις 10-14 ημέρες μετά τη θεραπεία ήταν 88% (74/84) και στις 4-6 εβδομάδες ήταν 86% (73/85) μεταξύ των κατάλληλων προς αξιολόγηση ασθενών.
  • Σε μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη της αζιθρομυκίνης (ενδοφλεβίως ακολουθούμενη με από του στόματος θεραπεία) έναντι κεφουροξίμης (ενδοφλεβίως ακολουθούμενη με από του στόματος θεραπεία, με ερυθρομυκίνη όταν απαιτείτο) για την θεραπεία εξωνοσοκομειακής πνευμονίας, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο θεραπειών.
  • Οι δύο αυτές μελέτες έδειξαν ένα συνολικό ποσοστό ίασης για ασθενείς ορολογικά θετικούς για Legionella pneumonophila ίσο με 84% (16/19). Επιπρόσθετα, σε μια ανοικτή, μη συγκριτική μελέτη, ασθενείς οι οποίοι είχαν διαγνωσθεί θετικοί για Legionella pneumoniphila (οροομάδα 1), χρησιμοποιώντας μία ειδική διαγνωστική μέθοδο αντιγόνου στα ούρα, αντιμετωπίστηκαν με ενδοφλέβια αζιθρομυκίνη την οποία ακολούθησε αζιθρομυκίνη από του στόματος. Στις 10-14 ημέρες, οι 16 από τους 17 ασθενείς που αξιολογήθηκαν είχαν κλινικά ιαθεί και στις 4-6 εβδομάδες και οι 20 από τους 20 ασθενείς που αξιολογήθηκαν είχαν κλινικά ιαθεί.

• Θεραπεία της φλεγμονώδους νόσου της πυέλου

  • Τα αποτελέσματα μιας ανοιχτής μελέτης υποδηλώνουν ότι τρία θεραπευτικά σχήματα (αζιθρομυκίνη έναντι αζιθρομυκίνης/μετρονιδαζόλης έναντι δοξυκυκλίνης, μετρονιδαζόλης, κεφοξίνης και προβενεσίδης) ήταν συγκρίσιμα ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε ασθενείς με οξεία φλεγμονώδη νόσο της πυέλου. Σε μία άλλη ανοικτή, συγκριτική μελέτη σε ασθενείς με οξεία φλεγμονώδη νόσο της πυέλου, οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με ενδοφλέβια/από του στόματος χορήγηση αζιθρομυκίνης, έναντι ενδοφλέβιας αζιθρομυκίνης σε συνδυασμό με ενδοφλέβια/από του στόματος μετρονιδαζόλη, έναντι από του στόματος δοξυκυκλίνη σε συνδυασμό με ενδοφλέβια/από του στόματος αμοξυκιλλίνη με κλαβουλανικό οξύ. Αυτά τα θεραπευτικά σχήματα ήταν επίσης συγκρίσιμα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Τα δεδομένα από αυτές τις μελέτες έδειξαν ένα συνολικό ποσοστό κλινικής επιτυχίας (ιαθέντες και με βελτίωση ασθενείς) ≥97% σε όλες τις ομάδες, στο τέλος της θεραπείας, με ποσοστό εκρίζωσης των παθογόνων μικροοργανισμών ≥96%. Μετά από παρακολούθηση, ποσοστό ≥90% των παθογόνων είχαν εκριζωθεί.

Απορρόφηση/Κατανομή

Μετά τη χορήγηση από το στόμα στον άνθρωπο, η αζιθρομυκίνη κατανέμεται ευρέως στο σώμα και η βιοδιαθεσιμότητα της είναι περίπου 37%. Η χορήγηση καψακίων αζιθρομυκίνης μετά από ένα κύριο γεύμα μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα τουλάχιστον κατά 50%. Ο απαιτούμενος χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα είναι 2-3 ώρες.

Σε ασθενείς με εξωνοσοκομειακή πνευμονία, οι οποίοι νοσηλεύθηκαν σε νοσοκομείο και ελάμβαναν καθημερινά εφάπαξ ωριαίες ενδοφλέβιες εγχύσεις 500 mg αζιθρομυκίνης επί 2 έως 5 ημέρες, σε συγκεντρώσεις 2 mg/ml, το εύρος των μέσων μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Cmax±S.D.) που επιτεύχθηκε ήταν 3,63±1,60μg/ml, ενώ η ελάχιστη συγκέντρωση (Ctrough) του 24ώρου ήταν 0,20±0,15μg/ml και η AUC24 ήταν 9,60±4,80μg∙h/ml.

Σε υγιείς εθελοντές οι οποίοι λάμβαναν 3ωρη ενδοφλέβια έγχυση 500 mg αζιθρομυκίνης σε συγκέντρωση 1 mg/ml, οι τιμές της μέσης Cmax, της ελάχιστης συγκέντρωσης του 24ώρου και της AUC24, ήταν αντίστοιχα 1,14±0,14 μg/ml, 0,18±0,02μg/ml και 8,03±0,86μg∙h/ml.

Μελέτες σε πειραματόζωα απέδειξαν την ύπαρξη υψηλών συγκεντρώσεων αζιθρομυκίνης στα φαγοκύτταρα. Σε πειραματικά μοντέλα, υψηλότερες συγκεντρώσεις αζιθρομυκίνης ελευθερώνονται κατά τη διάρκεια ενεργού φαγοκυττάρωσης σε σχέση με μη διεγερθέντα φαγοκύτταρα. Στα μοντέλα πειραματοζώων αυτό έχει ως αποτέλεσμα να προκύπτουν υψηλές συγκεντρώσεις αζιθρομυκίνης στο σημείο της λοίμωξης.

Φαρμακοκινητικές μελέτες απέδειξαν την ύπαρξη σημαντικά υψηλότερων επιπέδων αζιθρομυκίνης στους ιστούς σε σχέση με το πλάσμα (μέχρι 50 φορές μεγαλύτερες της μέγιστης παρατηρηθείσης συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα) γεγονός που υποδεικνύει ότι το φάρμακο δεσμεύεται σε μεγάλο ποσοστό από τους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στους ιστούς-στόχους όπως είναι οι πνεύμονες, οι αμυγδαλές και ο προστάτης υπερβαίνουν τις ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MIC90) για τα πιθανά παθογόνα μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης του φαρμάκου 500 mg. Υψηλές συγκεντρώσεις αζιθρομυκίνης βρέθηκαν σε ιστούς του γεννητικού συστήματος της γυναίκας («γυναικολογικό ιστό») 96 ώρες μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 500 mg αζιθρομυκίνης.

Παρατηρήθηκαν υψηλότερες συγκεντρώσεις αζιθρομυκίνης στους ιστούς απ’ότι στο πλάσμα. Οι υψηλές συγκεντρώσεις στους ιστούς δεν πρέπει να θεωρείται ότι συνδέονται ποσοτικά με την κλινική αποτελεσματικότητα. Η αντιμικροβιακή δράση της αζιθρομυκίνης είναι pH-εξαρτώμενη και φαίνεται να μειώνεται με την αύξηση του pH. Ωστόσο, η εκτεταμένη κατανομή του φαρμάκου στους ιστούς ενδέχεται να σχετίζεται με την κλινική αποτελεσματικότητα.

Μεταβολισμός/Απέκκριση

Σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων σε 12 υγιείς εθελοντές χορηγώντας ένα ωριαίο ενδοφλέβιο δοσολογικό σχήμα 500 mg (1 mg/ml) επί πέντε ημέρες, το ποσοστό της χορηγηθείσας δόσης της αζιθρομυκίνης που απεκκρίθηκε στα ούρα σε 24 ώρες ήταν περίπου 11% μετά την 1η δόση και 14% μετά την 5η δόση. Οι τιμές αυτές είναι μεγαλύτερες από το αναφερθέν ποσοστό 6% που απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα μετά από χορήγηση αζιθρομυκίνης από το στόμα. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της αποβολής του φαρμάκου από το πλάσμα εκφράζει με ακρίβεια τον χρόνο ημιζωής της αποβολής του από τους ιστούς, που είναι 2-4 ημέρες. Η απέκκριση από τη χολή αποτελεί την κύρια οδό απέκκρισης του αμετάβλητου φαρμάκου, μετά από χορήγηση από το στόμα.

Πολύ ψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου υπό αμετάβλητη μορφή ανευρίσκονται στη χολή, μαζί με 10 μεταβολίτες που σχηματίζονται με Ν- και Ο-απομεθυλίωση, με υδροξυλίωση του δακτυλίου της δεσοζαμίνης και των άγλυκων δακτυλίων και με αποσύζευξη του σακχάρου κλαδινόζη. Η σύγκριση των συγκεντρώσεων στους ιστούς με τη χρησιμοποίηση της χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης και μικροβιολογικών αναλυτικών μεθόδων υποδεικνύει ότι οι μεταβολίτες δεν παίζουν κανένα ρόλο στην αντιμικροβιακή δραστικότητα της αζιθρομυκίνης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

• Ηλικιωμένοι:
  • Σε ηλικιωμένους εθελοντές (ηλικίας > 65 ετών) παρατηρήθηκε ελαφρά αύξηση των τιμών AUC μετά θεραπεία 5 ημερών σε σχέση με νέους εθελοντές (ηλικίας < 40 ετών), αλλά η αύξηση αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική και ως εκ τούτου δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του φαρμάκου.
• Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια:
  • Η φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (GFR 10-80 ml/min), δεν επηρεάστηκε μετά από εφάπαξ δόση 1,0 g αζιθρομυκίνης άμεσης αποδέσμευσης συγκριτικά με ασθενείς που έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν στην AUC0-120 (8,8 mg × hr/ml έναντι 11,7 mg × hr/ml), Cmax (1,0 mg/ml έναντι 1,6 mg/ml) και CLr (2,3 ml/min/kg έναντι 0,2 ml/min/kg) μεταξύ της ομάδας ατόμων με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR <10 ml/min) και της ομάδας ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
• Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια:
  • Σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία Α) έως μέτρια (κατηγορία Β) ηπατική βλάβη, δεν υπάρχουν ενδείξεις σημαντικής μεταβολής της φαρμακοκινητικής της αζιθρομυκίνης στον ορό σε σχέση με εκείνους που παρουσιάζουν φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Στους ασθενείς αυτούς η νεφρική κάθαρση της αζιθρομυκίνης εμφανίζεται αυξημένη, πιθανώς για να εξισορροπήσει τη μειωμένη ηπατική κάθαρση.

Απορρόφηση/Κατανομή Μετά τη χορήγηση από το στόμα στον άνθρωπο, η αζιθρομυκίνη κατανέμεται ευρέως στο σώμα και η βιοδιαθεσιμότητα της είναι περίπου 37%. Η χορήγηση καψακίων αζιθρομυκίνης μετά από ένα κύριο γεύμα μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα…