RYBELSUS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, Ανάλογα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1), κωδικός ATC: A10BJ06

Μηχανισμός δράσης

Η σεμαγλουτίδη είναι ένα ανάλογο του GLP-1 με ομολογία αλληλουχίας 94% στο ανθρώπινο GLP-1. H σεμαγλουτίδη δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, που δεσμεύεται εκλεκτικά στον υποδοχέα GLΡ-1, τον στόχο του ενδογενούς GLP-1, και τον ενεργοποιεί. Το GLP-1 είναι μια φυσιολογική ορμόνη με πολλαπλές δράσεις στη ρύθμιση της γλυκόζης και της όρεξης καθώς και στο καρδιαγγειακό σύστημα. Οι επιδράσεις στη γλυκόζη και την όρεξη διαμεσολαβούνται ειδικά από υποδοχείς του GLP-1 στο πάγκρεας και τον εγκέφαλο. H σεμαγλουτίδη μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης και μειώνοντας την έκκριση γλυκαγόνης, όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά. Ο μηχανισμός μείωσης των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα περιλαμβάνει επίσης μια μικρή καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης κατά την πρώιμη μεταγευματική φάση. Κατά την υπογλυκαιμία, η σεμαγλουτίδη μειώνει την έκκριση ινσουλίνης και δεν επηρεάζει την έκκριση γλυκαγόνης. Ο μηχανισμός της σεμαγλουτίδης δεν εξαρτάται από την οδό χορήγησης. Η σεμαγλουτίδη μειώνει το σωματικό βάρος και τη λιπώδη μάζα του σώματος μέσω της μειωμένης πρόσληψης ενέργειας, που σχετίζεται με γενική μείωση της όρεξης. Επιπλέον, η σεμαγλουτίδη μειώνει την προτίμηση σε τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά. Οι υποδοχείς GLP-1 εκφράζονται στην καρδιά, τα αγγεία, το ανοσοποιητικό σύστημα και τους νεφρούς. Η σεμαγλουτίδη έχει ευεργετική επίδραση στα λιπίδια του πλάσματος, μειώνει τη συστολική αρτηριακή πίεση και περιορίζει τη φλεγμονή σε κλινικές μελέτες. Σε μελέτες σε ζώα, η σεμαγλουτίδη μετριάζει την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης, προλαμβάνοντας την εξέλιξη της αορτικής πλάκας και μειώνοντας τη φλεγμονή στην πλάκα. Ο μηχανισμός δράσης της σεμαγλουτίδης για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου είναι πιθανώς πολυπαραγοντικός, εν μέρει καθοδηγούμενος από τη μείωση της HbA1c, και επιδρά σε γνωστούς καρδιο-νεφρο-μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης μείωσης της αρτηριακής πίεσης και του σωματικού βάρους, βελτιώσεων στο λιπιδαιμικό προφίλ και στη νεφρική λειτουργία, εν ενώ έχει και αντιφλεγμονώδη δράση όπως καταδεικνύεται από τις μειώσεις της hsCRP. Ο ακριβής μηχανισμός μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου δεν έχει τεκμηριωθεί.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι φαρμακοδυναμικές αξιολογήσεις που περιγράφονται παρακάτω διενεργήθηκαν με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας.

• Νηστεία και μεταγευματική γλυκόζη: Η σεμαγλουτίδη μειώνει τις συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικής γλυκόζης. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη οδήγησε σε σχετική μείωση κατά 22% [13, 30] της γλυκόζης νηστείας και 29% [19, 37] της μεταγευματικής γλυκόζης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
• Έκκριση γλυκαγόνης: Η σεμαγλουτίδη μειώνει τις συγκεντρώσεις μεταγευματικής γλυκαγόνης. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η σεμαγλουτίδη οδήγησε σε σχετική μείωση της μεταγευματικής ανταπόκρισης γλυκαγόνης κατά 29% [15, 41] συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
• Γαστρική κένωση: Η σεμαγλουτίδη προκαλεί μικρή καθυστέρηση της πρώιμης μεταγευματικής γαστρικής κένωσης, με έκθεση της παρακεταμόλης (AUC0-1h) 31% [13, 46] χαμηλότερη την πρώτη ώρα μετά το γεύμα, μειώνοντας έτσι τον ρυθμό με τον οποίο εμφανίζεται η γλυκόζη στην κυκλοφορία μεταγευματικά.
• Νηστεία και μεταγευματικά λιπίδια: Η σεμαγλουτίδη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μείωσε τα τριγλυκερίδια νηστείας και τις συγκεντρώσεις χοληστερόλης πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) κατά 19% [8, 28] και 20% [5, 33], αντίστοιχα. Η μεταγευματική απόκριση τριγλυκεριδίων και χοληστερόλης VLDL σε ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μειώθηκε κατά 24% [9, 36] και 21% [7, 32], αντίστοιχα. Η απολιποπρωτεΐνη apoB48 μειώθηκε τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μεταγευματικά κατά 25% [2, 42] και 30% [15, 43], αντίστοιχα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Σεμαγλουτίδη αξιολογήθηκαν σε οκτώ παγκόσμιες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές φάσης 3α. Μελέτες φάσης 3α διεξήχθησαν με δισκία που περιέχουν σεμαγλουτίδη 3 mg, 7 mg και 14 mg, τα οποία είναι βιοϊσοδύναμα με 1,5 mg, 4 mg και 9 mg σεμαγλουτίδης, αντίστοιχα. Επτά δοκιμές είχαν ως πρωτεύοντα στόχο την αξιολόγηση της γλυκαιμικής αποτελεσματικότητας, ενώ μία δοκιμή (PIONEER 6) είχε ως πρωτεύοντα στόχο την αξιολόγηση εκβάσεων που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό. Στις δοκιμές συμμετείχαν 8.842 τυχαιοποιημένοι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (5.169 έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη), συμπεριλαμβανομένων 1.165 ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 61 έτη (εύρος 18 έως 92 έτη), ενώ το 40% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 8% ≥ 75 ετών. Η αποτελεσματικότητα της σεμαγλουτίδης συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο ή με δραστικές ουσίες ελέγχου (σιταγλιπτίνη, εμπαγλιφλοζίνη και λιραγλουτίδη). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της άπαξ ημερησίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης 25 mg και 50 mg αξιολογήθηκε σε μια δοκιμή φάσης 3β (PIONEER PLUS) που περιελάμβανε 1.606 τυχαιοποιημένους ασθενείς. Διεξήχθη μια δοκιμή φάσης 3β με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό (SOUL) στην οποία συμμετείχαν 9.650 ασθενείς, προκειμένου να αποδειχθεί ότι η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών επεισοδίων (MACE) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας, σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή/και χρόνια νεφροπάθεια. Η αποτελεσματικότητα της σεμαγλουτίδης δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, το σωματικό βάρος, τον δείκτη μάζας σώματος (BMI), τη διάρκεια του διαβήτη, την ύπαρξη πάθησης του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα και το επίπεδο νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη.

[Διάφορα αποτελέσματα μελετών όπως PIONEER 1-8, PIONEER PLUS και SOUL παραλείφθηκαν για συντομία, καθώς είναι δεδομένα αποτελεσματικότητας κλινικών δοκιμών και όχι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες.]

Σωματικό βάρος Μέχρι το τέλος της θεραπείας, το 27-65,7% των ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 5% και το 6-34,7% πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 10% με τη σεμαγλουτίδη, σε σύγκριση με 12-39% και 2-8%, αντίστοιχα, με τις συγκριτικές δραστικές ουσίες. Στη δοκιμή SOUL με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό, παρατηρήθηκε μείωση του σωματικού βάρους από την έναρξη έως την εβδομάδα 104 με τη σεμαγλουτίδη έναντι εικονικού φαρμάκου, επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας (-4,22 kg έναντι -1,27 kg).

Αρτηριακή πίεση Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 2-7 mmHg.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Σεμαγλουτίδη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον διαβήτη τύπου 2 (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Υπάρχουν δύο μορφές δισκίων σεμαγλουτίδης:

• 1,5 mg, 4 mg και 9 mg (στρογγυλά δισκία)
• 3 mg, 7 mg και 14 mg (ωοειδή δισκία)

Παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μπορεί να αναμένεται για τις δύο μορφές. Οι βιοϊσοδύναμες δόσεις των δύο μορφών περιγράφονται στον ακόλουθο πίνακα.

Πίνακας 10 Ισοδύναμη αποτελεσματικότητα των δύο μορφών από του στόματος

Απορρόφηση

Η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη είχε χαμηλή απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα και ποικίλη απορρόφηση. Η ημερήσια χορήγηση σύμφωνα με τη συνιστώμενη δοσολογία σε συνδυασμό με τον μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής μειώνει τυχόν καθημερινή διακύμανση της έκθεσης. Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης έχει χαρακτηριστεί εκτενώς σε υγιή άτομα και ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μετά από χορήγηση από του στόματος, η μέγιστη συγκέντρωση σεμαγλουτίδης στο πλάσμα σημειώθηκε περίπου 1 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης. Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από 4-5 εβδομάδες χορήγησης μία φορά ημερησίως. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, οι μέσες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου αυτές που αναφέρονται παρακάτω:

• 4 mg (βιοϊσοδύναμα με 7 mg): Η μέση συγκέντρωση ήταν 7 nmol/l με το 90% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 7 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 2 και 22 nmol/l.
• 9 mg (βιοϊσοδύναμα με 14 mg): Η μέση συγκέντρωση ήταν 15 nmol/l με το 90% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 14 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 4 και 45 nmol/l.
• 25 mg: Η μέση συγκέντρωση ήταν 47 nmol/l με το 90% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 25 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 11 και 142 nmol/l.
• 50 mg: Η μέση συγκέντρωση ήταν 92 nmol/l με το 90% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 50 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 23 και 279 nmol/l.

Η συστηματική έκθεση της σεμαγλουτίδης αυξήθηκε σε αναλογία με τη δόση. Σύμφωνα με in vitro δεδομένα, το νάτριο salcaprozate διευκολύνει την απορρόφηση της σεμαγλουτίδης. Η σεμαγλουτίδη απορροφάται κυρίως στο στομάχι. Η εκτιμώμενη βιοδιαθεσιμότητα της σεμαγλουτίδης είναι περίπου 1-2% μετά από χορήγηση από του στόματος. Η ποικιλότητα της απορρόφησης μεταξύ των ατόμων ήταν υψηλή (ο συντελεστής διακύμανσης ήταν περίπου 100%). Η εκτίμηση της ενδοατομικής ποικιλότητας αναφορικά με τη βιοδιαθεσιμότητα δεν ήταν αξιόπιστη. Η απορρόφηση της σεμαγλουτίδης μειώνεται όταν λαμβάνεται με τροφή ή μεγάλη ποσότητα νερού. Έχουν διερευνηθεί διαφορετικά δοσολογικά σχήματα σεμαγλουτίδης. Μελέτες δείχνουν ότι η μεγαλύτερη περίοδος νηστείας πριν και μετά τη χορήγηση δόσης έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερη απορρόφηση (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Ο εκτιμώμενος απόλυτος όγκος κατανομής είναι περίπου 8 l σε άτομα με διαβήτη τύπου 2. Η σεμαγλουτίδη δεσμεύεται εκτεταμένα στη λευκωματίνη πλάσματος (> 99%).

Βιομετασχηματισμός

Η σεμαγλουτίδη μεταβολίζεται μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης της κύριας πεπτιδικής αλυσίδας και επακόλουθης β-οξείδωσης της πλευρικής αλυσίδας λιπαρών οξέων. Το ένζυμο ουδέτερη ενδοπεπτιδάση (NEP) αναμένεται να εμπλέπεται στον μεταβολισμό της σεμαγλουτίδης.

Αποβολή

Οι κύριες οδοί απέκκρισης ουσιών που σχετίζονται με τη σεμαγλουτίδη είναι μέσω των ούρων και των κοπράνων. Περίπου το 3% της απορροφώμενης δόσης απεκκρίνεται ως άθικτη σεμαγλουτίδη μέσω των ούρων. Με ημιπερίοδο αποβολής 1 εβδομάδα περίπου, η σεμαγλουτίδη θα παραμένει στην κυκλοφορία για περίπου 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση. Η κάθαρση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είναι περίπου 0,04 l/h.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης βάσει δεδομένων από κλινικές δοκιμές, στις οποίες μελετήθηκαν ασθενείς ηλικίας έως 92 ετών.

Φύλο Το φύλο δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης.

Φυλή και εθνικότητα Η φυλή (Λευκός, Μαύρος ή Αφροαμερικανός, Ασιάτης) και η εθνικότητα (Ισπανός ή Λατίνος, μη Ισπανός ή μη Λατίνος) δεν είχαν καμία κλινικώς σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης.

Σωματικό βάρος Το σωματικό βάρος είχε επίδραση στην έκθεση της σεμαγλουτίδης. Το μεγαλύτερο σωματικό βάρος συσχετίστηκε με χαμηλότερη έκθεση. Η σεμαγλουτίδη παρείχε επαρκή συστηματική έκθεση σε εύρος σωματικού βάρους 40-212 kg που αξιολογήθηκε στις κλινικές δοκιμές.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση έναντι ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε μια μελέτη με εφάπαξ ημερήσιες δόσεις σεμαγλουτίδης επί 10 συνεχόμενες ημέρες. Αυτό δείχτηκε επίσης για άτομα με διαβήτη τύπου 2 και νεφρική δυσλειτουργία, σύμφωνα με δεδομένα από μελέτες φάσης 3α.

Ηπατική δυσλειτουργία Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία έναντι ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε μια μελέτη με εφάπαξ ημερήσιες δόσεις σεμαγλουτίδης επί 10 συνεχόμενες ημέρες.

Πάθηση του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα Η παρουσία πάθησης του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (χρόνια γαστρίτιδα ή/και γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η φαρμακοκινητική αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ή χωρίς παρουσία πάθησης του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα με χορήγηση εφάπαξ ημερήσιων δόσεων σεμαγλουτίδης επί 10 συνεχόμενες ημέρες. Αυτό δείχτηκε επίσης για άτομα με διαβήτη τύπου 2 και πάθηση του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, σύμφωνα με δεδομένα από μελέτες φάσης 3α.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η σεμαγλουτίδη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, Ανάλογα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1), κωδικός ATC: A10BJ06 ### Μηχανισμός δράσης Η σεμαγλουτίδη είναι ένα ανάλογο του GLP-1 με ομολογία αλληλουχίας 94% στο ανθρώπινο…