OXALTINA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ενώσεις λευκοχρύσου Κωδικός ATC: L01XA03

Μηχανισμός δράσης

Η οξαλιπλατίνη είναι μία αντινεοπλασματική δραστική ουσία που ανήκει σε μία νέα κατηγορία παραγώγων λευκόχρυσου στα οποία το άτομο του λευκόχρυσου δημιουργεί σύμπλοκο με το 1,2-διαμινοκυκλοεξάνιο («DACH») και με μια οξαλική ομάδα.

Η οξαλιπλατίνη είναι ένα μονό εναντιομερές το (SP-4-2).[(1R, 2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN’] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platinum.

H οξαλιπλατίνη επιδεικνύει ένα ευρύ φάσμα τόσο in vitro κυτταροτοξικότητας όσο και in vivo αντικαρκινικής δράσης, σε διαφορετικά συστήματα μοντέλων όγκων, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων του παχέος εντέρου και του ορθού στον άνθρωπο. Η οξαλιπλατίνη επίσης εμφανίζει in vitro και in vivo δράση σε διάφορα μοντέλα ανθεκτικά στη σισπλατίνη.

Έχει παρατηρηθεί συνεργική κυτταροτοξική δράση σε συνδυασμό με την 5-φθοριοουρακίλη (5-FU), τόσο in vitro όσο και in vivo.

Μελέτες του μηχανισμού δράσης της οξαλιπλατίνης, παρόλο που αυτό δεν έχει ακόμα πλήρως διευκρινιστεί, δείχνουν ότι τα ενυδατωμένα παράγωγα που προέρχονται από τη βιομετατροπή της οξαλιπλατίνης, αλληλεπιδρούν με το DNA σχηματίζοντας ενδο- και διακλωνικές διασταυρούμενες συνδέσεις, αναστέλλοντας με αυτό τον τρόπο τη σύνθεση του DNA, που έχει ως αποτέλεσμα την κυτταροτοξική και την αντικαρκινική δράση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, η αποτελεσματικότητα της οξαλιπλατίνης (δοσολογία των 85 mg/m2 επαναλαμβανόμενη κάθε δύο εβδομάδες) σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) αναφέρεται σε τρεις κλινικές μελέτες:

• Σε θεραπεία πρώτης γραμμής, η συγκριτική μελέτη ΕFC2962, δύο σκελών, φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποίησε 420 ασθενείς είτε σε μονοθεραπεία 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) (LV5FU2, Ν=210) είτε στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης με 5-φθοριοουρακίλη (5- FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) (FOLFOΧ4, Ν=210).
• Σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, η συγκριτική μελέτη ΕFC4584, τριών σκελών, φάσης ΙΙΙ τυχαιοποίησε 821 ασθενείς ανθεκτικούς στο συνδυασμό ιρινοτεκάνης (CΡΤ-11) + 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) είτε στη μονοθεραπεία 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) (LV5FU2, Ν=275), είτε στη μονοθεραπεία οξαλιπλατίνης (Ν=275) ή στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) (FOLFOΧ4, Ν=271).
• Τέλος, η μη ελεγχόμενη μελέτη ΕFC2964 φάσης ΙΙ συμπεριέλαβε ασθενείς ανθεκτικούς στη μονοθεραπεία 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ), οι οποίοι λάμβαναν το συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) (FOLFOΧ4, Ν=57).

Οι δύο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, η ΕFC2962 για τη θεραπεία πρώτης γραμμής και η ΕFC4584 για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, κατέδειξαν έναν σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό ανταπόκρισης και μία παρατεταμένη, ελεύθερη εξέλιξης, επιβίωση (ΡFS)/χρόνο έως την εξέλιξη (ΤΤΡ) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία 5-FU/FΑ.

Στη μελέτη ΕFC4584 που διεξήχθη σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και είναι ανθεκτικοί σε αυτή, η διαφορά στη διάμεση συνολική επιβίωση (ΟS) ανάμεσα στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλης (5-FU)/φυλλινικού οξέος (FΑ) δεν είχε στατιστική σημαντικότητα.

Βαθμός ανταπόκρισης στη FOLFOΧ4 έναντι της LV5FU2

Διάμεση ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (PFS) / Διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη (TTP) FOLFOX4 έναντι LV5FU2

Διάμεση συνολική επιβίωση (OS) υπό FOLFOX4 έναντι LV5FU2

Σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (EFC4584), οι οποίοι ήταν συμπτωματικοί κατά την έναρξη, μια μεγαλύτερη αναλογία των ασθενών που έλαβαν οξαλιπλατίνη/5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FA) εμφάνισαν σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν μόνο 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FA) (27,7% έναντι 14,6%, p < 0,0033).

Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (EFC2962), δεν βρέθηκε κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο θεραπευτικές ομάδες για οποιαδήποτε διάσταση της ποιότητας ζωής. Ωστόσο, οι βαθμολογίες στην ποιότητα ζωής ήταν γενικά καλύτερες στο σκέλος της θεραπείας ελέγχου για τη μέτρηση της γενικής κατάστασης της υγείας και του άλγους και χειρότερες στο σκέλος της οξαλιπλατίνης για ναυτία και έμετο.

Στην επικουρική θεραπεία, η συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙΙ MOSAIC (EFC3313) τυχαιοποίησε 2246 ασθενείς (899 σταδίου II/Dukes B2 και 1347 σταδίου III/Dukes C) μετά την πλήρη εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου του καρκίνου του παχέος εντέρου είτε μόνο σε 5-FU/FA (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675) ή στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5-FU/FA (FOLFOX 4 N=1123, B2/C = 451/672).

EFC 3313 3-χρόνια ελεύθερη νόσου επιβίωση (ITT ανάλυση)* για το συνολικό πληθυσμό

* Μέση παρακολούθηση μέχρι 44,2 μήνες (όλοι οι ασθενείς παρακολουθούνται για τουλάχιστον 3 χρόνια)

Η μελέτη κατέδειξε ένα συνολικό σημαντικό πλεονέκτημα στην επιβίωση ελεύθερη νόσου για 3 χρόνια για το συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5-FU/FA (FOLFOX4) σε σχέση με το 5-FU/FA μόνο (LV5FU2).

EFC 3313 3-χρόνια ελεύθερη νόσου επιβίωση (ITT ανάλυση)* ανάλογα με το στάδιο της ασθένειας

* Μέση παρακολούθηση μέχρι 44,2 μήνες (όλοι οι ασθενείς παρακολουθούνται για τουλάχιστον 3 χρόνια)

Συνολική επιβίωση (ITT ανάλυση) Τη χρονική στιγμή της ανάλυσης της ελεύθερης νόσου επιβίωσης για 3 χρόνια, που ήταν και το πρωταρχικό τελικό σημείο αξιολόγησης της μελέτης MOSAIC, το 85,1% των ασθενών που ήταν στο σκέλος FOLFOX4 ήταν εν ζωή έναντι 83,8% που ήταν στο σκέλος LV5FU2. Αυτό μεταφράζεται σε μία συνολική μείωση του κινδύνου θνησιμότητας της τάξεως του 10% υπέρ του FOLFOX4 χωρίς επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας (λόγος επικινδυνότητας = 0,90).

Τα ποσοστά ήταν 92,2% έναντι 92,4% στην υποομάδα σταδίου ΙΙ (Dukes B2) (λόγος επικινδυνότητας = 1,01) και 80,4% έναντι 78,1% στην υποομάδα σταδίου ΙΙI (Dukes C) (λόγος επικινδυνότητας = 0,87) για το FOLFOX4 και το LV5FU2, αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η οξαλιπλατίνη ως μονοθεραπεία έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς πληθυσμούς σε 2 μελέτες φάσης Ι (69 ασθενείς) και 2 μελέτες φάσης ΙΙ (166 ασθενείς). Συνολικά, υποβλήθηκαν σε θεραπεία 235 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 7 μηνών - 22 χρονών) με συμπαγείς όγκους. Η αποτελεσματικότητα της οξαλιπλατίνης ως μονοθεραπεία στους παιδιατρικούς πληθυσμούς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία δεν τεκμηριώθηκε. Η εισαγωγή ασθενών και στις δύο μελέτες φάσης ΙΙ, διακόπηκε λόγω μη ανταπόκρισης του όγκου.

Απορρόφηση και κατανομή

Η φαρμακοκινητική των διαφόρων δραστικών μεταβολιτών δεν έχει προσδιορισθεί. Η φαρμακοκινητική του υπερ-διηθημένου λευκόχρυσου, που αντιπροσωπεύει το μίγμα όλων των μη δεσμευμένων, δραστικών και αδρανών τύπων λευκόχρυσου, μετά από δίωρη έγχυση οξαλιπλατίνης 130 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες για 1 έως 5 κύκλους και οξαλιπλατίνη 85 mg/m2 κάθε δύο εβδομάδες για 1 έως 3 θεραπευτικούς κύκλους, είναι η ακόλουθη:

Σύνοψη των Εκτιμήσεων των Φαρμακοκινητικών Παραμέτρων του Υπερ-διηθημένου Λευκόχρυσου Μετά από Πολλαπλές Δόσεις Οξαλιπλατίνης των 85 mg/m2 Κάθε Δύο Εβδομάδες ή των 130 mg/m2 Κάθε Τρεις Εβδομάδες

Ο μέσος όρος για τα AUC 0-48 και C max υπολογίσθηκαν κατά τον 3ο κύκλο (85 mg/m2) ή κατά τον 5ο κύκλο (130 mg/m2). Ο μέσος όρος των AUC, Vss και CL υπολογίσθηκαν κατά τον 1ο κύκλο. Οι τιμές C max, AUC, AUC 0-48, Vss και CL καθορίστηκαν από μη διαμερισματική ανάλυση. Οι τιμές t 1/2 α, t 1/2 β και t 1/2 γ καθορίστηκαν από διαμερισματική ανάλυση (συνδυασμός κύκλων 1-3).

Στο τέλος της δίωρης έγχυσης, 15% του χορηγούμενου λευκόχρυσου ευρίσκεται στη συστηματική κυκλοφορία, ενώ το υπόλοιπο 85% κατανέμεται ταχύτατα στους ιστούς ή απεκκρίνεται στα ούρα. Η μη αναστρέψιμη σύνδεση με ερυθρά αιμοσφαίρια και με το πλάσμα, έχει σαν συνέπεια οι χρόνοι ημιζωής στις θέσεις σύνδεσης να είναι πολύ κοντά στο φυσιολογικό χρόνο ανανέωσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων και της λευκωματίνης του ορού. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση σε υπερδιήθημα πλάσματος μετά από χορήγηση 85 mg/m2 κάθε δύο εβδομάδες ή μετά από 130 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες και η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά τον πρώτο κύκλο στις θέσεις σύνδεσης. Η ενδο- και δι-ατομική μεταβλητότητα ήταν γενικά χαμηλή.

Βιομετασχηματισμός

Η in vitro βιομετατροπή θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσμα μιας μη ενζυμικής διάσπασης και δεν υπάρχει απόδειξη μεσολάβησης του κυτοχρώματος P450 στο μεταβολισμό του δακτυλίου του διαμινοκυκλοεξανίου (DACH). Η οξαλιπλατίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο και δεν ανιχνεύεται αδιάσπαστη δραστική ουσία στο υπερδιήθημα πλάσματος στο τέλος της δίωρης έγχυσης. Αρκετοί κυτταροτοξικοί μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων και των μονοχλωρο-, διχλωρο- και διϋδρο DACH ενώσεων λευκόχρυσου, και ένας αριθμός αδρανών μεταβολιτών έχουν ανιχνευτεί στη συστηματική κυκλοφορία και σε αργότερα χρονικά σημεία.

Αποβολή

Ο λευκόχρυσος, ως επί το πλείστον, αποβάλλεται στα ούρα με κάθαρση συνήθως εντός 48 ωρών μετά από τη χορήγηση. Μέχρι την 5η ημέρα, περίπου 54% της συνολικής δόσης αποβλήθηκε στα ούρα και <3% στα κόπρανα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας ως προς τη διάθεση της οξαλιπλατίνης μελετήθηκε σε ασθενείς με διαφόρων βαθμών νεφρική λειτουργία. Η οξαλιπλατίνη χορηγήθηκε σε δόση των 85 mg/m2 στην ομάδα ελέγχου με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 80 mL/min, n=12), καθώς και σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης= 50-80 mL/min, n=13) και μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης = 30-49 mL/min, n=11) νεφρική δυσλειτουργία και σε δόση των 65 mg/m2 σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min, n=5). Η διάμεση έκθεση ήταν 9, 4, 6, και 3 κύκλοι, αντίστοιχα, ενώ τα δεδομένα φαρμακοκινητικής στον κύκλο 1 έχουν ληφθεί από 11, 13, 10 και 4 ασθενείς, αντίστοιχα.

Υπήρξε μια αύξηση στο υπερδιηθημένο πλάσμα (PUF) του λευκόχρυσου στην AUC, στην AUC/δόση και μια μείωση της ολικής και της νεφρικής κάθαρσης και της Vss όσο αυξανόταν η νεφρική δυσλειτουργία, ειδικά στη (μικρή) ομάδα των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία: η εκτίμηση του σημείου (90% CI) της υπολογισθείσας μέσης αναλογίας βάσει της νεφρικής κατάστασης έναντι της φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας για την AUC/δόση ήταν 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) και 4,81 (3,49, 6,64) για τους ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αντίστοιχα.

Η αποβολή της οξαλιπλατίνης σχετίζεται σημαντικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Η ολική κάθαρση του υπερδιηθημένου πλάσματος (PUF) του λευκόχρυσου ήταν, αντίστοιχα, 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) και 0,21 (0,15, 0,29) και για τη Vss αντίστοιχα 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) και 0,27 (0,20, 0,36) για τους ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, αντίστοιχα. Η ολική κάθαρση του οργανισμού από το υπερδιηθημένο πλάσμα (PUF) του λευκόχρυσου συνεπώς μειώθηκε αντίστοιχα κατά 26% σε ήπια, 57% σε μέτρια και 79% σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία.

Η νεφρική κάθαρση του λευκόχρυσου PUF ήταν μειωμένη σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας κατά 30% σε ήπια, 65% σε μέτρια και 84% σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία.

Σημειώθηκε αύξηση στο βήτα χρόνο ημίσειας ζωής του λευκόχρυσου PUF με την αύξηση του βαθμού νεφρικής ανεπάρκειας, κυρίως με τη σοβαρού βαθμού ομάδα. Παρά το μικρό αριθμό ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, τα δεδομένα αυτά εγείρουν ανησυχία για τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση της οξαλιπλατίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία, Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Απορρόφηση και κατανομή Η φαρμακοκινητική των διαφόρων δραστικών μεταβολιτών δεν έχει προσδιορισθεί. Η φαρμακοκινητική του υπερ-διηθημένου λευκόχρυσου, που αντιπροσωπεύει το μίγμα όλων των μη δεσμευμένων, δραστικών και αδρανών τύπων λευκόχρυσου, μετά από…