VINTECAN

Μηχανισμός δράσης

Η irinotecan είναι ένα ημι-συνθετικό παράγωγο της camptothecin. Eίναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας, ο οποίος δρα ως ειδικός αναστολέας της DNA τοποϊσομεράσης Ι. Μεταβολίζεται από την καρβοξυλεστεράση στους περισσότερους ιστούς προς SN-38, το οποίο βρέθηκε ότι είναι πιο δραστικό από την irinotecan επί της κεκαθαρμένης τοποϊσομεράσης Ι και πιο κυτταροτοξικό από το irinotecan έναντι αρκετών κυτταρικών σειρών όγκων σε ποντίκια και ανθρώπους. Η αναστολή της DNA τοποϊσομεράσης Ι από την irinotecan ή το SN-38 προκαλεί βλάβες των απλών ελίκων του DNA οι οποίες αναστέλλουν την αποσύζευξη αναπαραγωγής του DNA και είναι υπεύθυνες για την κυτταροτοξικότητα. Αυτή η κυτταροτοξική δράση αποδείχθηκε ότι είναι χρονο-εξαρτώμενη και ήταν ειδική στη φάση S. Διαπιστώθηκε in vitro, ότι η irinotecan και το SN-38 δεν ήταν σημαντικώς αναγνωρίσιμα από την PglycoproteinMDR και παρουσιάζει κυτταροτοξική δραστικότητα έναντι κυτταρικών σειρών ανθεκτικών στην doxorubicin και την vinblastine.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επιπλέον, η irinotecan έχει ευρεία αντικαρκινική δραστικότητα in vivo έναντι μοντέλων όγκων ποντικών (PO3 αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου, ΜΑ16/C μαστικό αδενοκαρκίνωμα, C38 και C51 αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου) και σε ανθρώπινα ετερολόγων μοσχευμάτων (Co-4 αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου, Μx-1 αδενοκαρκίνωμα του μαστού, ST-15 και SC-16 γαστρικά αδενοκαρκινώματα). Η irinotecan είναι επίσης δραστική επί όγκων που εκφράζουν την P-glycoprotein MDR (vincristine- και doxorubicin- ανθεκτικές P 388 λευχαιμίες). Εκτός της αντικαρκινικής δραστικότητας του Ιρινοτεκάνη η πιο σημαντική φαρμακολογική δράση της irinotecan είναι η αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης.

Κλινικά δεδομένα

Κατά τη θεραπεία συνδυασμού για τη θεραπεία πρώτης γραμμής μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου

Κατά τη θεραπεία συνδυασμού με Folinic Acid και 5-Fluorouracil Μια μελέτη φάσης ΙΙΙ διεξήχθη σε 385 ασθενείς με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι έλαβαν είτε το κάθε-2-εβδομάδες δοσολογικό σχήμα (βλ. Δοσολογία) είτε το εβδομαδιαίο. Στο δοσολογικό σχήμα κάθε-2-εβδομάδες, την ημέρα 1, τη χορήγηση 180 mg/m2 Ιρινοτεκάνη άπαξ κάθε 2 εβδομάδες, ακολούθησε η έγχυση folinic acid (200 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών) και της 5-fluorouracil (400 mg/m2 ως bolus ενδοφλέβια έγχυση και στη συνέχεια 600 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 22 ωρών). Την ημέρα 2, το folinic acid και η 5-fluorouracil χορηγήθηκαν στις ίδιες δόσεις με τα ίδια δοσολογικά σχήματα. Στο εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα, τη χορήγηση 80 mg/m2 Ιρινοτεκάνη ακολούθησε η έγχυση folinic acid (500 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών) και μετά η 5-fluorouracil (2300 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 24 ωρών) για 6 εβδομάδες.

Κατά τη μελέτη της θεραπείας συνδυασμού και με τα δύο δοσολογικά σχήματα που περιγράφονται πιο πάνω, η αποτελεσματικότητα του Ιρινοτεκάνη αξιολογήθηκε σε 198 ασθενείς:

Στο εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα η συχνότητα εμφάνισης της σοβαρής διάρροιας ήταν 44,4% για τους ασθενείς που έλαβαν Ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με 5FU/FA και 25,6% για τους ασθενείς που έλαβαν μόνο 5FU/FA. Η συχνότητα εμφάνισης της βαριάς ουδετεροπενίας (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3) ήταν 5,8% για τους ασθενείς που έλαβαν Ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με 5FU/FA και 2,4% για τους ασθενείς που έλαβαν μόνο 5FU/FA. Επιπλέον ο μέσος χρόνος (median time) μέχρι την εμφάνιση της οριστικής επιδείνωσης της κατάστασης (definitive deterioration performance status) ήταν σημαντικά παρατεταμένη για την ομάδα συνδυασμού του Ιρινοτεκάνη σε σχέση με την ομάδα που έλαβε μόνο 5FU/FA (p=0,046). Η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε σε αυτή τη μελέτη φάσης ΙΙΙ με το ερωτηματολόγιο EORTC QLQ-C30. Ο χρόνος έως την οριστική επιδείνωση (definitive deterioration) σταθερά εμφανιζόταν αργότερα στις ομάδες του Ιρινοτεκάνη. Η εξέλιξη της Ολικής Κατάστασης Υγείας/Ποιότητας Ζωής (Global Health Status/Quality of Life) ήταν ελαφρά καλύτερη για την ομάδα συνδυασμού του Ιρινοτεκάνη αν και μη σημαντική, δεικνύοντας ότι η αποτελεσματικότητα του Ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό μπορεί να επιτευχθεί χωρίς να επηρεάσει την ποιότητα ζωής.

Κατά τη συνδυασμένη θεραπεία με bevacizumab Σε μία ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ με συγκριτικό φάρμακο εκτιμήθηκε η bevacizumab σε συνδυασμό με Ιρινοτεκάνη/5FU/FA ως θεραπεία πρώτης γραμμής για το μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο (Μελέτη AVF2107g). H προσθήκη του bevacizumab στο συνδυασμό Ιρινοτεκάνη/5FU/FA είχε ως αποτέλεσμα τη στατιστικά σημαντική αύξηση της ολικής επιβίωσης. Το κλινικό όφελος, όπως μετρήθηκε από την ολική επιβίωση, φάνηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών, περιλαμβανομένων εκείνων που ορίζονται με βάση την ηλικία, το φύλο, την κατάσταση ικανότητας, την εντόπιση του αρχικού όγκου, τον αριθμό των αναμεμειγμένων οργάνων και τη διάρκεια της μεταστατικής νόσου. Αναφερθείτε επίσης στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος bevacizumab. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της μελέτης AVF2107g συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Κατά τη συνδυασμένη θεραπεία με cetuximab EMR 62 202-013: Σε αυτή την τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο, οι οποίοι δεν έλαβαν προηγούμενη θεραπεία για τη μεταστατική νόσο, έγινε σύγκριση του συνδυασμού του cetuximab και irinotecan, με έγχυση 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA), (599 ασθενείς) με το ίδιο χημειοθεραπευτικό σχήμα μόνο (599 ασθενείς). Από την αναλογία των ασθενών που αξιολογήθηκε ως προς το KRAS, η αναλογία των ασθενών με όγκους φυσικού τύπου (wild type) KRAS,αποτελούσε το 64%. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από αυτή τη μελέτη, συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Κατά τη συνδυασμένη θεραπεία με capecitabine Δεδομένα από μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, μελέτη φάσης III, (CAIRO) υποστηρίζουν τη χρήση του capecitabine σε μία δόση έναρξης 1000mg/m2 για 2 εβδομάδες, κάθε 3 εβδομάδες, σε συνδυασμό με irinotecan για τη θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο. 820 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, να λάβουν είτε διαδοχική θεραπεία (n=410) ή θεραπεία συνδυασμού (n=410). Η διαδοχική θεραπεία αποτελείτο από θεραπεία πρώτης γραμμής με capecitabine (1250mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες), θεραπεία δεύτερης γραμμής με irinotecan (350mg/m2 την ημέρα 1) και τρίτης γραμμής συνδυαστικά με capecitabine (1000mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) με oxaliplatin (130mg/m2 την ημέρα 1). Η θεραπεία συνδυασμού αποτελείτο από θεραπεία πρώτης γραμμής με capecitabine (1000mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) συνδυασμένη με irinotecan (250mg/m2 την ημέρα 1) (XELIRI) και θεραπεία δεύτερης γραμμής με capecitabine (1000mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) και oxaliplatin (130mg/m2 την ημέρα 1). Όλοι οι κύκλοι θεραπείας χορηγήθηκαν σε διαστήματα 3 εβδομάδων. Στη θεραπεία πρώτης γραμμής η διάμεση ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 5,8 μήνες (95%CI, 5,1-6,2 μήνες) για τη μονοθεραπεία με capecitabine και 7,8 μήνες (95% CI, 7,0-8,3 μήνες) για XELIRI (p=0,0002).

Δεδομένα από μία ενδιάμεση ανάλυση μίας πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης, μελέτης φάσης ΙΙ (AIO KRK 0604) υποστηρίζουν τη χρήση capecitabine σε μία δόση έναρξης 800mg/m2 για 2 εβδομάδες, κάθε 3 εβδομάδες, σε συνδυασμό με bevacizumab για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο. 115 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με capecitabine συνδυασμένη με irinotecan (XELIRI) και bevacizumab: capecitabine (800mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από περίοδο διακοπής της θεραπείας 7 ημερών), irinotecan (200mg/m2 ως έγχυση 30 λεπτών την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες) και bevacizumab (7,5mg/kg ως έγχυση από 30 έως 90 λεπτά την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες). Ένα σύνολο 118 ασθενών τυχαιοποιήθηκε σε θεραπεία με capecitabine (100mg/m2 δύο φορές ημερησίως, για δύο εβδομάδες, ακολουθούμενη από περίοδο διακοπής της θεραπείας 7 ημερών), oxaliplatin (130mg/m2 ως έγχυση 2 ωρών την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες) και bevacizumab (7,5mg/kg ως έγχυση από 30 έως 90 λεπτά την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες). Η ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση στους 6 μήνες για τον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 80% για το XELIRI και bevacizumab έναντι 74% για το XELOX και bevacizumab. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (πλήρης ανταπόκριση και μερική ανταπόκριση) ήταν 45% (XELOX και bevacizumab) έναντι 47% (XELIRI και bevacizumab).

Κατά τη μονοθεραπεία για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου: Κλινικές μελέτες φάσης II/III διεξήχθησαν σε περισσότερους από 980 ασθενείς με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο, σε δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες, μετά από αποτυχία προηγούμενου σχήματος με 5-FU. Η αποτελεσματικότητα του Ιρινοτεκάνη αξιολογήθηκε σε 765 ασθενείς με τεκμηριωμένη πρόοδο της νόσου σε μελέτη εισόδου με 5FU.

Στις μελέτες φάσης ΙΙ, που διεξήχθησαν σε 455 ασθενείς με το δοσολογικό σχήμα κάθε-3-εβδομάδες, η ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (progression free survival) στους 6 μήνες ήταν 30% και η διάμεση επιβίωση (median survival) ήταν 9 μήνες. Ο μέσος χρόνος έως την επιδείνωση ήταν 18 εβδομάδες. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν μη συγκριτικές μελέτες φάσης ΙΙ, σε 304 ασθενείς που έλαβαν το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα με δόση 125 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών, για 4 συνεχόμενες εβδομάδες, με ακόλουθο διάστημα διακοπής 2 εβδομάδες. Σ’ αυτές τις μελέτες ο μέσος χρόνος μέχρι την επιδείνωση ήταν 17 εβδομάδες και ο μέσος χρόνος επιβίωσης ήταν 10 μήνες. Παρόμοιο προφίλ ασφαλείας παρατηρήθηκε σε 193 ασθενείς με το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα και αρχική δόση 125 mg/m2 σε σχέση με το δοσολογικό σχήμα κάθε-3-εβδομάδες. Ο μέσος χρόνος εμφάνισης της πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν η 11η ημέρα.

Σε συνδυασμό με cetuximab μετά από αποτυχία προηγούμενης κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, η οποία συμπεριλάμβανε το irinotecan Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού του cetuximab με irinotecan μελετήθηκε σε δύο κλινικές μελέτες. 356 ασθενείς με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο που εκφράζει το EGFR, οι οποίοι είχαν αποτύχει σε πρόσφατη προηγούμενη κυτταροτοξική θεραπεία που συμπεριελάμβανε το irinotecan και είχαν ελάχιστο βαθμό γενικής κατάστασης κατά Karnofsky 60, αλλά η πλειοψηφία είχε βαθμό γενικής κατάστασης κατά Karnofsky ≥80, έλαβαν τη θεραπεία συνδυασμού.

• EMR 62 202-007: Σε αυτή την τυχαιοποιημένη μελέτη συγκρίθηκε ο συνδυασμός του cetuximab και του irinotecan (218 ασθενείς) με τη μονοθεραπεία cetuximab (111 ασθενείς).
• IMCL CP02-9923: Σε αυτή την ανοιχτή μελέτη, ενός σκέλους, αξιολογήθηκε η θεραπεία συνδυασμού σε 138 ασθενείς.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των μελετών αυτών συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού του cetuximab με irinotecan ήταν μεγαλύτερη σε σχέση με τη μονοθεραπεία του cetuximab, σχετικά με το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), το ποσοστό ανταπόκρισης της νόσου (DCR) και την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS). Στην τυχαιοποιημένη μελέτη δεν υπήρξε όφελος ως προς την συνολική επιβίωση (πηλίκο κινδύνου 0,91, p=0,48).

Φαρμακοκινητικά/Φαρμακοδυναμικά δεδομένα

Η ένταση των κυρίων τοξικών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη χορήγηση του Ιρινοτεκάνη (π.χ. λευκοουδετεροπενία και διάρροια) συσχετίζεται με τον βαθμό έκθεσης (AUC) στο μητρικό φάρμακο και στο μεταβολίτη SN-38. Σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ της αιματολογικής τοξικότητας (ελάττωση των λευκών αιμοσφαιρίων και ουδετεροφίλων στο ναδίρ) ή της έντασης της διάρροιας και των τιμών AUC του irinotecan και του μεταβολίτη SN-38 κατά τη μονοθεραπεία.

Σε μια μελέτη φάσης Ι, όπου συμμετείχαν 60 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση το δοσολογικό σχήμα των 100 έως 750 mg/m² για 30 λεπτά κάθε 3 εβδομάδες, η irinotecan κατέδειξε πρότυπο αποβολής σε δύο ή τρεις φάσεις. Η μέση κάθαρση στο πλάσμα ήταν 15 l/ώρα/m² και ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν 157 l/m². O μέσος χρόνος ημιζωής στο πλάσμα της πρώτης φάσης του τριφασικού μοντέλου ήταν 12 λεπτά, της δεύτερης φάσης ήταν 2,5 ώρες και ο χρόνος ημιζωής της τελικής φάσης ήταν 14,2 ώρες. Ο SN-38 κατέδειξε πρότυπο αποβολής σε δύο φάσεις με μέσο τελικό χρόνο ημιζωής αποβολής 13,8 ώρες. Κατά το τέλος της έγχυσης με τη συνιστώμενη δόση των 350 mg/m², οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις της irinotecan και του SN-38 στο πλάσμα ήταν 7,7 μg/ml και 56 ng/ml, αντίστοιχα ενώ οι μέσες τιμές επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν αντίστοιχα 34 μg.h/ml και 451 ng.h/ml. Μεγάλη διακύμανση στις τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων παρατηρήθηκε γενικά μεταξύ των ασθενών για το SN-38.

Μια φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό στον οποίο χορηγήθηκε irinotecan πραγματοποιήθηκε σε 148 ασθενείς με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο, οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν με διάφορα θεραπευτικά σχήματα και σε διαφορετικές δόσεις στις μελέτες φάσης ΙΙ. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που υπολογίσθηκαν με το μοντέλο τριπλής διαμερισματοποίησης ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν από τις μελέτες φάσης Ι. Από όλες τις μελέτες φάνηκε ότι η συγκέντρωση της irinotecan (CPT-11) και του SN-38 αυξάνεται αναλογικά με την χορηγούμενη δόση της CPT - 11. Η φαρμακοκινητική τους είναι ανεξάρτητη του αριθμού των προηγούμενων κύκλων και του σχήματος χορήγησης.

In vitro, η σύνδεση της irinotecan και του SN-38 με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 65% και 95%, αντιστοίχως.

Μελέτες ως προς το μεταβολισμό και το ισοζύγιο της μάζας με φάρμακο επισημασμένο με 14C έδειξαν ότι ποσοστό μεγαλύτερο από 50% της δόσεως irinotecan που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως απεκκρίθηκε ως αναλλοίωτη ουσία, ενώ 33% απεκκρίθηκε στα κόπρανα, κυρίως μέσω της χολής και 22% στα ούρα. Καθεμιά από τις δύο μεταβολικές οδούς σχετίζεται τουλάχιστον με το 12% της δόσης:

• Υδρόλυση μέσω καρβοξυλεστερασών στον ενεργό μεταβολίτη SN-38.
• Ο SN-38 απομακρύνεται κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης, και περαιτέρω μέσω χολικής και νεφρικής απέκκρισης (λιγότερο από 0,5% της δόσεως της irinotecan).
• Το γλυκουρονίδιο του SN-38 στη συνέχεια πιθανώς υδρολύεται στο έντερο.
• Οξειδώσεις εξαρτώμενες από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P 450 3A οδηγούν σε άνοιγμα του εξωτερικού πιπεριδινικού δακτυλίου σχηματίζοντας το APC (παράγωγο του αμινοπεντανοϊκού οξέος) και το ΝPC (πρωτοταγές αμινικό παράγωγο) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Η αναλλοίωτη irinotecan αποτελεί την κύρια μορφή στο πλάσμα, ακολουθούμενη από το παράγωγο του αμινοπεντανοϊκού οξέος, το γλυκουρονίδιο του SN-38 και τον SN-38. Μόνο ο SN-38 εμφανίζει σημαντική κυτταροτοξική δράση.

Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης που κυμαίνονται μεταξύ 1,5 έως 3 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής, η κάθαρση της irinotecan μειώνεται κατά 40% περίπου. Σε αυτούς τους ασθενείς μια δόση των 200 mg/m² irinotecan οδηγεί σε έκθεση του φαρμάκου στο πλάσμα συγκρίσιμη εκείνης που παρατηρήθηκε κατά τη δόση των 350 mg/m² σε καρκινοπαθείς με φυσιολογικές παραμέτρους του ήπατος.

Μηχανισμός δράσης Η irinotecan είναι ένα ημι-συνθετικό παράγωγο της camptothecin. Eίναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας, ο οποίος δρα ως ειδικός αναστολέας της DNA τοποϊσομεράσης Ι. Μεταβολίζεται από την καρβοξυλεστεράση στους περισσότερους ιστούς…