RECARBRIO(ρεcαρμπρηο)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, καρβαπενέμες, κωδικός ATC: J01DH56

Μηχανισμός δράσης

Η βακτηριοκτόνος δράση της ιμιπενέμης προκύπτει από την αναστολή των πρωτεϊνών σύνδεσης πενικιλλίνης (PBPs) που οδηγούν σε αναστολή της σύνθεσης κυτταρικών τοιχωμάτων της πεπτιδογλυκάνης.

Η σιλαστατίνη περιορίζει τον νεφρικό μεταβολισμό της ιμιπενέμης και δεν έχει αντιβακτηριακή δράση.

Η ρελεμπακτάμη είναι ένας μη βήτα αναστολέας λακτάμης των Ambler κλάσης A και C βήτα-λακταμασών, συμπεριλαμβανομένων της κλάσης Α Klebsiella pneumoniae καρβαπενεμάσης (KPC) και των ευρέος-φάσματος β- λακταμασών (ESBLs), και κατηγορίας C (AmpC-τύπου) βήτα-λακταμάσες, συμπεριλαμβανόμενης της Κεφαλοσπορινάσης που προέρχεται από Ψευδομονάδα (PDC). Η ρελεμπακτάμη δεν αναστέλλει τα ένζυμα κλάσης Β (μετάλλο-βήτα-λακταμάσες) ή τις καρβαπεμενάσες κλάσης D. Η ρελεμπακτάμη δεν έχει αντιβακτηριακή δράση.

Αντοχή

Οι μηχανισμοί αντοχής σε Gram-αρνητικά βακτήρια που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την ιμιπενέμη/ρελεμπακτάμη περιλαμβάνουν την παραγωγή μεταλό-βήτα-λακταμασών ή οξακιλλινασών με δράση καρβαπεμενέσης.

Η έκφραση ορισμένων αλληλόμορφων της βήτα-λακταμάσης κλάσης Α Guiana ευρέως φάσματος βήτα-λακταμάση (GES) και υπερέκφραση του PDC σε συνδυασμό με την απώλεια της πορίνης εισαγωγής OprD της ιμιπενέμης μπορεί να προσδώσει αντοχή στην ιμιπενένη/ρελεμπακτάμη σε P. aeruginosa. Η έκφραση των αντλιών εκροής στην P. aeruginosa δεν επηρεάζει τη δραστικότητα είτε της ιμιπενέμης είτε της ρελεμπακτάμης. Μηχανισμοί βακτηριακής αντοχής που θα μπορούσαν να μειώσουν την αντιβακτηριακή δραστηριότητα της ιμιπενέμης/ρελεμπακτάμης στα Enterobacterales περιλαμβάνουν μεταλλάξεις πορινών που επηρεάζουν την εξωτερική διαπερατότητα της μεμβράνης.

Αντιβακτηριακή δραστηριότητα σε συνδυασμό με άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες

Οι in vitro μελέτες δεν κατέδειξαν ανταγωνισμό μεταξύ της ιμιπενέμης/ρελεμπακτάμης και της αμικασίνης, της αζιθρομυκίνης, της αζτρεονάμης, της κολιστίνης, της γενταμυκίνης, της λεβοφλοξασίνης, της λινεζολιδης, της τιγεκυκλίνης, της τομπραμυκίνης ή βανκομυκίνης.

Όρια δοκιμής ευαισθησίας

Τα ερμηνευτικά κριτήρια των ελάχιστων ανασταλτικών συγκεντρώσεων (MIC) για τον έλεγχο ευαισθησίας καθορίστηκαν από Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (EUCAST) για την ιμιπενέμη-ρελεμπακτάμη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx.

Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική σχέση

Ο χρόνος που οι μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις της ιμιπενέμης στο πλάσμα υπερβαίνουν την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση ιμιπενέμης/ρελεμπακτάμης (% fT > MIC) έχει αποδειχτεί ότι συνδέεται καλύτερα με την αποτελεσματικότητα. Η αναλογία της 24ωρης μη δεσμευμένης ρελεμπακτάμης στο πλάσμα AUC προς την MIC ιμιπενέμης/ρελεμπακτάμης (fAUC / MIC) έχει προσδιοριστεί ότι είναι ο δείκτης που προβλέπει καλύτερα την αποτελεσματικότητα της ρελεμπακτάμης.

Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι συγκεκριμένων παθογόνων

Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες έναντι των παθογόνων παραγόντων που απαριθμούνται σε κάθε ένδειξη που ήταν ευαίσθητα στην ιμιπενέμη και την ρελεμπακτάμη in vitro:

Ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας σχετιζόμενης με τον αναπνευστήρα

Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι τα ακόλουθα παθογόνα θα ήταν ευαίσθητα στην ιμιπενέμη και την ρελεμπακτάμη ελλείψει επίκτητων μηχανισμών αντοχής:

Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικρο-οργανισμοί

• Acinetobacter calcoaceticus baumannii σύμπλεγμα
• Citrobacter spp. (συμπεριλαμβανομένων C. freundii και C. koseri)
• Enterobacter spp. (συμπεριλαμβανόμενων E. asburiae και E. cloacae)
• Escherichia coli
• Klebsiella spp. (συμπεριλαμβανομένων K. aerogenes, K. oxytoca και K. pneumoniae)
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Αναερόβιοι Gram-αρνητικοί μικρο-οργανισμοί

• Bacteroides spp. (συμπεριλαμβανόμενου του B. fragilis)
• Fusobacterium spp. (συμπεριλαμβανόμενου του F. nucleatum και του F. necrophorum)
• Prevotella spp. (συμπεριλαμβανόμενου του P. melaninogenica, P. bivia, και P. buccae)

Gram-θετικοί αερόβιοι μικροοργανισμοί

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (μόνο ευαίσθητα στη methicillin στελέχη)
• Viridans group streptococci (συμπεριλαμβανόμενου του S. anginosus και του S. constellatus)

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι τα ακόλουθα είδη δεν είναι ευαίσθητα στην ιμιπενέμη και ρελεμπακτάμη:

Gram-αρνητικοί αερόβιοι μικρο-οργανισμοί

• Legionella spp.
• Stenotrophomonas maltophilia

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Imipenem, Cilastatin And Relebactam σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία των Gram-αρνητικών βακτηριακών λοιμώξεων (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Γενική εισαγωγή

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθεροποιημένης κατάστασης της ιμιπενέμης, σιλαστατίνης και ρελεμπακτάμης σε υγιείς ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl 90 ml/min ή μεγαλύτερη) μετά από πολλαπλές ενδοφλέβιες εγχύσεις 30 λεπτών 500 mg ιμιπενέμης/500 mg σιλαστατίνης + 250 mg ρελεμπακτάμης που χορηγούνται κάθε 6 ώρες συνοψίζονται στον Πίνακα 4. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθεροποιημένης κατάστασης της ιμιπενέμης και της ρελεμπακτάμης σε ασθενείς με cIAI ή cUTI και HAP ή VAP με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min) μετά από πολλαπλές ενδοφλέβιες εγχύσεις 30 λεπτών 500 mg ιμιπενέμης/500 mg σιλαστατίνης + 250 mg ρελεμπακτάμης που χορηγούνται κάθε 6 ώρες συνοψίζονται στους Πίνακες 5 και 6, αντίστοιχα. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν παρόμοιες για τη χορήγηση εφάπαξ και πολλαπλής δόσης λόγω της ελάχιστης συσσώρευσης.

Η Cmax και η AUC της ιμιπενέμης, σιλαστατίνης και ρελεμπακτάμης αυξάνονται αναλογικά με τη δόση. Η ημίσεια ζωή αποβολής (t1/2) της ιμιπενέμης, σιλαστατίνης και ρελεμπακτάμης είναι ανεξάρτητη της δόσης.

Πίνακας 4: Γεωμετρικός μέσος όρος σταθεροποιημένης κατάστασης (% γεωμετρικός συντελεστής της διακύμανσης) φαρμακοκινητικών παραμέτρων στο πλάσμα της ιμιπενέμης, σιλαστατίνης και ρελεμπακτάμης μετά από πολλαπλές ενδοφλέβιες εγχύσεις 30 λεπτών 500 mg ιμιπενέμης/500 mg σιλαστατίνης + 250 mg ρελεμπακτάμης ανά 6 ώρες σε υγιείς ενήλικες

*Αριθμητικός μέσος (τυπική απόκλιση) που αναφέρθηκε για t 1/2 AUC 0 - 6 hr = περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης χρόνου από 0 έως 6 ώρες. C max = μέγιστη συγκέντρωση. CL = κάθαρση πλάσματος. t 1/2= χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής

Πίνακας 5: Πληθυσμός μοντέλου φαρμακοκινητικής βασισμένου στο γεωμετρικό μέσο όρο σε σταθεροποιημένη κατάσταση (% γεωμετρικός συντελεστής της διακύμανσης) φαρμακοκινητικών παραμέτρων πλάσματος της ιμιπενέμης και ρελεμπακτάμης μετά από πολλαπλές ενδοφλέβιες εγχύσεις 30 λεπτών Imipenem, Cilastatin And Relebactam (500 mg ιμιπενέμη/500 mg σιλαστατίνη/250 mg ρελεμπακτάμη) ανά 6 ώρες σε ασθενείς με cIAI η cUTI με CrCl 90 ml/min ή μεγαλύτερη

*Αριθμητικός μέσος (τυπική απόκλιση) που αναφέρθηκε για t 1/2 AUC 0 - 24 hr = περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης χρόνου από 0 έως 24 ώρες. Cmax = μέγιστη συγκέντρωση. CL = κάθαρση πλάσματος. t 1/2= χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής

Πίνακας 6: Φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού με βάση γεωμετρικό μέσο όρο σε σταθεροποιημένη κατάσταση (% γεωμετρικός συντελεστής διακύμανσης) φαρμακοκινητικών παραμέτρων πλάσματος της ιμιπενέμης και της ρελεμπακτάμης μετά από πολλαπλές ενδοφλέβιες εγχύσεις 30 λεπτών Imipenem, Cilastatin And Relebactam (500 mg ιμιπενέμης/500 mg σιλαστατίνης + 250 mg ρελεμπακτάμης) κάθε 6 ώρες σε ασθενείς με HAP ή με VAP με CrCl 90 ml/min ή μεγαλύτερη

AUC0 - 24hr=περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης από 0 έως 24 ώρες,·Cmax=μέγιστη συγκέντρωση, CL=κάθαρση πλάσματος

Κατανομή

Η δέσμευση της ιμιπενέμης και της σιλαστατίνης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 20% και 40%, αντίστοιχα. Η σύνδεση της ρελεμπακτάμης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 22% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση.

Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση της ιμιπενέμης, σιλαστατίνης και ρελεμπακτάμης είναι 24,3 L, 13,8 L, και 19,0 L αντίστοιχα, σε ασθενείς μετά από πολλαπλές δόσεις που εγχύονται για 30 λεπτά κάθε 6 ώρες.

Η διείσδυση στο υγρό της πνευμονικής επιθηλιακής επένδυσης (ELF) εκφρασμένο ως ο συνολικός λόγος έκθεσης στο ELF προς μη δεσμευμένο πλάσμα ποσοστό ήταν 55% και 54% για την ιμιπενέμη και την ρελεμπακτάμη, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Η ιμιπενέμη, όταν χορηγείται μόνη της, μεταβολίζεται στα νεφρά από την δεϋδροπεπτιδάση-I, με αποτέλεσμα τα χαμηλά επίπεδα της ιμιπενέμης (μέσος όρος του 15-20% της δόσης) να ανακτώνται στα ανθρώπινα ούρα. Η σιλαστατίνη, ένας αναστολέας αυτού του ενζύμου, αποτρέπει αποτελεσματικά το μεταβολισμό μέσω των νεφρών έτσι ώστε όταν χορηγούνται ταυτόχρονα ιμιπενέμη και σιλαστατίνη, να επιτυγχάνονται επαρκή επίπεδα ιμιπενέμης (περίπου το 70% της δόσης) στα ούρα για να καταστεί δυνατή η αντιβακτηριδιακή δράση.

Η σιλαστατίνη αποβάλλεται κυρίως στα ούρα ως αμετάβλητο αρχικό φάρμακο (περίπου 70-80% της δόσης), με 10% της δόσης να ανακτάται ως ένας N-ακετυλομεταβολίτης, ο οποίος έχει ανασταλτική δράση κατά της δεϋδροπεπτιδάση-I, συγκρίσιμης με το αρχικό φαρμακευτικό προϊόν.

Η ρελεμπακτάμη αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής αποβολής ως αμετάβλητο αρχικό φάρμακο (μεγαλύτερο από το 90% της δόσης) και μεταβολίζεται ελάχιστα. Η αμετάβλητη ρελεμπακτάμη ήταν το μόνο συστατικό σχετικό με το φάρμακο που ανιχνεύθηκε στο ανθρώπινο πλάσμα.

Αποβολή

Η ιμιπενέμη, σιλαστατίνη και ρελεμπακτάμη απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς.

Μετά από χορήγηση πολλαπλής δόσης 500 mg ιμιπενέμης, 500 mg σιλαστατίνης, και 250 mg ρελεμπακτάμης σε υγιή αρσενικά άτομα, περίπου το 63% της χορηγούμενης δόσης ιμιπενέμης, και 77% της χορηγούμενης δόσης σιλαστατίνης ανακτώνται ως αμετάβλητο αρχικό συστατικό στα ούρα.

Η νεφρική απέκκριση της ιμιπενέμης και της σιλαστατίνης περιλαμβάνει τόσο σπειραματική διήθηση όσο και ενεργή σωληναριακή έκκριση. Μεγαλύτερο από το 90% της χορηγούμενης δόσης ρελεμπακτάμης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ανθρώπινα ούρα. Η μέση νεφρική κάθαρση για τη ρελεμπακτάμη είναι 135 ml/min, κοντά στην κάθαρση του πλάσματος (148 ml/min), υποδεικνύοντας σχεδόν πλήρη αποβολή της ρελεμπακτάμης από τη νεφρική οδό. Η μη δεσμευμένη νεφρική κάθαρση της ρελεμπακτάμης είναι μεγαλύτερη από το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, υποδεικνύοντας ότι εκτός από τη σπειραματική διήθηση, η ενεργός σωληναριακή έκκριση εμπλέπεται στη νεφρική αποβολή, που αντιπροσώπευε το ~ 30% της συνολικής κάθαρσης.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της ρελεμπακτάμης είναι γραμμική σε σχέση με το εύρος δόσεων των 25 mg έως 1150 mg που μελετήθηκε για μία εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση και 50 mg έως 625 mg που μελετήθηκε για πολλαπλή ενδοφλέβια χορήγηση κάθε 6 ώρες έως και 7 ημέρες. Παρατηρήθηκε ελάχιστη συσσώρευση ιμιπενέμης, σιλαστατίνης ή ρελεμπακτάμης μετά από πολλαπλές ενδοφλέβιες εγχύσεις ρελεμπακτάμης 30 λεπτών (50 έως 625 mg) συγχορηγούμενα με 500 mg ιμιπενέμη/500 mg σιλαστατίνης κάθε 6 ώρες έως 7 ημέρες σε υγιή ενήλικα αρσενικά με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ενζυμα που μεταβολίζουν το φάρμακο

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αξιολόγησης της πιθανότητας να αλληλεπιδράσει η ιμιπενέμη ή η σιλαστατίνη με CYP450 ένζυμα.

Η ρελεμπακτάμη σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ή CYP3A4 in vitro σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα. Η ρελεμπακτάμη δεν έδειξε καμία πιθανότητα για in vitro επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4 σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα. Έτσι η ρελεμπακτάμη είναι απίθανο να προκαλέσει κλινικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μέσω των οδών με διαμεσολάβηση CYP.

Η κάθαρση της ιμιπενέμης, σιλαστατίνης και ρελεμπακτάμης γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής αποβολής αμετάβλητη, με το μεταβολισμό ως μικρή οδό αποβολής. Έτσι, το Imipenem, Cilastatin And Relebactam είναι απίθανο να υπόκειται σε αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου όταν συγχορηγείται με αναστολείς ή επαγωγείς CYP.

Μεταφορείς μεμβρανών

Η ρελεμπακτάμη δεν αναστέλλει τους ακόλουθους ηπατικούς και νεφρικούς μεταφορείς in vitro σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K ή BSEP.

Η ρελεμπακτάμη απεκκρίνεται ενεργά στα ούρα. Δεν είναι υπόστρωμα των OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2, ή MRP4 μεταφορέων, αλλά είναι ένα υπόστρωμα των μεταφορέων OAT3, OAT4, MATE1 και MATE2K. Η ενεργός σωληναριακή έκκριση αντιστοιχεί μόνο στο 30% περίπου της συνολικής κάθαρσης της ρελεμπακτάμης, έτσι, η έκταση της αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου λόγω αναστολής των σωληναριακών μεταφορέων αναμένεται να έχει ελάχιστη κλινική σημασία, η οποία επιβεβαιώθηκε με μια κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου -φαρμάκου με προβενεσίδη και Imipenem, Cilastatin And Relebactam (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια κλινική φαρμακοκινητική μελέτη και φαρμακοκινητική ανάλυσης πληθυσμού, παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση (AUC) για την ιμιπενέμη, σιλαστατίνη και ρελεμπακτάμη με βάση την έκταση της νεφρικής δυσλειτουργίας.

Στην κλινική μελέτη, ο γεωμετρικός μέσος όρος AUC της ιμιπενέμης ήταν έως 1,4 φορές, 1,5 φορές και 2,5 φορές υψηλότερος σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο αντίστοιχος γεωμετρικος μέσος όρος των AUC της σιλαστατίνης ήταν μέχρι 1,6 φορές, 1,9 φορές και 5,6 φορές υψηλότερος. Ο γεωμετρικος μέσος όρος των AUC της ρελεμπακτάμης ήταν μέχρι 1,6 φορές, 2,2 φορές, και 4,9 φορές υψηλότερος σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ESRD) σε αιμοκάθαρση, η ιμιπενέμη, σιλαστατίνη και ρελεμπακτάμη απομακρύνονται αποτελεσματικά με αιμοκάθαρση.

Για τη διατήρηση συστημικών εκθέσεων παρόμοιων με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς ESRD που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση θα πρέπει να λαμβάνουν Imipenem, Cilastatin And Relebactam μετά από τη συνεδρία αιμοκάθαρσης (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η κάθαρση της ιμιπενέμης, σιλαστατίνης και ρελεμπακτάμης γίνεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού. Επομένως, η ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι πιθανό να έχει επίδραση στις εκθέσεις σε Imipenem, Cilastatin And Relebactam (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι/γένος

Σε μια μελέτη ηλικιωμένων/φύλου και σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση (AUC) για την ιμιπενέμη, σιλαστατίνη και ρελεμπακτάμη με βάση την ηλικία ή το φύλο, εκτός από την επίδραση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. Δοσολογία).

Φυλή

Μόνο ένας περιορισμένος αριθμός μη λευκών ασθενών συμπεριλήφθηκε στις κλινικές μελέτες, αλλά δεν αναμένεται σημαντική επίδραση της φυλής στην φαρμακοκινητική της ιμιπενέμης, σιλαστατίνης και ρελεμπακτάμης.

Γενική εισαγωγή Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθεροποιημένης κατάστασης της ιμιπενέμης, σιλαστατίνης και ρελεμπακτάμης σε υγιείς ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl 90 ml/min ή μεγαλύτερη) μετά από πολλαπλές ενδοφλέβιες…