LENALIDOMIDE/GRINDEKS

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα ανοσοκατασταλτικά. Κωδικός ATC: L04AX04

Μηχανισμός δράσης

Η λεναλιδομίδη δεσμεύεται άμεσα με το cereblon, ένα συστατικό του ενζυμικού συμπλέγματος της Ε3 λιγάσης της ουβικουιτίνης, οδηγώντας στην ουβικουιτινοποίηση και αποικοδόμηση των πρωτεϊνών υποστρωμάτων Αίολος και Ίκαρος, με αποτέλεσμα άμεσες κυτταροτοξικές και ανοσορυθμιστικές επιδράσεις. Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και ενισχύει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων, ενισχύει την ανοσία μέσω Τ και NK κυττάρων, και αυξάνει τον αριθμό τους. Επιπλέον, αναστέλλει την αγγειογένεση και προάγει την ερυθροποίηση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q): Αναστέλλει εκλεκτικά τον μη φυσιολογικό κλώνο αυξάνοντας την απόπτωση των κυττάρων με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q).
• Συνδυασμός λεναλιδομίδης και ριτουξιμάμπης: Αυξάνει την εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρομεσολαβούμενη κυτταροτοξικότητα (ADCC) και την άμεση απόπτωση των καρκινικών κυττάρων στα κύτταρα του οζώδους λεμφώματος.
• Αγγειογενετικές και ερυθροποιητικές ιδιότητες: Αναστέλλει την αγγειογένεση αποκλείοντας τη μετανάστευση και την προσκόλληση των ενδοθηλιακών κυττάρων και τη δημιουργία μικροαγγείων, επαυξάνει την παραγωγή εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης από τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα CD34+, και αναστέλλει την παραγωγή κυτοκινών που προάγουν τη φλεγμονή (π.χ. TNF-α και IL-6) από τα μονοκύτταρα.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η λεναλιδομίδη είναι ένα ρακεμικό μίγμα με ασύμμετρο άτομο άνθρακα. Είναι γενικά περισσότερο διαλυτή σε οργανικούς διαλύτες αλλά εμφανίζει τη μέγιστη διαλυτότητα σε διάλυμα 0,1 N HCl.

Απορρόφηση

• Απορροφάται γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση, με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται μεταξύ 0,5 και 2 ωρών.
• Η Cmax και η AUC αυξάνονται αναλογικά με τις αυξήσεις στη δόση.
• Οι πολλαπλές δόσεις δεν προκαλούν σημαντική συσσώρευση.
• Οι σχετικές εκθέσεις των S- και R-εναντιομέρων ήταν περίπου 56% και 44%, αντιστοίχως.
• Η συγχορήγηση με γεύμα υψηλό σε λίπος και θερμίδες μειώνει την AUC κατά περίπου 20% και τη Cmax κατά 50%. Ωστόσο, μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

• Η δέσμευση στις πρωτεΐνες πλάσματος είναι χαμηλή, με μέση δέσμευση 23% και 29% σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα και υγιείς εθελοντές, αντιστοίχως.
• Είναι παρούσα στο ανθρώπινο σπέρμα (< 0,01% της δόσης).

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

• Δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.
• Δεν έχει ανασταλτική δράση επί των CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ή UGT1A1.
• Δεν είναι υπόστρωμα της ανθρώπινης πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP), των πολυανθεκτικών σε φάρμακα πρωτεϊνών (MRP) μεταφορέων MRP1, MRP2 ή MRP3, των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT) OAT1 και OAT3, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1), των μεταφορέων οργανικών κατιόντων (OCT) OCT1 και OCT2, της πρωτεΐνης εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) MATE1 και των καινοτόμων μεταφορέων οργανικών κατιόντων (OCTN) OCTN1 και OCTN2.
• Δεν έχει ανασταλτική δράση επί της ανθρώπινης αντλίας απέκκρισης χολικών αλάτων (BSEP), της BCRP, της MRP2, του OAT1, του OAT3, του OATP1B1, του OATP1B3 και του OCT2.
• Το μεγαλύτερο μέρος της λεναλιδομίδης αποβάλλεται στα ούρα (90% της συνολικής κάθαρσης), με 4% να αποβάλλεται στα κόπρανα.
• Το 82% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.
• Η νεφρική κάθαρση υπερβαίνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, υποδηλώνοντας ενεργό έκκριση.
• Η υδροξυ-λεναλιδομίδη και η N-ακετυλο-λεναλιδομίδη αντιπροσωπεύουν το 4,59% και το 1,83% της απεκκρινόμενης δόσης, αντίστοιχα.

Ημίσεια ζωή

• Σε δόσεις 5-25 mg/ημέρα, η ημίσεια ζωή στο πλάσμα είναι περίπου 3 ώρες σε υγιείς εθελοντές και κυμαίνεται από 3 έως 5 ώρες σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ή λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ηλικιωμένοι: Η ηλικία δεν επηρεάζει την κάθαρση της λεναλιδομίδης. Συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Καθώς η νεφρική λειτουργία μειώνεται (< 50 ml/min), η συνολική κάθαρση της λεναλιδομίδης μειώνεται αναλογικά.
  • Η AUC αυξήθηκε κατά περίπου 2,5 φορές σε μέτρια δυσλειτουργία, 4 φορές σε σοβαρή και 5 φορές σε ESRD.
  • Η ημίσεια ζωή αυξήθηκε από ~3,5 ώρες σε >9 ώρες σε άτομα με CLcr < 50 ml/min.
  • Η αιμοκάθαρση απομακρύνει περίπου το 30% του φαρμάκου σε μια εφάπαξ 4ωρη συνεδρία.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει την κάθαρση της λεναλιδομίδης. Δεν υπάρχουν δεδομένα για μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
• Άλλοι ενδογενείς παράγοντες: Το σωματικό βάρος, το φύλο, η φυλή και ο τύπος των αιματολογικών κακοηθειών δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην κάθαρση της λεναλιδομίδης σε ενήλικες ασθενείς.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα ανοσοκατασταλτικά. Κωδικός ATC: L04AX04 ### Μηχανισμός δράσης Η λεναλιδομίδη δεσμεύεται άμεσα με το cereblon, ένα συστατικό του ενζυμικού συμπλέγματος της Ε3 λιγάσης της ουβικουιτίνης,…

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η λεναλιδομίδη είναι ένα ρακεμικό μίγμα με ασύμμετρο άτομο άνθρακα. Είναι γενικά περισσότερο διαλυτή σε οργανικούς διαλύτες αλλά εμφανίζει τη μέγιστη διαλυτότητα σε διάλυμα 0,1 N HCl. ### Απορρόφηση * Απορροφάται γρήγορα μετά…